紫杉醇的发现及发展
紫杉醇三种剂型（紫杉醇注射液，紫杉醇脂质体，白蛋白结合型紫杉醇）效与安全性比较
紫杉醇三种剂型（紫杉醇注射液，紫杉醇脂质体，白蛋白结合型紫杉醇）效与安全性比较紫杉醇（PTX）最初是1963年从美国西部的太平洋杉树皮和木材中分离得到的，后来发现紫杉醇对离体培养的鼠肿瘤细胞有很高的活性，从而开始将紫杉醇应用于抗肿瘤治疗的研究，并于1992年获得批准上市。
PTX通过抑制微管蛋白解聚，保持其稳定，从而抑制肿瘤细胞的有丝分裂，最终达到抑制肿瘤细胞增殖的目的。
由于PTX高度亲脂性，微溶于水，注射剂中必须经纯化的聚氧乙烯蓖麻油和USP级的无水乙醇接近等比例的混合溶剂作为溶剂，而聚乙烯蓖麻油是比较强的致过敏物质，在PTX应用前必须应用种类多样、步骤繁杂的抗过敏预药物，降低紫杉醇注射液的过敏反应。
而随着医药技术的变革，PTX的制备工艺得以改善，溶解度提高，患者获得更好的治疗效果。
目前国内临床应用的剂型有三种，主要区别在于辅料不同，包括：紫杉醇注射液、紫杉醇脂质体及紫杉醇白蛋白结合型[1]。
1.1PTX三种剂型配置与用法区别从目前国内销售的药品说明书可发现三种注射液辅料与应用的区别：1.2PTX三种剂型的过敏预处理传统紫杉醇注射液因其过敏不良反应的高发，需要对患者进行用药前抗过敏处理，而脂质体PTX理论上可以和白蛋白结合型PTX一样不需要进行用药前预处理，而直接注射给药。
白蛋白结合型紫杉醇利用白蛋白结合释放的特征，去除了助溶剂，提高紫杉醇的溶解性，缩短滴注时间，大大减少了临床用药，从而避免预处理药物的不良风险，提高了患者的顺应性。
1.3 PTX三种剂型的药动学差异因为PTX 注射液的辅料与制作工艺的差别，三种剂型在药动学上也存在明显差异。
2.1三种剂型的疗效比较因改善药物严重的过敏风险而改变药物的溶剂和制作工艺是否会对原料药PTX造成疗效上的减退呢？近年来，不少医疗工作者针对这一问题进行了一系列严格的临床试验，也给出了明确的答案。
来自粱娟的研究[2]表明：脂质体PTX疗效不低于传统剂型。
而来自谢天等的研究[3]也表明在说明书规定的剂量下，白蛋白结合型PTX的疗效要明显高于传统剂型。
紫杉醇(Taxol)
紫杉醇的化学半合成
有机合成不仅有效地解决了紫杉醇分离提纯难题 ，同时，通过对紫杉醇及其衍生物进行化学修饰 ，使之具有更好的制剂性和生物活性。
美国BMS公司、法国普朗克制药公司等生产紫杉 醇的主要企业现已利用半合成法进行工业化生产 紫杉醇。
紫杉醇的化学全合成
紫杉醇是分子结构比较复杂的手性化合物，现已 完成6条合成路线，总结归纳起来主要有直线法、 会聚法以及这2种方法的联合应用。
利用红豆杉侧芽通过离体培养获取大量的种苗，规模 化、集约化营造原料林
根培养法
利用根癌农杆菌侵染红豆杉的叶片获得发状根，从中 提取紫杉醇
植物细胞培养法
紫杉醇是植物细胞的次生代谢产物，能否通过大 规模的植物细胞培养大量获取紫杉醇具有很高的 研究价值。
许多研究者在高产细胞系的选择和代谢调控方面 进行了大量的卓有成效的研究。
—紫杉醇能结合并稳定微管， 阻止微管的解聚
—导致细胞分裂时不能形成纺 锤体，有丝分裂受阻，细胞周 期停滞于G2/M期
紫杉醇的临床使用
—一线广谱抗癌药
—主要用于治疗乳腺癌，卵巢癌，非小细 胞肺癌和卡波西肉瘤
—聚氧乙基代蓖麻油与无水乙醇的混合溶媒具 有致敏性，直接注射的过敏率高达34.17%
—用药前需对患者注射受体拮抗剂，以降低过 敏反应的发生
目前未能实现工业化生产，这主要是因为：植物 细胞生长慢，紫杉醇含量低，使得单位时间单位 质量细胞紫杉醇含量较低，即使在理论上工业化 生产也难以取得经济效益。
工厂化生产方法
目前，已经应用于大规模工业化生产紫杉 醇的方法主要有两种：
从人工栽培的植物中提取紫杉醇 紫杉醇半合成法
紫杉醇与多烯紫杉醇
紫杉醇的来源
平均每棵树仅能提供 2 kg 左右的树皮,紫杉树矮小, 长 势极为缓慢，1kg干树皮只能提取50~100mg的紫杉醇。 据布一迈施贵宝公司估计, 每例病人的治疗剂量为 150mg/m2, , 对一位体表面积1.6 m2的人, 每个疗程总 剂量为250mg, 每3周为一疗程, 约需3~6个月的疗程,需 要紫杉醇约2g。
紫杉醇
抗癌药物——紫杉醇一、前沿1963年美国化学家瓦尼（M.C. Wani）和沃尔（Monre E. Wall）首次从一种生长在美国西部大森林中称谓太平洋杉（Pacific Yew）树皮和木材中分离到了紫杉醇的粗提物。
在筛选实验中，Wani和 Wall发现紫杉醇粗提物对离体培养的鼠肿瘤细胞有很高活性，并开始分离这种活性成份。
由于该活性成份在植物中含量极低，直到1971年，他们才同杜克（Duke）大学的化学教授姆克法尔（Andre T. McPhail）合作，通过x-射线分析确定了该活性成份的化学结构——一种四环二萜化合物，并把它命名为紫杉醇（taxol）。
紫杉醇具有显著的抗癌活性和独特的作用机理，现主要用于治疗晚期乳腺癌和卵巢癌等癌症。
紫杉醇分子结构复杂，具有特殊的三环[6+8+6]碳架和桥头双键以及众多的含氧取代基。
其全合成引起国内外许多有机化学家的兴趣。
先后共有30多个研究组参与研究，实属罕见。
经20多年的努力，于1994年才由美国的R．A．Holton与K．C．Nicolaou两个研究组同时完成紫杉醇的全合成。
