5.诊断试验研究

例如：确定病史体检在冠心病诊断中的作用评价中， 1030例门诊怀疑冠心病患者，通过病史体检有168例进 一步作心导管确诊，报告试验灵敏度为74%，特异度 为84%，而无偏差有实际灵敏度为53%，特异度为93%。
据1990—1993年世界主要期刊有关诊断试验评
价的文章中有38%的研究有这种偏倚。
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◎当某些试验昂贵且有危险时，可先做简 单安全的试验
◎当单项试验特异度不高时
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25
□A、B两种方法平行试验时：
联合灵敏度=灵敏度A＋（1－灵敏度A）×灵敏度B 联合特异度=特异度A×特异度B
□A、B两种方法系列试验时：
联合灵敏度=灵敏度A×灵敏度B 联合特异度=特异度A＋（1－特异度A） ×特异度B
尚好
0.41～0.60
中度
0.61～0.80
高度
0.81～1.00
最强
Kanidis & Koch
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19
（三）预测值（predictive value） 是评价诊断试验效益的指标。
1、阳性预测值（positive PV） 指试验阳性结果中真患病的比例。 A/（A+B）×100%
2、阴性预测值（negative PV） 指试验阴性结果中真正未患病的比例。 D/（C+D）×100%
实际一致率=78%－51%=27%
Kappa值=(po－pc)/(1－pc)=实际一致率/非机遇一致率
=27%/49%=0.55
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17
甲医生在一个月后采用同一标准再阅读这100
张胸片，结果如下：
第一次
第二次
肺门淋巴结核 正常
合计
肺门淋巴结核
69
11
80
正常
1
19
20
合计
70
30
100
观察一致率po=(69+19)/100=88%
机遇一致率pc=(80×70/100+20×30/100)/100=62%
非机遇一致率=100%－62%=38%
实际一致率=88%－62%=26%
Kappa值=(po－pc)/(1－pc) =26%/38%=0.68
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18
Kappa值判断标准
Kappa值
一致性强度
<0
弱
0～0.2
轻
0.21～0.40
例：B型超声波对胆石症诊断的估计灵敏度为 80%，估计特异度为60%，试问要做多少 样本才具有统计学意义？
取α=0.05，则uα=1.96。设δ=0.08 n1=｛(1.96)2(0.80)(1－0.80)｝/(0.08)2=96.1 n2=｛(1.96)2(0.60)(1－0.60)｝/(0.08)2=144.1
患病率与预测值的关系
患病率(1/10万)
一般人群
35
男性75岁以上
500
临床触及前列腺结节 50000
阳性预测值(%) 0.4 5.6
93.0
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22
五、提高诊断试验效率的方法
（一）选择患病率高的人群（高危人群）应用
诊断试验
【例 】 不同的估计患病率，心电图运动试验的预测值
试验阳性
试验阴性
估计患病率% 预测值% 增加数% 预测值% 增加数%
90
97
7
29
19
80
92
12
48
28
70
88
18
61
31
60
82
22
71
31
50
75
25
79
来自百度文库
29
40
67
27
85
25
30
57
27
90
20
20
43
21
94
14
10
25
研15究生课程
97
7
23
（二）采用联合试验
1、平行试验（parallel tests）
方法：同时做几个试验，只要有一个阳性，即
可认为有患病的证据。
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29
（三）由不明确结果者引起的偏倚
由于研究者在资料分析时将一些诊断试验 结果不明确或呈中间结果者剔除，从而造成 结论不真实。
1990年－1993年的世界期刊中约62%的研 究有此误差。
（四）审阅测量偏倚
评价标准者事先已知试验结果所造成的偏倚。
1990年－1993年的世界主要期刊中约53%的
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16
【例】甲、乙两位临床经验相似的医生阅读相
同的胸片100张，结果如下：
甲医生
乙医生
肺门淋巴结核 正常
合计
肺门淋巴结核
46
10
56
正常
12
32
44
合计
58
42
100
观察一致率po=(46+32)/100=78%
机遇一致率pc=(56×58/100+44×42/100)/100=51%
