药理学 磺胺-喹诺酮

增效机制
• 与磺胺类药物联用，使细菌代谢受到 双重阻断 • 抗菌作用增强数倍至数十倍， • 耐药性减少
应 用
• TMP常与Sulfamethoxazole或SD合用 –治疗呼吸道感染、尿路感染、肠道感染、
脑膜炎和败血症等
–对伤寒、副伤寒疗效不低于氨苄西林 –与长效磺胺类药物合用，用于耐药恶性症
的防治
3.呼吸道感染
左氧氟沙星 治疗青霉素 莫 西 沙星+万古霉素→高度耐药的肺炎 加 替 沙星 链球菌感染
4.皮肤软组织、骨关节感染、外科感染、性传播 疾病、盆腔感染、胆道感染、耳鼻喉感染、眼科、 妇科感染性疾病。
可作为青霉素和头孢菌素等常用抗生素治 疗全身感染的替换药。
■司帕沙星、加替沙星和莫西沙星
细胞壁 大小为2m*1m
RNA核心
DNA Gysase螺旋酶 喹诺酮类药物
RNA核心
高度卷紧
耐药机制
(1)细菌DNA螺旋酶改变 (2)细菌细胞膜孔蛋白通道改变 (3)胞浆膜上形成特殊的转运通道药物泵出增多
临床应用
1.泌尿生殖道感染 环丙沙星、加替沙星、氧氟沙星为首选； 环丙沙星是绿脓杆菌尿道炎首选. 2.胃肠道感染与伤寒 痢疾志贺菌（痢疾杆菌）引起的菌痢 中毒性菌痢
■主要用于泌尿道感染（敏感菌）。
萘啶酸和吡咯酸（Piromidic Acid)
O O
N O O OH
OH
N
H3C
N
N CH3
N
N CH3
萘啶酸
吡咯酸
第二代喹诺酮类抗菌药
药效学特征：
• 抗菌活性增大----G-菌；G+菌也有活性。 • 不良反应较第一代少，口服吸收好， 分布广，尿中和胆汁中浓度最高。 • 仅用于G-杆菌感染引起的尿路和肠道感染。 • 对耳鼻喉感染、前列腺炎也有效。
（厌氧菌）：严重的腹腔感染及某些妇产科感染
■曲伐沙星（对BBB有极强渗透力）：
脑膜炎球菌所致脑膜炎
5、应用领域的拓宽 抗肿瘤作用 抗病毒作用 由于抑制拓扑异构酶Ⅱ和抗有丝分裂作 用，有抗病毒和抗肿瘤作用趋势. 抗结核作用 新进展 II 期临床研究表明， 吸入氟喹诺酮类抗生素 对支扩患者疗效较好， 3期临床研究尚在进行当中。
O OH H2N
(1)磺胺类药物结构与PABA相似，竞争拮抗PABA (2)药物不影响人体的叶酸代谢 ---人体作为微生物的宿主，可以从食 物中摄取二氢叶酸（FAH2） • 微生物对磺胺类药物都敏感 ----微生物靠自身合成FAH2 ----一旦叶酸代谢受阻，生命不能继续
基的衍生物（良好的组织渗透性）
O F OH O
O F
O
F
O
O OH
OH
N HN
N
N HN
CH3
N
HN
N O
N
CH3
诺氟沙星
环丙沙星
氧氟沙星
Fluoroquinolones
药理共同特性：广谱,G+、G-、绿脓/分枝杆菌、衣原体等
1.抗菌谱广、作用强 2.对G-杆菌,包括绿脓杆菌、大肠杆菌、痢疾杆菌、伤 寒杆菌、产气杆菌、流感杆菌；淋球菌等有强大的 杀菌作用； 3.对G+菌,如金葡菌及产酶金葡菌、肺炎链球菌、化脓 溶血性链球菌均有显著的抗菌作用；
---在胃、肝、肺、前列腺及阴道分泌液的 浓度，多高于血药浓度 ---在脑脊液的浓度可达血药浓度的1/4-1/2
---可通过胎盘，进入乳汁
• T1/2为8-12h 10-20%的药量在肝中代谢 大部分以原药由尿中排泄
各种磺胺药特点
1. 全身感染用药
• 磺胺异恶唑 sulfisoxazole（SIZ）： 短效，用于敏感菌所致尿道感染。 • 磺胺嘧啶sulfadiazine（SD）： 中效，用于细菌性脑膜炎、弓形体病、奴卡菌、SD+ 乙胺嘧啶 • 磺胺甲噁唑（SMZ）： 中效，用于尿道感染。 2. 肠道感染用药 柳氮磺吡啶sulfasalazine：用于溃疡性和局限性结肠炎 3. 外用磺胺类
第三节 硝基呋喃类
Nitrofurans 【作用机制】 活性代谢产物造成细菌DNA断裂破损.
呋喃唑酮（痢特灵） furazolidone
1、口服吸收少，肠道药物浓度高； 2、适于细菌性肠炎、痢疾的治疗； 霍乱、滴虫病、贾第鞭毛虫病、
幽门螺杆菌所致胃窦炎;
【不良反应】 厌食、恶心和呕吐 G6PD缺乏时可出现溶血性贫血。
百浪多息(桔红色化合物)→对氨基苯磺酰胺(磺胺)→抑菌
人工合成的防治全身细菌感染的第一类有效化疗药物.
1939年，多马克获得了诺贝尔生理学和医学奖。
发现-基本结构
1.有且只有含磺酰胺的偶氮染料才有抗链球 菌的作用; 2.无论是Prontosil还是Prontosil soluble在体 外均无效，只有在动物体内显效; 3.从服该药病人尿中分离得到对乙酰氨基苯 磺酰胺.