随后，S．T．Danishefsky(1996年)、P．A．Wender(1997年)、T．Mukaiyama(1998年)和I．Kuwajima(1998年)4个研究组也完成这一工作。
6条合成路线虽然各异，但都具有优异的合成战略，把天然有机合成化学提高到一个新水平。
紫杉醇是目前已发现的最优秀的天然抗癌药物,在临床上已经广泛用于乳腺癌、卵巢癌和部分头颈癌和肺癌的治疗.紫杉醇作为一个具有抗癌活性的二萜生物碱类化合物,其新颖复杂的化学结构、广泛而显著的生物活性、全新独特的作用机制、奇缺的自然资源使其受到了植物学家、化学家、药理学家、分子生物学家的极大青睐,使其成为20世纪下半叶举世瞩目的抗癌明星和研究重点,包括寻找新的生物资源、化学全合成、半合成、衍生物制备、生物转化、生物合成、生物工程、构-效关系研究、作用机制研究、药理学和药效学等研究.2011年是发现紫杉醇结构40周年,对紫杉醇发现的曲折历史过程进行回顾和总结,以纪念这一伟大发现并纪念为紫杉醇的研究与第二代紫杉醇的开发作出贡献的科学家。
紫杉醇——现代天然药物研究开发的典范
1994年，中国医学科学院药物研究所有关专家会同中国 科学院的专家，在一次保护野生红豆杉资源专题会议上 向林业部建议我国亦应颁布保护这种野生资源的法令。 1995年野生红豆杉被列为国家一级保护植物，相当于 “植物中的大熊猫”，严禁砍伐。
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内生真菌发酵生产紫杉醇的优势
(1) 生产的可重复性，在工业上可用发酵罐大规模进行 生产，内生真菌生长迅速，易于培养，易于缩短生 产周期，可满足市场的需求，降低紫杉醇的价格； (2) 微生物的发酵生产不需要特别的技术； (3) 微生物育种和选育速度会明显高于植物细胞株； (4) 在药厂利用微生物规模化发酵生产的技术比较成熟， 微生物发酵法生产紫杉醇的转产风险明显小于细胞 培养法与化学合成法； (5) 生物多样性丰富：到目前为止，人们已发现了20多 个属内生真菌可以产生紫杉醇，其寄主也不仅限于 红豆杉属植物，从而提供了丰富的研究对象。
O
O O OH
HO
A
B C
反应步骤多达数十步 大量使用手性试剂 反应条件极难控制 制备成本昂贵 具有重要的理论意义 不适合大规模工业生产
HO BzO
H
D
AcO O
2. 化学半合成
• 母核：红豆杉针叶中提取BaccatinIII（R=Ac）和 10-去乙酰基巴卡亭III（10-DAB，R=H） RO • 侧链：化学合成 18
英文名：Paclitaxel, Taxol® 分子式：C47H51NO4 二萜类化合物 M.C. Wani et al. The Isolation and Structure of Taxol, a Novel Antileukemic and Antitumor Agent from Taxus breoifolia. Journal of the American Chemical Society 1971, 93, 2325.
紫杉醇
紫杉醇的研究进展【摘要】：紫杉醇是存在于红豆杉树中的一种化学物质，其独特的抗癌疗效日益被人们重视，被誉为20世纪90年代国际上的抗癌药三大成就之一。
作为抗肿瘤药物应用于临床，特别是紫杉醇的化学结构与其药理活性的构效关系获得了重要成果。
恶性肿瘤患者应用紫杉醇的临床资料,观察药物的毒副作用,总结紫杉醇临床应用特点。
探讨紫杉醇的作用机理及其获得方法。
【关键词】：红豆杉紫杉醇抗癌次生代谢产物生物合成机理紫杉醇简介紫杉醇最早由太平洋红豆杉Taxus brevifolia的树皮中分离提取的新型抗癌植物药，1992年12月29日，美国FDA批准紫杉醇上市，美国BMS公司，商品名Taxol，用于治疗卵巢癌。
紫杉醇的特点是广谱抗癌。
对肺癌、食管癌、膀胱癌、头颈部癌、黑色素瘤、结肠癌和HIV 引起的卡波济肉瘤也有效【1】。
紫杉醇(Paclitaxel，商品名为Tax01)分子式为C47H5lNOl4，是1963年美国化学家Wall等首先从短叶红豆杉(Taxus brevifolia)树皮中分离出来的具有独特抗癌活性的二萜类化合物，命名为紫杉醇,1971年利用X射线确定了它的结构，紫杉醇为针状结晶，具有高度的亲脂性，不溶于水(在水中溶解度为0.006 mg／mL) ，不溶于石油醚，可溶于甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷等有机溶剂。
与糖结合成苷后的水溶性大大提高，紫杉醇分子中虽有含氮取代基，但氮原子处于酰胺状态，邻近又有吸电子基，故不显碱性而为中性化合物。
紫杉醇对酸相对稳定(pH4-8范围内)，碱性条件很快分解【9】。
紫杉醇在植物体内的含量相当低，目前公认含量最高的短叶红豆杉树皮中也仅含0．069％，资源很匮乏。
由于美国、加拿大等国家对红豆杉立法保护，药源地转向了中国等国家。
在中国，８０％的红豆杉集中在云南，而且云南红豆杉的紫杉醇含量最高。
从1992年到2001年，将近10年时间，云南红豆杉遭到了毁灭性的破坏，分布在滇西横断山区中的300多万棵红豆杉，绝大部分被剥了皮（有调查数据认为是92.5%），已慢慢死去。
紫杉醇的发现及发展..