非机遇一致率=100%－51%=49%
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2
诊断试验研究与评价可用于以下几方面：
①研究和评价诊断试验 ②研究和评价筛检试验 ③评价病史资料（症状和体征）用于诊断 疾病的价值 ④评价临床诊断标准
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3
二、筛检（screening）
【概念】
应用快速的试验、检查或其它方法，从 外表健康的人群中识别出可能患有某病或有 缺陷的人；筛检不是诊断，其阳性者或可疑 阳性者应指定就医，进行进一步的诊断和必 要的治疗。
研究对象应能代表试验检查对象的总体， 即病例组应包括该病的各种临床类型；对照 组应包括无该病的其他病例，尤其是与该病 易混淆的其他疾病的病例，也可有一定数量 的无病正常人。
【样本大小的计算】 影响因素：对试验灵敏度和特异度的要求 检验的显著性水平及允许误差
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9
样本大小计算公式： n=｛uα2p(1－p)｝/ δ 2
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7
【标准诊断方法的确定】 标准诊断方法又称“金标准”，是指临
床医学界公认的诊断疾病最可靠的诊断方法。 如：病理诊断------肿瘤 冠状动脉造影------冠心病 手术发现------胆石症 公认的综合性临床诊断标准
正确选用标准诊断方法是进行诊断试验 研究的前提。
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8
【研究对象的选择】
28
（二）缺乏非病人试验结果的信息造成的偏倚
例如：有腰背痛的病人作磁共振（MRI）检查，发现 有许多病人有椎间盘膨隆，故常用此结果来解释腰背 痛的原因，并给予治疗。另一篇文章在98例无腰背痛 的人中作MRI检查，结果发现2/3无症状者也有椎间盘 膨出，其发生率仅略低于有症状者，两者统计学上无 差别。
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26
【实例】 联合试验筛选糖尿病的结果
试验结果
尿糖 血糖
糖尿病人 非糖尿病人
＋
－
14
10
－＋
33
11
＋＋
117
21
－－
6
7599
合计
199
7641
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27
六、诊断试验研究中常见的偏倚
（一）工作偏倚
对试验出现阳性结果的病人才决定进一步用金标 准方法加以确诊，而对阴性结果的病人则不再进一步 检查，结果造成缺乏假阴性的资料，导致灵敏度假升 高，特异度假降低。
7、对诊断试验的真实性评价是否可靠？是否存在各种 偏倚？
8、诊断试验的可靠性和实用性如何？
9、评价联合试验时，是否对单项诊断试验进行了评价？
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33
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10
【诊断标准的确定】
诊断标准的高低直接影响诊断试验的灵敏 度和特异度。
人
ab c
数
正
常
病
人
人
测定值
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11
【研究注意事项】 1、研究对象同步接受标准诊断方法和
被研究的诊断试验的测试 2、判断测试结果时运用盲法原则
【列表、计算、评价】
诊断 试验
金标准
有病
无病
合计
阳性
真阳性A
假阳性B
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32
七、诊断试验研究文献的评价原则
1、是否选择了正确可靠的标准诊断方法（金标准）？
2、是否进行同步检测？是否采用盲法原则？
3、研究对象是否包括临床各型病人？
4、是否说明研究对象的来源？
5、诊断试验结果判断标准（正常值）的确定是否合理 可靠？
6、诊断试验的应用指征、操作方法、结果判断以及被 检查者的限制要求等是否明确？
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5
【筛检效果评价】 新发现病例或缺陷者的例数 对疾病结局的改善程度 成本—效益分析
【筛检的应用原则】 （与普查相似）
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6
三、诊断试验研究的设计与实施
【设计模式】 研究对象 金标准
有病（病例组）
无病（对照组）
诊断试验
阳性 阴性 阳性 阴性
（真阳性） （假阴性） （假阳性）（真阴性）
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15