甲硝唑（甲硝哒唑、灭滴灵）
1．抗滴虫、抗阿米巴原虫、抗厌氧菌感染 2．对需氧菌、兼性需氧菌无效 3．用途：厌氧菌感染（脑膜炎）、 幽门螺杆菌引起的消化性溃疡、 牙周炎、假膜性肠炎、与TAT合用治疗破伤风 4．用药期间和停药一周内，禁用含乙醇饮料 5．孕妇禁用
“醉酒样反应”
替硝唑 （希普宁、甲硝磺酰咪唑、服净） • 比甲硝唑更易透入细菌内--更强的抗厌氧菌作用
6．心脏毒性： 低血压、心动过速、Q-T间期延长 7．泌尿系统毒性：间质性肾炎： 结晶尿、血尿、肌酐及尿素氮 —环丙沙星、诺氟沙星 8．肝脏毒性—多表现为转氨酶升高、诺氟沙星 9．跟腱炎
喹诺酮药物的不良反应及药物相互作用?
• 氨基糖苷类 • 利福平 b-内酰胺类 • 咖啡因、氨茶碱、
第二节 磺胺类药物 及抗菌增效剂
人工合成抗菌药
北京大学医学部基础医学院药理学系 周 虹
人工合成抗菌药分类
一、喹诺酮类 二、磺胺类 三、甲氧苄啶和溴莫普林 四、硝基呋喃类 五、硝基咪唑类
第一节
喹诺酮类抗菌药
Quinolones
第一代喹诺酮抗菌药
药效学特征：窄谱、对部分G-菌有抗菌作用。
■口服吸收差，血药浓度低
■易产生耐药性、不良反应多（毒性大）。
（G6PD缺乏）、再生障碍性贫血、粒细胞减少、 白血病样反应。 ●妊娠后期服用：新生儿出现核黄疸，在新生 儿及2岁以下小儿应禁用。 ●艾滋病患者：50％以上产生不良反应。
磺胺甲恶唑
Sulfamethoxazol (SMZ)
• 半衰期为11h，抗菌作用较强。 –多与抗菌增效剂TMP合用，称为复方新诺明.
O O N S N N H H2N
O O S NH2
磺胺嘧啶 Sulfadiazine,SD
作用机制
• 磺胺类药物能与细菌生长所必需的对 氨基苯甲酸（PABA）产生竞争性拮抗；
• 干扰了细菌的酶系统对PABA利用。
O OH H2N
PABA和叶酸
• Folic Acid为微生物生长中必要物质 • PABA是体内合成叶酸的原料
【耐药机制】 二氢叶酸合成酶敏感性 大量产生PABA 细胞膜对磺胺药的通透性下降
【抗菌谱】
G+菌、G-菌 诺卡氏菌、衣原体、弓形体、疟原虫、放线 菌和卡氏肺囊虫有抑制作用 对支原体、螺旋体无效 可以刺激立克次体生长
药 动 学
• 口服后几乎可完全迅速吸收
• 分布于全身组织和体液
O O OH HN O N N N N N N OH O O O
CH3
CH3
西诺沙星Cinoxacin
吡哌酸(Pipemidic Acid)
第三代喹诺酮类抗菌药
氟喹诺酮类（fluoroquinolones)
药效学特征:抗菌谱范围扩大（G-菌和G+菌），广谱。
G-↑、铜绿
化学结构特征：6位引入氟原子、7为哌嗪基或吡咯啉
O O N O S N H H2N
甲氧苄啶
• Trimethoprim(TMP) • 甲氧苄氨嘧啶
NH2 N H2N N O O O
磺胺甲恶唑0.1g，甲氧苄啶20mg
小于2个月的婴儿禁用本品
• 可逆性地抑制二氢叶酸还原酶 ----使二氢叶酸还原为四氢叶酸的过程受阻 ----影响辅酶F的形成 ----从而影响微生物DNA、RNA及蛋白质的合成
鸡白痢、禽伤寒?
痢特灵的新用途？？！！
第四节 硝基咪唑类
Nitromidazoles
甲硝唑（metronidazole） 替硝唑（tinidazole） 奥硝唑（ornidazole）
【药理作用】 抗原虫 厌氧菌，如拟杆菌属 抗特定原虫，如：痢疾阿米巴原虫、 兰氏贾第鞭毛虫、阴道毛滴虫。 【不良反应】 包括胃炎、恶心、腹泻。
Antimicrobial Sulfonamides and Antibacterial Synergists
磺胺类药物发现历史：
• 20世纪初：治愈原虫病和螺旋体的 化学药物，但对细菌性疾病则束手 无策。
1932年：现代医学进入化学医疗的新时代
格哈德· 多马克(德国药物学家，病理学家，细菌学家)
3.皮肤反应及光敏性皮炎 （司帕沙星、氟罗沙星、洛美沙星）
4.血液系统：嗜红细胞增多、白细胞减少、血 尿等报道，但通常是轻微的，并且发生率很低。 溶血性贫血、再障等。
5.对幼年动物可引起软骨组织损害。 软骨毒性（诺氟沙星、环丙沙星）
■幼龄动物（软骨损伤）：关节炎、肌肉痉挛等 ■不宜用于妊娠期妇女 ■不宜用于骨骼系统未发育完全的小儿
六、不良反应
1.胃肠道反应：恶心、呕吐、腹痛、腹泻、食 欲不振等；与剂量有关，严重可致消化道出血。
S毒性：失眠、头痛、头晕，重者出现幻觉、 谵妄、精神错乱、惊厥、诱发癫痫等； 不宜用于有中枢神经系统病史者，尤其是 有癫痫病史的患者。 药物进入中枢阻断γ-氨基丁酸（GABA）并 与其受体结合。