化学半合成
首次报道的是Denis等提出的半合成路线：
13
全合成策略：
1：线性战略，由A环到ABC环或由C环到ABC环 2：会聚战略：由A环和C环会聚合成ABC环。
14
全合成策略：
所有的合成路线都是通过若干步反应后得到含有紫杉醇的 母核结构的化合物即Baccatin III, 最后再与 Ojima内酰 胺（β-lactam ，3 ）进行偶联反应加上侧链，最终得到 目标产物紫杉醇。
年份 销售额 （亿美元） 增长率 （ %）
1000 800 600 400 300 200 0 2000年 2002年 350 480 620
1000 780
1993
1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000
1.50
3.40 5.80 8.13 9.41 12 约15 约20
4
简要机理
作用机理：阻滞肿瘤 细胞有丝分裂 结合位点：β-微管 蛋白亚基（N-端第31 位氨基酸和217-231位 氨基酸结合位点） 主要作用：导致细胞 周期停滞；诱导细胞 凋亡；LPS活性
5
紫杉醇应用现状及前景
治疗卵巢癌、乳腺癌的首选药物，对白血病、肺 癌、脑癌、直肠癌等疗效也显著，并且毒性试验 表明它的毒副作用很小，是目前最好的天然抗癌 药物之一。
126.67 70.59 40.17 15.74 27.52 25 33.3
需求量
6 国际紫杉醇原料药需求走势图（单位：公斤）
2004年
紫杉醇的发现历程
1960年，Dr. Jonathan L. Hartwell, NCI.开启 了从植物中筛选抗肿瘤活性成分项目； 从样品中发现了一些具有9KB细胞毒性； RTI（Research Triangle Institute）研究T. brevifolia 1966年6月，纯组分的分离以及一些物理常数
紫杉醇:具有里程碑意义的天然抗癌药物
紫杉醇：具有里程碑意义的天然抗癌药物刘先芳;梁敬钰;孙建博【摘要】紫杉醇是从红豆杉树皮中分离得到的微量单体成分,作为世界上最优秀的植物抗癌药,紫杉醇及其衍生物是临床上常用的广谱抗癌药.自20世纪70年代发现紫杉醇后,科学家对此类化合物的构效关系、结构修饰、药理药效方面开展了大量研究,并开发出泰素、多西他赛、卡巴他赛、拉洛他赛、信立他赛、康莫他赛等抗癌药.直到40年后的今天,科学家对紫杉醇的研究依然活跃,对其生物合成、真菌培养、新剂型开发等方面也成为新的研究方向.作为源于天然的单体成分开发成新药的成功典范,紫杉醇类化合物的研发历程对当前开发天然新药提供有益的借鉴.本文对紫杉醇的研发及最新进展进行综述,回顾其开发历程及相关研究,以期为天然药物的开发带来新的思考.%As a most effective monomer composition from bark of Pacific Yew,paclitaxel and its derivatives are used in clinical practice as broad spectrum anticancer drugs.Since its discovery in the 1970 s,many researches had been carried out,mainly focusing on themodification,structure-activity relationship and pharmacological activity.The great successes pressed ahead the development of a series of taxol-like drugs,includingtaxol,docetaxel,cabazitaxel,larotaxel.Nowadays,studies of taxol are still the hotpots,which concentrated on the new source such as cultivation of tissue,fungus culture and new dosage forms.As the representative of drugs research from natural source,taxol is worth to be summarized of its history and ongoing development for looking forward to bring new innovation mentality in new drugs.【期刊名称】《世界科学技术-中医药现代化》【年(卷),期】2017(019)006【总页数】9页(P941-949)【关键词】紫杉醇;天然活性成分;广谱抗癌药;研发历程;研究进展【作者】刘先芳;梁敬钰;孙建博【作者单位】中国药科大学中药学院南京210009;中国药科大学中药学院南京210009;中国药科大学中药学院南京210009【正文语种】中文【中图分类】R283据世界卫生组织（WHO）关于癌症的实况报道，癌症已成为全球第二大死因，2012年约有1400万新发癌症病例[1]，2015年导致880万人死亡，预计今后20年新发病例数将增加70%＊＊＊。
紫杉醇
