胆汁淤积综合症

妊娠期肝内胆汁淤积症

什么是ICP?

主要危害胎儿，使围产儿病死率增高。

妊娠中、晚期出现皮肤瘙痒和黄疸为主要临床表现。

血清胆汁酸升高是最主要的特异性实验室证据。

熊去氧胆酸为治疗的一线用药。

概念：妊娠合并肝内胆汁淤积症（intrahepatic cholestasis of pregnancy,ICP）是妊娠期特有的并发症，发病率0.1﹪~15.6﹪不等，有明显的地域和种族差异，智利、瑞典及我国长江流域等地发病率较高。

一、概述

ICP是一个谜一般的疾病对ICP的认识和命名经历一个较长的历程：早在1883年Ahlfeld首次报道一种在妊娠晚期出现并在以后妊娠中有复发倾向黄疸的妊娠并发症，直至1954年Svanborg 及1955年Thorling对该病从组织病理学、生物化学及症状学作了研究，并有比较详细的阐述后，不少学者又对ICP的流行病学及诊断学作了深入的探讨认识到本病是以肝内胆汁淤积为特点的疾病，1976年Reid明确提出ICP虽对母体无严重危害，但对围生儿却有发生宫内窘迫使围生儿死亡的不良影响，对ICP的研究开拓了一个新领域。由此，根据各个阶段对它的认识，曾经有过不同的命名：开始时由于同一患者每次妊娠晚期发生黄疸而发现本病故称之为妊娠期复发性黄疸(recurrentjaundiceofpregnancy)，后来又因其发生于妊娠期，表现为良性过程，故称之为特发性妊娠期黄疸(idiopathicjaundiceofpregnancy)，20世纪60年代以后，根据ICP的病理特征而改称为产科胆汁淤积症(obstetriccholestasis)，1960年Hammerli首次用ICP的命名，70年代以后，绝大多数学者在文献中普遍采用ICP为病名以与其他胆汁淤积症相区别。

在中国，1964年胡宏远等首次报道1例妊娠期复发性黄疸。至1984年吴味辛对重庆地区及1986年戴钟英对上海地区的ICP作了较为详细报告后，此后国内报告者日益增多。

二、流行病学

1.发病率ICP健康搜索在各个国家的发病率有很大差异，北欧的瑞典芬兰，南美的智利、玻利维亚是高发地区。其中以智利的发病率最高，妊娠瘙痒高达13.2％，妊娠合并胆汁淤积发生率为

2.4%Reyes发现智利的Araucanian印第安混血种人的ICP发生率最高，妊娠瘙痒高达22.1%，

妊娠合并胆汁淤积性黄疸高达5.5%，提示该病的发生与种族及遗传学有关。中国上海等地区的发生率亦高，是应该引起注意的。

2.家族性不少文献报道ICP有家族性发生的倾向。早在1965年Holzbach报告1一例典型的家族性ICP病例，患者第12、3次妊娠均有严重瘙痒，第4胎为ICP，产后恢复正常但在服用避孕药norethindrone及mestranol后黄疸重现停药20天后消退患者母亲6次妊娠均有瘙痒，其姐姐2次妊娠亦均有黄疸，分娩后消退1976年DePagter报道一个家族4代133名成员中，有4例发生ICP，有9例在孕期出现瘙痒或黄疸，有2例在口服避孕药后出现瘙痒。1983年Holzbach又对一个容易发生ICP的5代50人家族中的3代18岁以上的男性和女性作了详细研究，对其中临床上有迹象的对象(包括男性)进行口服固醇类激素激惹试验和组织相容性试验，结果表明ICP 的亲代遗传是按照孟德尔优势遗传的模式进行的。因此Holzbach认为本症确有遗传的特点，家族中的男性可以是携带者，其表型是被抑制的。

