2015AHA 慢性肾病合并急性冠脉综合征药物治疗科学声明

2015AHA 慢性肾病合并急性冠脉综合征药物治疗科学声明

慢性肾脏病（CKD）患者容易出现急性冠脉综合征（ACS），近期，美国国家心血管资料注册系统—急性冠脉综合征治疗和干预结果网络（NCDR-ACTION）的数据显示，30.5%的ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者合并CKD（肌酐清除率[CrCl]＜<60mL/min/1.73m2），42.9%的非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）患者合并CKD。

CKD患者出现急性冠脉综合征会恶化预后，增加死亡率和出血风险，然而，这类患者不太可能循证治疗，这也包括药物循证治疗。此外，CKD患者很少被纳入有关急性冠脉综合征药物治疗的随机对照试验。

因此，美国心脏协会（AHA）就上述问题作出了科学声明，旨在为合并CKD的急性冠脉综合征患者提供循证药物治疗的推荐。

一、慢性肾脏病分期和背景

慢性肾脏病是心血管发病率和死亡率以及全因死亡率的强独立预测因素。K/DOQI临床实践指南最初将慢性肾脏病分为5期：

1期：eGFR（估计肾小球滤过率）≥90mL/min/1.73m2（有肾损伤的证据，如蛋白尿）；

2期：60≤eGFR<90mL/min/1.73m2（有肾损伤的证据，如蛋白尿）；

3期：30≤eGFR<60mL/min/1.73m2；

4期：15≤eGFR<30mL/min/1.73m2；

5期：eGFR<15mL/min/1.73m2；

随后，进一步的修正版将3期细分为3a期（eGFR 45–59 mL/min/1.73m2）期和3b期（eGFR 30–44 mL/min/1.73m2）。最近，基于蛋白尿与CKD进展、心血管死亡率和再死亡率增加的逐步回归关系，KDIGO建议将白蛋白排泄率纳入CKD的分类表。

随着肾功能的降低，全因死亡、心血管事件和住院的年龄标准化风险逐步增加，与eGFR≥

60mL/min/1.73m2的患者相比，eGFR 15-29 mL/min/1.73m2患者的校正后死亡风险增加了3倍，eGFR<15 mL/min/1.73m2患者的校正后死亡风险增加了近6倍。

因此，有学者建议将慢性肾脏病以“冠心病等危症”看待。对全美健康与营养调查和阿尔伯特肾脏病网络数据库2003-2006的数据分析显示，在既往出现心肌梗死的患者中，糖尿病患者出现再次心梗的风险低于慢性肾脏病患者。

二、CKD患者出现ACS的特异临床特征

1. 胸痛发生频率和心电图的不同

慢性肾脏病患者出现急性冠脉综合征的临床表现与一般人群截然不同。首先，急性冠脉综合征患者的胸痛率与慢性肾脏病分期呈负相关关系，随着eGFR的的降低，胸痛的频率则逐级递减。

USRDS研究和NRMI研究的合作项目中，研究者纳入了大量合并CKD的心梗患者，包括2390例透析患者、29319例终末期肾脏病（血肌酐＞2.5 mg/dL）患者和274777例非CKD患者。与无CKD的患者（61.6%）相比，终末期肾脏病和透析患者出院时更不容易出现胸痛（分别为40.4%和41.1%）。

SWEDEHEART研究所得出的结果与上述研究类似，但2/3 CKD 4期和5期患者出现胸痛。USRDS-NRMI 研究也发现，与无CKD的患者（25.8%）相比，合并终末期肾脏病（44%）或透析治疗（47.7%）的心梗患者在发病时更常诊断为心梗，而不是急性冠脉综合征；与无CKD的患者相比，终末期肾脏病患者更不容易出现ST段抬高（32.5% VS 15.9%），更有可能以心力衰竭为表现（15.9% VS 32.5%），住院死亡率也增加（12.6% VS 23%）。

此外，心电图的表现受慢性肾脏病严重程度的影响，随着肾功能的逐渐恶化，STEMI越来越少，但NSTEMI和和左束支传导阻滞则越来越多。

2. 心肌标志物的不同

诊断慢性肾脏病患者出现急性冠脉综合征还需要考虑到如何解读心肌标志物。临床稳定的肾衰竭患者会出现肌钙蛋白的长期升高，但很有可能是非心肌缺血损伤所导致。

尽管慢性肾脏病患者会出现肌钙蛋白的长期升高，但CKD患者出现症状或心电图可疑心肌缺血改变时，美国临床生物化学检验医学协会的临床指南仍推荐肌钙蛋白用于心肌梗死的诊断。指南与其它专家协作组建议，在鉴别终末期肾脏病患者是否出现急性心肌梗死时，观察肌钙蛋白的动态改变非常重要。