紫杉醇1.紫杉醇的发现和历史2.紫杉醇的化学结构3.紫杉醇的提取分离方法4.紫杉醇的合成研究5.常见的几种紫杉醇药物6.个人感想1.紫杉醇的发现和历史紫杉醇是红豆杉科红豆杉属植物的次生代谢产物，这类植物主要分布于北半球的温带至亚热带地区，全世界共有11种。
最初，紫杉醇是从短叶紫杉（Taxus brevi folia）的树皮中分离获得的，在它的抗癌作用被发现之前，林木工人通常把它砍了当柴烧或者用来做篱笆。
早在1856年德国科学家Lucas·H开始对Taxus baccata Linn(浆果红豆杉)进行化学研究，并从其叶片中提取出粉状碱性成分Taxine,但在随后的100多年里没有多大的研究进展。
直到20世纪60年代，随着光谱技术的飞速发展，科学家才开始对红豆杉属的植物有了比较深入的研究。
20世纪初，人们发现美国西部山区的一个有一片红豆杉林的小城镇中的居民很长寿，他们的寿命最短的在95岁以上，绝大多数的人寿命超过100岁，而且百岁老人随处可见。
科学家到那里考察发现当地居民除了两个与其他地方居民不同的生活习惯外，其余的都差不多。
一是当地居民喜欢采摘山林中的红豆杉树叶泡茶喝；二是经常去红豆杉林中散步或运动。
这种现象引起了科学家对红豆杉的研究兴趣，他们从红豆杉树皮中提取出一种对许多类型的肿瘤细胞有细胞毒作用的提取物——紫杉醇。
后来研究表明其化学结构为紫杉烷类中的一种四环二萜类化合物【1】。
1962年8月，在美国农业部任职的植物学家Barclay响应由美国国立癌症研究所（National Cancer Institute ,NCI）发起的植物提取物抗癌活性成分筛选研究,收集了7Kg太平洋紫杉的树皮寄回了NCI。
这些样品后来经NCI北卡罗莱纳州“研究三角学院”（Research Triangle Institute ,RTI）分馏实验室的美国化学家Wani博士和Wall博士。
他们分离提取得到紫杉醇的粗提物，在筛选实验中他们发现紫杉醇粗提物对离体培养的鼠肿瘤细胞有很高的抑制活性，有强烈的KB细胞毒作用及抗小鼠肉瘤和抗白血病活性。
广谱抗癌药物紫杉醇概述
表了这 一成 果。紫杉醇的相对分 子质量为 ８３ ９ 熔点 ５．，
２３ 一 １℃ ， １℃ ２ ６ 具有高度亲脂性 ， 不溶 于水 ， 是近 １ Ｏ年
来发现 的一 种最有 希望 的抗癌 药物 ， 可广泛 用 于各种 肿瘤 的治疗 。
由于紫杉 醇独特 的抗癌 机制 ， 普通 抗癌 药 物无 对
能为力 的某些 晚期 肿瘤有 良好 的疗效 ， 并且对 于多种
临床 恶 性 肿 瘤 疗 效 显 著 ， 国 食 品 与 药 物 管 理 局 美
（ Ｄ ） １９ Ｆ Ａ 于 ９ ２年 ｌ ２月正 式批 准紫 杉醇 用 于临床 ， 其
英文名为 Ｐ ｃ ｔ ｅ， ａｌａ ｌ商品名为 Ｔｘｌ泰素 ＬＪ ｉｘ ａｏ， ｌ。 ２ 紫杉醇的药用价值及抗癌机理
３ 紫杉醇的获得方法
最初用于治疗 的紫 杉醇都 来源 于太平 洋红 豆 杉 ， 治疗 一个病人需要 ６棵百年树龄 的红 豆杉。为减少对 野生红豆杉资源 的破坏 ， 人们 寻求 多种途 径获 得紫杉
醇。
３ １ 从 红豆杉植 物 中提 取 ．
红 豆杉属 植 物共 １ 种 ， １
合作 ， 通过 Ｘ 一射线 分析 确定 了该 活 性成 分 的化 学 结
癌症研究所认 为是 近 １ ２ ５～ ０年来 肿 瘤化 疗 的最 重要
的进 展 之一 。
１ 紫杉醇的发现 早在 １６ ９ ３年 ， 国化 学家 瓦尼 （ ｎ． Ｃ） 美 Ｗａ ｉＭ． 和沃
尔 （ ｌ Ｍ． ） ｗａ ． Ｅ 从一 种生长 在美 国西 部大 森林 中 的太 １ 平洋杉 的树皮 和木材 中分离 到紫 杉醇粗 提物 ， 在筛 选 实验 中， 瓦尼和 沃尔发 现紫杉 醇粗提 物对 离体 培养 的 鼠肿瘤细胞 有 很 高活 性 ， 开 始分 离 这 种 活性 成 分。 并 由于该活性成分 在植 物 中含量极 低 ， 到 １７ 直 ９ １年 ， 他 们才 同杜克大学的化 学教授 姆克法 尔 （ ｃ ｈｉ Ａ Ｔ Ｍ Ｐａ． ． ） ｌ
微生物发酵法生产抗癌药物紫杉醇
• （2）由于发酵条件的限制，单位培养液中 紫杉醇的含量低
三 提高内生菌紫杉醇的产量的方法
（一）改良菌种
1. 利用常规的诱变改良菌种
2. 利用原生质体融合改良菌种 3. 利用基因工程构建工程菌
分离紫杉醇合成代谢酶类和获得它们的 cDNA 克隆，将已经构建的携 带紫杉醇合成途径关键酶基因的真菌表达载体转入高产紫杉醇内生真菌中， 获得高产紫杉醇工程菌株
高效液相色谱( HPLC)
• HPLC 是最常用的、较为有效的分析检测方 法。HPLC 不仅可以测定紫杉醇含量, 而且 还能追踪分离紫杉醇。
• 色谱条件：惠普1100系列，采用XDB-C18色谱柱 (4.6mm×250 mm，5μm)，流动相为甲醇与水混 合物(V甲醇:V水=65:35)，柱温为25℃，波长为 227 nm，流速1.0 mL/min，进样量10μL。用紫杉 醇标准品做对照。
一、紫杉醇的概况和作用机制
二.微生物发酵法生产紫杉醇的技术路线 三.提高内生菌紫杉醇的产量的方法
一、紫杉醇的概况和作用机制
红 豆 杉 树
紫杉醇（Paclitaxel,商品名Taxol）的概述：