3.基因研究，对有遗传性倾向的疾病其分子水平的研究已经成为病因学的重点。Jansen等(2000)对进行性家族性肝内胆汁淤积症(progressivefamilialintrahepaticcholestasis，PFIC)的基因水平作了阐述。他们将之分为3型鶒，：PFICⅠ型及Ⅱ型是各为染色体18及染色体2中位点的突变。PFlC Ⅱ型及Ⅲ型引起肝胆系统分泌胆酸和磷脂的缺陷。良性复发性肝内胆汁淤积(benignrecurrentintrahepaticcholestasis，BRIC)是与同样的家族性肝内胆汁淤积染色体18的1位点的突变相联系。胆酸合成的缺陷可能难以与这些转运的缺陷区分，ICP是与这些胆汁缺陷有关。

三、病因

妊娠期肝内胆汁淤积症ICP是一种表现比较特殊的疾病，近20年来很多学者致力于ICP的发病机制研究，其确切的发病原因尚未十分明确，但从大量的流行病学材料以及临床观察及实验室研究，可以认为本病的发病原因与女性激素、遗传因素、环境因素地区差异以及遗传因素有密切关系。现在，尚有学者提出ICP可能与抗心磷脂抗体亦有关系。

女性激素：临床研究发现，ICP多发生在妊娠晚期、双胎妊娠、卵巢过多刺激及既往使用口服复方避孕药者，以上均为高雌激素水平状态。

遗传因素：ICP的种族异常、地区分布性、家族聚集性和再次妊娠的高发率均支持遗传因素在ICP发病中的作用。

环境因素：流行病学研究发现，ICP发病率与季节有关，冬季高于夏季。这与近年来智利ICP 发生率下降以及夏季ICP发生率降低有关。

四、发病机制

1.雌激素与ICP的关系

(1)临床依据：在临床上有很多表现提示雌激素水平过高可能是诱发ICP的病因，现列举如下：

①ICP多发生在妊娠晚期，正值雌激素分泌的高峰期；②ICP在双胎中发生率较单胎明显增高，上海第六人民医院报告双胎的ICP发生率较单胎高6倍，可能与双胎的胎盘的体积明显大于单胎所分泌的雌激素较单胎多有关；③应用含雌激素及孕激素的避孕药的妇女中发生胆汁淤积症的表现与ICP的症状十分相似；④应用避孕药的妇女妊娠时发生ICP者，再次妊娠时复发率较一般为高。

(2)实验室研究：很多学者用动物研究雌激素对胆汁分泌的影响。关于雌激素导致胆汁淤积可能通过以下途径：①胆汁的渗透性增加；②肝窦间隙区钠、钾-三磷酸苷酶(Na -K -ATPase)活性下降使胆盐转运受到阻碍；③窦状隙区域细胞膜的流动性下降，使胆盐的通过发生障碍；④雌激素代谢产物：D环葡萄糖醛酸雌激素与胆酸的结构相似而成为胆酸载体的竞争性抑制物。妊娠期产生大量雌激素导致妊娠期某些妇女的胆汁淤积；⑤肝的雌激素受体以及蛋白合成：人们推测雌激素可以使有机阴离子及胆酸载体合成减少，还影响细胞内结合蛋白的有机阴离子的易位、分泌小泡至胆小管区域的运行等。

2.ICP与孕激素的关系

孕激素也是胎盘分泌的激素，尽管人类通常对孕激素有良好的耐受性，但是晚近鶒的临床的观察及实验发现孕激素与ICP的发病也存在关系。Bacq等(1998)研究13例ICP病人，其中10例发展成ICP前曾接受过孕激素(0.2～1.0g/d)治疗鶒，停止用药后，部分患者又自然恢复正常。然而对孕酮引起肝内胆汁淤积的机制所知甚少。早期的研究认为孕期孕激素引起胆汁淤积的机制与雌激素相似，Meug等(1997)同时测定ICP患者和正常孕妇血和尿中胆汁酸和孕酮代谢产物。结果是ICP孕妇血中5β-孕烷-3α，20α-孕二醇的硫化产物增加，而葡萄糖醛酸结合的孕酮产物并未改变甚或减少血中孕酮的代谢产物主要是从胆汁排除，约30%的孕酮硫酸化方式是与焦硫酸结合，并可能系经有机阴离子载体转运，ICP患者血中孕酮焦硫酸盐的增加可能反映胆管分泌功能受损，但葡萄糖醛酸并不改变，这说明ICP患者胆管分泌硫酸化甾类化合物有选择性