慢性肾脏病患者临床表现和心电图的明显差异对正确诊断和随后的治疗具有重要意义。这也是人们非常关注的话题—CKD患者接受循证治疗较少。不仅CKD合并ACS的患者不太可能接受循证治疗，就算是典型临床表现的患者也不太可能正确地诊断为急性冠脉综合征，更不用说合适的治疗干预。

三、如何根据肾功能调整药物剂量

尽管肾脏病饮食改良（MDRD）方程广泛用于慢性肾脏病的诊断和分期，但在估计肾功能调整药物剂量时，Cockcroft-Gault（CG）方程仍是最常用的方程。尽管这些方程都各有局限，且CG和MDRD 在估算肾小球滤过率（GFR）时具有良好的关联性，但二者在药物推荐剂量上仍存在差异。

对CRUSADE研究的分析显示，CG和MDRD方程对CKD分类的差异达20%，二者根据肾小球滤过率分期CKD时仍存在差异。此外，二者在推荐需要调整药物剂量的患者比例方面存在明显差异。过去数10年来，在抗栓药物的随机对照试验中，通过评估肾功能进行药物剂量调整时，CG方程一直是较好的方法，直到进一步数据验证了MDRD方程可用于心血管药物的剂量调整。现有的数据仍支持使用CG方程用于心血管药物剂量的调整（详见表1）。

表1：非口服抗栓药物剂量

四、CKD患者出现ACS的药物治疗

1. 溶栓治疗

在近期美国心脏病学会（ACC）/美国心脏协会（AHA）STEMI指南中，如果预估直接经皮冠状动脉介入治疗（PCI）不能在120分钟内开始，推荐在无禁忌症且缺血症状12小时内进行溶栓治疗（I级推荐）。尽管直接PCI是STEMI患者优先选择的再灌注策略，但近期从NCDR-ACTION研究的数据显示，约10%的美国患者接受溶栓治疗作为初始再灌注策略。

由于初始的随机对照试验并未评估CKD患者接受溶栓治疗的治疗效果，故缺少这部分患者的相关数据。但从其它临床试验和观察性研究中，我们还是可以观察到合并CKD的ACS患者接受溶栓治疗后的转归。

TIMI-10A、TIMI- 10B、TIMI-14、InTIME-II研究的汇集分析评估了基线肾功能对溶栓治疗后转归的影响。研究发现，随着肾功能的逐渐恶化，死亡率逐步上升，颅内出血率随着肾功能下降逐渐增加，肾功能正常、轻度受损、中度受损和重度受损的颅内出血率分别为0.6%、0.8%、1.8%和3.0%。

在一项评估基线SCr对352例STEMI患者溶栓治疗预后影响的研究中，基线SCr与溶栓治疗后TIMI 血流分级和大出血无关，但肾功能不全患者的死亡率明显增加。加拿大一项平均随访5.6年的研究发现，中-重度慢性肾脏病（eGFR<60mL/min/1.73m2）是死亡的独立预测因素，而降低死亡率的因素包括血栓溶解和心导管治疗。

对GRACE研究中12532例ST段抬高或左束支传导阻滞患者的研究显示，随着肾功能的恶化，住院死亡率上升，再灌注治疗的使用逐渐减少。与未接受再灌注治疗的患者相比，溶栓治疗与肾功能正常或严重肾功能不全患者的住院死亡率无关，但与中度肾功能不全患者死亡率上升有关。而ACSIS 研究对132例合并肾衰竭的STEMI患者分析显示，24例患者接受了溶栓治疗，35例患者接受直接PCI治疗，73例患者未接受再灌注治疗，尽管3组患者的7天死亡率无明显差异，但溶栓治疗30

天的死亡率（8%）低于直接PCI（40%）和未灌注治疗（30%）。

总的来说，尽管上述数据显示肾功能恶化增加不良结局，但评估CKD患者溶栓治疗效果的数据仍然较少且差异较大。对早期溶栓治疗试验的汇集分析显示，接受溶栓药物后随着肾功能的恶化，颅内