1963年美国化学家瓦尼（M.C. Wani）和沃尔（Monre E. Wall） 首次从一种生长在美国西部大森林中称谓太平洋杉（Pacific Yew） 树皮和木材中分离到了紫杉醇的粗提物。
可通过诱变育种等手段来提高菌种性能以提高紫杉醇产量2由于发酵条件的限制单位培养液中紫杉醇的含量低利用基因工程构建工程菌分离紫杉醇合成代谢酶类和获得它们的cdna克隆将已经构建的携带紫杉醇合成途径关键酶基因的真菌表达载体转入高产紫杉醇内生真菌中获得高产紫杉醇工程菌株二优化发酵条件1
紫杉醇论文药理作用论文：紫杉醇的药理作用与研究进展
紫杉醇论文药理作用论文：紫杉醇的药理作用与研究进展【摘要】近年来，随着肿瘤疾病的高发，肿瘤药物的研制也有了创新性突破，其中，紫杉醇是近年来发现的具独特抗肿瘤作用的天然药物，与传统的药物抗肿瘤机理不同，紫杉醇主要是通过与细胞内微管蛋白结合，抑制正常微管的生理性解聚，促进微管蛋白聚合、微管装配，从而达到阻止癌细胞分裂增殖的目的。
现将紫杉醇的药理作用与研究进展作一综述。
【关键词】紫杉醇肿瘤药理作用20世纪60年代，美国化学家瓦尼等从红豆杉的树皮中分离出一种紫杉醇的粗提物，发现紫杉醇粗提物对离体培养的鼠肿瘤细胞有很高活性，并开始分离这种活性成份紫杉醇。
紫杉醇具有独特的二萜类结构成分，由于其独特的抗肿瘤作用机制，近年来在抗肿瘤药物中受到广泛重视，为了使广大医务工作者更好的了解这一药物，现就紫杉醇的药理作用与研究进展综述如下：1 理化特性紫杉醇分子式为c47h51no14，分子量为853.9，白色结晶体粉末。
无臭，无味。
不溶于水，碱性条件下很快分解。
2 药理作用chiff等[1]证实了紫杉醇具有独特的抗癌机制，是新型抗微管药物,微管是真核细胞的一种细胞内成分，正常情况下，微管蛋白二聚体之间存在动态平衡。
紫杉醇可使其失去动态平衡，紫杉醇作用于细胞微管，通过促进诱导和稳定微管蛋白聚合，抑制其解聚，使维管束难与微管组织中心相互连接，导致细胞在有丝分裂时不能形成纺锤体和纺锤丝，将细胞周期阻断于g2和m期，抑制细胞有丝分裂，使癌细胞无法继续分裂而死亡[2]。
体外实验证明紫杉醇具有显著的放射增敏作用，使细胞中止于对放疗敏感的g2和m期。
紫杉醇除作用于微管系统外，实验证明紫杉醇还作用于酶系统，调节的凋亡信号传递。
紫杉醇可诱导bcl-2磷酸化，使肿瘤细胞失去抗凋亡能力。
进一步的研究发现紫杉醇还可通过作用于巨噬细胞，导致癌坏死因子，进而调节体内的免疫功能。
3 紫杉醇的临床研究与应用紫杉醇可广泛用于非小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、头颈癌等肿瘤的治疗。
紫杉醇的发现及发展.pptx
FDA批准，把紫杉醇推上市场，商品名泰素Taxol
10
几种获取紫杉醇的途径
❖ 目前关于紫杉醇的获得方法主要是提取与合成 ❖ 合成包括：化学合成（半合成和全合成），生物
合成 ❖ 提取：在目前发现的所有含紫杉醇的红豆杉属植
从总体上看， 对天然药物紫 杉醇的化学全 合成方法路径 太长、合成步 骤太多，不仅 需要使用昂贵 的化学试剂， 而且反应条件 极难控制，收 率也偏低（最 高产率不超过 2%），因此 不适合工业化 生产。
21
生物合成
❖ 目前生物合成方法有组织和细胞培养、生物转化、 微生物和基因工程等方面。
❖ 组织培养技术初始于20世纪80年代，且其在红豆 杉产业中应用最为广泛，以它为例作简单介绍。
7
分离过程
8
快速发展
发展大事记：发现 之后的快速发展
9
❖ 在1982年至1994年间，紫杉醇的化学合成以及临 床研究获得快速进展。
❖ 1982-1984年进行动物毒性试验。 ❖ 1983-1986年，进行了临床Ⅰ和Ⅱ期试验。随后，
紫杉醇被用于多种实体瘤如乳腺癌、肺癌的研究。 ❖ 1991年，美国百时美施贵宝公司获得了美国癌症
物中以欧洲短叶红豆中紫杉醇含量最高（0.069 ％），而最低含量只有 0. 003％，约从 38000 棵紫杉树中方可分离提纯得到 99％纯度的紫杉醇 约 25kg，对于成树其紫杉醇含量为：树皮>树叶 >树根>树干>种子>心材。即使以树皮为原料提 取的话，每提取一公斤紫杉醇就需要活剥10吨树 皮！
11
❖结合位点：β-微管 蛋白亚基（N-端第31 位氨基酸和217-231位 氨基酸结合位点）
最新关于药品“紫杉醇”的认识
2. 提取紫杉醇的方法主要 包括溶剂提取法、超临界流 体萃取法等。
03
3. 在提取过程中，需要对 紫杉树进行适当的修剪和处 理，以保证提取效果和纯度 。
小主题2：紫杉醇的化学结构和性质
01
1. 紫杉醇是一种天然的有机 化合物，其化学结构属于二 萜类化合物，主要由碳、氢 、氧三种元素组成。
02
2. 紫杉醇分子中含有一个 特殊的环状结构，这个环状 结构是其具有抗肿瘤活性的 关键所在。
应，及时调整给药方
2
药物的安全性和疗效
3 案，以保证治疗的顺
。
利进行。
小主题3：紫杉醇的用药注意事项
3. 若在使用紫杉醇过程中出现严重副作用，如呼吸困难、胸
3
痛等，应立即就医。
2 1
2. 使用紫杉醇期间，应定期进行血液检查和肝肾功能监测， 以评估药物对身体的影响。
1. 紫杉醇的使用需在医生指导下进行，不可自行调整剂量或 停药。
03