（二）可靠性（reliability）
指在同样条件下，对同一受检人群进行 多次重复试验时，试验结果的稳定性。
1、变异系数（CV%） CV%=测定值均数的标准差/均数×100%
2、观察符合率与Kappa值
Kappa值是判断不同观察者间或同一观 察者的不同观察次数间，校正机遇一致率后 的观察一致率。
1990年－1993年的世界主要期刊中约76%
的研究有这类问题。
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（六）参考试验偏倚
指选择金标准不妥当所造成的偏倚。
例如：评价B超对胆石症的诊断价值，采用口 服胆囊造影作为诊断胆石症的金标准，发 现其中有少数病人B超呈阳性结果，口服胆 囊造影阴性，而手术探查证实有胆结石， 实际上作为金标准的口服胆囊造影要比B超 为差，从而造成灵敏度、特异度评价结果 的不正确。
A＋B
阴性
假阴性C
真阴性D
C＋D
合计
A＋C
B＋D
N
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四、诊断试验的评价
（一）真实性（validity）
指检测结果与真实情况符合的程度。 1、灵敏度（sensitivity）
A/(A+C) ×100% 2、特异度（specificity）
D/(B+D) ×100%
3、假阴性率（即漏诊率） C/(A+C) ×100%
研究有此偏倚。 研究生课程
30
（五）实验室测量偏倚
1、试验操作不正规，缺乏质量控制，没有 进行重复性测定，没有对观察者、仪器等在 不同时间测定的变化加以分析。
1990年－1993年的世界主要期刊中约68% 的研究有这类问题。
2、许多文章没有关于灵敏度、特异度、似 然比可信区间的描述或样本数太少，同样影 响诊断试验评价质量。
4、假阳性率（即误诊率） B/(B+D) ×100%
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5、符合率（真实性） (A+D)/N×100%
6、似然比（likelihood ratio） 阳性似然比=真阳性率/假阳性率 阴性似然比=假阴性率/真阴性率
7、约登指数（Youder’s index） 约登指数=灵敏度＋特异度－1
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【特点】
快速、简便
只能区别出健康者和可疑病人
是早期发现病人的一种方法
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4
【种类】 人群筛检（population screening） 目标筛检（targeted screening） 病例搜索（case-finding）
【对筛检试验的要求】 简便、安全、费用低 灵敏、特异、可靠 尤其应具有较高的灵敏度
临床诊断试验研究及其评价 一、诊断试验研究与评价的重要性
1、有助于正确认识诊断试验的临床应用价值 如：癌胚抗原（CEA） 中性粒细胞的四唑氮蓝试验（NBT）
2、是临床医生正确选择诊断试验和制定诊断 策略的基础
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1
临床上诊断试验主要用于七个方面： • 诊断疾病 • 筛检无症状的病人 • 疾病的随访 • 判断疾病的严重性 • 估计疾病的临床过程及其预后 • 估计病人对治疗的反应 • 测定目前病人对治疗的实际反应
特点：提高灵敏度和阴性预测值，但特异度有
所下降。
适用情况：
◎急需迅速作出诊断时
◎需要灵敏度高的试验，但只有多项不够
灵敏的试验时
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2、系列试验（serial tests）
方法：依次做几个试验，要所有试验皆为阳性
时才能作出诊断。
特点：提高特异度和阳性预测值，但灵敏度有
所下降。
适用情况：
◎需增加诊断正确性，或进行鉴别诊断时
14
8、受试者工作特性曲线
（receiver operator characteristic curve, ROC曲线）
ROC曲线是用真阳性率（灵敏度）和假阳 性率（1－特异度）作图所得出的曲线，可 表示灵敏度与特异度之间的关系。
用途： ⑴决定诊断试验的最佳临界点
⑵比较两种和两种以上诊断试验的诊断价值， 帮助临床医生选择最佳诊断试验
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3、影响预测值的因素 ⑴患病率 提高患病率，阳性预测值上升，阴性 预测值下降；降低患病率，阳性预测值下 降，阴性预测值上升。
⑵灵敏度与特异度 灵敏度越高，阴性预测值越高；特异
度越高，阳性预测值越高。
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【例】用酸性磷酸酶诊断前列腺癌，灵敏度为 70%，特异度为90%，应用于不同人群其阳 性预测值差异极大。