3. 紫杉醇在常温下为白色结 晶性固体，可溶于甲醇、乙 醇等有机溶剂，但不溶于水 。
小主题3：紫杉醇在医学上的应用
1. 紫杉醇是一种广谱抗肿瘤药物，主要用于治疗卵巢癌、乳腺癌和非小细 胞肺癌等恶性肿瘤。
01
2. 紫杉醇可以通过干扰癌细胞的分裂和增殖过程，抑制肿瘤的生长和扩 散，从而达到治疗的效果。
3
速进入血液循环，药效发挥快，但需要专业人员操作。
小主题2：紫杉醇的给药途径和剂量
1. 紫杉醇的给药 途径主要有静脉注 射、口服和局部应
用等，具体选择应
1 根据患者病情和医
生建议确定。
2. 紫பைடு நூலகம்醇的剂量需
3. 在给药过程中，
要根据患者的体重、
紫杉醇类抗肿瘤药物简介
不良反应
骨髓抑制： ★主要剂量限制性毒性。 ★表现为剂量相关的中性粒细胞减少，有68%的患者 出现严重的中性粒细胞减少，中性粒细胞计数最低点 平均出现在第11天。90%出现贫血（血红蛋白＜ 11g/dL），24%出现严重贫血（血红蛋白＜8g/dL）。
神经系统： ★最常见的表现为轻度麻木和感觉异常。 ★曾有文献报道在滴注时发生癫痫大发作。
与紫杉醇不同的骨髓抑制
★致白细胞的减少呈剂量依赖性而非时间依 赖性。且 可逆转不蓄积。 ★一般给药后7d达到最低点．12-15 d可基本恢复。
多西他赛特点
多西他赛的亲和性为紫杉醇的2倍[4]。 体外试验，多西他赛抗癌活性紫杉醇的10倍。 多西他赛还具有较好的生物利用度、更高的细胞内浓度、 更好的水溶性及优异的抗癌广谱性。
[4]Mathew AE, Mejillano MR, Nath JP, et al.Synthesis and Evaluation of Some Water-soluble Prodrugs and Derivatives of Taxol with antitumor-activity. Journal of Medicinal Chemistry, 1992, 35 (1): 145-151
精品文档紫杉醇紫杉醇脂质体白蛋白结合型紫杉醇1958nci开始大规模植物药研发筛选1967发现紫杉醇抗癌活性1968从红豆杉中分离出紫杉醇1971完成结构鉴定1979发表作用机制1983临床试验1985临床ii期1991临床iii期1992fda批准上市紫杉醇研发过程1陈力黄亮张伶俐
紫杉醇类抗肿瘤药物简介
药理作用
研究证明[3]其抗癌活性成分为紫杉烷类二萜及其生物碱 新型抗微管药物，通过促进微管蛋白聚合，抑制解聚，保 持微管蛋白稳定，抑制细胞有丝分裂。 体外实验证明紫杉醇具有显著的放射增敏作用，可能是使 细胞中止于对放疗敏感的G2和M期。
紫杉醇的抗癌机理及其应用
紫杉醇的抗癌机理及其应用祝融峰罗征魏月李天阳北京大学化学与分子工程学院 100871摘要:紫杉醇是继阿霉素和顺铂之后，目前世界上最好的抗癌药物，是迄今国际市场最畅销，最热门的新型抗癌药物，也是晚期癌症患者的最后一道防线，具有极高的开发利用价值。
本文将对其历史、抗癌机理以及制备作一个介绍。
关键词:紫杉醇红豆杉微管抗癌机理制备一、紫杉醇概述紫杉醇于1967年为美国北卡罗莱纳州三角研究所发现，其英文名为Taxol。
它来源于红豆杉科植物红豆杉的干燥根、枝叶以及树皮。
其外观为白色结晶体粉末。
无臭，无味。
微溶于水，易溶于氯仿、丙酮等有机溶剂。
它的分子式为C47H51NO14，分子量853.92，结构式如下图：紫杉醇的化学名称为5β，20-环氧-1，2α，4，7β，10β，13α-六羟基紫杉烷-11-烯-9-酮-4，10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13[（2’R，3’S）-N-苯甲酰-3-苯基异丝氨酸酯]。
紫杉醇是红豆杉属植物中的一种复杂的次生代谢产物, 也是目前所了解的惟一一种可以促进微管聚合和稳定已聚合微管的药物。
同位素示踪表明, 紫杉醇只结合到聚合的微管上, 不与未聚合的微管蛋白二聚体反应。
细胞接触紫杉醇后会在细胞内积累大量的微管，这些微管的积累干扰了细胞的各种功能,特别是使细胞分裂停止于有丝分裂期，阻断了细胞的正常分裂。
通过Ⅱ-Ⅲ临床研究，紫杉醇主要适用于卵巢癌和乳腺癌，对肺癌、大肠癌、黑色素瘤、头颈部癌、淋巴瘤、脑瘤也都有一定疗效。
同其它抗癌药物一样，紫杉醇在使用时也会出现过敏反应与副作用。
过敏反应轻微症状为面潮红、皮肤反应、心率略快、血压稍降，严重反应为血压低、血管神经性水肿、呼吸困难、全身寻麻疹等。
副作用有指趾麻木、一过性心动过速和低血压、关节和肌肉疼痛、消化道反应、轻度脱发以及胆红素、碱性磷酸酶、谷草转氨酶升高等。
二、紫杉醇研究历史1、红豆杉简介紫杉醇的最初来源是从红豆杉中提取。
红豆杉在地球上已有250万年的历史，它属常绿针叶植物，结樱桃大的奇特红豆果，是第四世纪冰川后遗留下来的世界珍稀濒危植物，全世界自然分布极少，列为国家一级重点保护植物。
紫杉醇的发现
紫杉醇的来源和发现过程
紫杉醇是美国北卡罗莱纳州三角研究所的Wall博士和Wani博士于1967年发现的。
之后，他们又从太平洋红豆杉中分离出了这种化合物并发现它具有广泛的抗恶性肿瘤作用。
因为通过Zemplen醇解作用紫杉醇可被分解成可结晶的两部分，在1970年这两位三角研究所的科学家通过X射线衍射分析并测定了其结构，并在1971年发表了这一研究成果。
紫杉醇分子是一个极其复杂的四环二萜类化合物：一个紫杉烷环加一个四个元素组成的氧烷环，在C-2和C-13上还分别有一个苯氧基和酯基侧链。
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分离纯化
超临界提取 ,然后经己烷脱脂, 氯 仿萃取 HPLC 梯度洗脱
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紫杉醇的应用研究
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紫杉醇药物的发展趋势
紫杉醇生产 植物细胞培养，微生物发酵和生物合成是有潜力的 生产方法；植物细胞发酵萃取制造紫杉醇； 如何控制植物细胞生产紫杉醇的不稳定性是难点之 一。 靶向药物的开发 脂质体、药质体、环糊精包合、大分子结合物给药 系统与紫杉醇结合提高靶向性、水溶性； 聚合物（微囊、微球等）：用生物可降解聚合物包 载紫杉醇，生物适应性好可生物降解。
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紫杉醇药物的发展趋势
紫杉醇结构优化 如在紫杉醇结构改造过程中合成出来的紫杉醇衍生物 -多烯紫杉醇，具有较好的生物利用度，抗癌活性优 于紫杉醇，且毒副作用较小。 因水溶性增加，它更容易被制成制剂，目前已在世界 上40多个国家上市。 结构优化能够发现效果更好，毒副作用小且更易得到 的活性体。
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细胞悬浮培养：培养基为含1ppm的2，4-D、0.05ppm 的KT及10%椰乳的B-5培养基 红豆杉细胞大量培养：培养基与悬浮细胞培养基相 同。在反应器中加入培养液，灭菌后冷却至室温， 接种已经培养30天的悬浮培养细胞，接种量按干细 胞1到2克每升，在25摄氏度下，培养30天，待收获 细胞。 细胞干燥及收集：每批细胞培养30天后，离心或过 滤收集细胞，用去离子水洗涤两到三次，每次抽干， 然后于30至40摄氏度低温下真空冻干，即得红豆杉 培养细胞成品。
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化学全合成：
3）Danishefsky全合成路线（1996）：
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化 学 全 合 成 ：
整个路线37步，是 已知最短全合成路 线。
4.Wender 全 合 成 路 线 --1997 ：
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5. Kuwajima
全 合 成 路 线
化 学 全 合 成 ：
：
--1998
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6）Mukaiyama全合成路线（1998）： 化学全合成： 从总体上看， 对天然药物紫 杉醇的化学全 合成方法路径 太长、合成步 骤太多，不仅 需要使用昂贵 的化学试剂， 而且反应条件 极难控制，收 率也偏低（最 高产率不超过 2%），因此 不适合工业化 生产。
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生物合成
目前生物合成方法有组织和细胞培养、生物转化、 微生物和基因工程等方面。 组织培养技术初始于20世纪80年代，且其在红豆 杉产业中应用最为广泛，以它为例作简单介绍。
1 2 3 4 愈伤组织培养 愈伤组织的继代培养 悬浮细胞培养 细胞大量培养
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红豆杉外植体的处理：用自来水充分洗净，再用 70%乙醇冲洗表面后切成小块，在70%乙醇中浸泡2 分钟，再转移至0.1%升汞溶液中浸泡20分钟，然后 用无菌水冲洗4到5次，备用。 愈伤组织诱导及培养：将上述无菌红豆杉嫩茎小块 组织接种于含2ppm的2，4-D、0.5ppm的KT及10%椰 乳的MS培养基中，于25摄氏度的二氧化碳培养箱中 培养40天，PH5.8,即可形成小的愈伤组织块，然后 每隔30天进行一次移植继代培养。每次移植继代培 养均取一块愈伤组织，不另其混杂，如此多次移植 继代培养即可获得多个愈伤组织无性系。
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几种获取紫杉醇的途径
目前关于紫杉醇的获得方法主要是提取与合成 合成包括：化学合成（半合成和全合成），生物 合成 提取：在目前发现的所有含紫杉醇的红豆杉属植 物中以欧洲短叶红豆中紫杉醇含量最高（0.069 ％），而最低含量只有 0. 003％，约从 38000 棵紫杉树中方可分离提纯得到 99％纯度的紫杉醇 约 25kg，对于成树其紫杉醇含量为：树皮>树叶 >树根>树干>种子>心材。即使以树皮为原料提 取的话，每提取一公斤紫杉醇就需要活剥10吨树 皮！
紫杉醇药物的发现及发展
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主要内容
紫杉醇简介 紫杉醇应用现状及前景 紫杉醇的发现历程 几种获取紫杉醇的途径 紫杉醇的应用研究 紫杉醇药物的发展趋势
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紫杉醇简介
3D model and chemical structure of Taxol (Paclitaxel)
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Байду номын сангаас杉醇简介
紫杉醇（Paclitaxel，Taxol，太平洋紫杉醇）是 细胞有丝分裂抑制剂，被用于癌症治疗（主要是 卵巢癌和乳腺癌）。 来源：红豆杉科植物红豆杉的干燥根、枝叶以及 树皮。 抗癌机制：有丝分裂中的微管抑制剂，具有聚合 和稳定细胞内微管的作用，致使快速分裂的肿瘤 细胞在有丝分裂阶段被牢牢固定，使微管不再分 开，可阻断细胞于细胞周期之G2与M期，使癌细胞 复制受阻断而死亡 。
4
简要机理
作用机理：阻滞肿瘤 细胞有丝分裂 结合位点：β -微管 蛋白亚基（N-端第31 位氨基酸和217-231位 氨基酸结合位点） 主要作用：导致细胞 周期停滞；诱导细胞 凋亡；LPS活性
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紫杉醇应用现状及前景
治疗卵巢癌、乳腺癌的首选药物，对白血病、肺 癌、脑癌、直肠癌等疗效也显著，并且毒性试验 表明它的毒副作用很小，是目前最好的天然抗癌 药物之一。
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红豆杉生长十分缓慢，上百年才能成材，而我国 20世纪90年代曾大肆砍伐，使野生红豆杉几乎遭 受灭顶之灾，其树皮价格当时也仅仅5元每公斤！ 所以，对于提取紫杉醇作为来源而言，对于生态 的破坏非常严重，另外，红豆杉作为一种再生时 间比较长的植物，其总量是非常有限的，所以采 用其他方式进行替代是非常重要的，现在主要的 替代方法是利用红豆杉的枝叶等可再生的资源， 进行提取紫杉醇前体，进行半合成；还有就是利 用细菌真菌等进行生物合成的方法。
年份 销售额 （亿美元） 增长率 （%）
1000 800 600 400 300 200 0 2000年 2002年 350 480 620
1000 780
1993
1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000
1.50
3.40 5.80 8.13 9.41 12 约15 约20
15
化学全合成：
1）Holton全合成路线（1994）：
全世界范围内约有四十多个一流团队从事紫杉醇的全合成研究工 作，其中有六个团队成功完成并发表了他们的研究成果：
此 路 线 经 历 步 ， 产 率 为
16
37 0.1%
2）Nicolaou全合成路线（1994）：
化学全合成：
最终产率约为0.01%
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化学半合成
首次报道的是Denis等提出的半合成路线：
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全合成策略：
1：线性战略，由A环到ABC环或由C环到ABC环 2：会聚战略：由A环和C环会聚合成ABC环。
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全合成策略：
所有的合成路线都是通过若干步反应后得到含有紫杉醇的 母核结构的化合物即Baccatin III, 最后再与 Ojima内酰 胺（β -lactam ，3 ）进行偶联反应加上侧链，最终得到 目标产物紫杉醇。
126.67 70.59 40.17 15.74 27.52 25 33.3
需求量
6 国际紫杉醇原料药需求走势图（单位：公斤）
2004年
紫杉醇的发现历程
1960年，Dr. Jonathan L. Hartwell, NCI.开启 了从植物中筛选抗肿瘤活性成分项目； 从样品中发现了一些具有9KB细胞毒性； RTI（Research Triangle Institute）研究T. brevifolia 1966年6月，纯组分的分离以及一些物理常数
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分离过程
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快速发展
发展大事记：发现 之后的快速发展
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在1982年至1994年间，紫杉醇的化学合成以及临 床研究获得快速进展。 1982-1984年进行动物毒性试验。 1983-1986年，进行了临床Ⅰ和Ⅱ期试验。随后， 紫杉醇被用于多种实体瘤如乳腺癌、肺癌的研究。 1991年，美国百时美施贵宝公司获得了美国癌症 协会关于紫杉醇合作开发的授权。 1992年7月，新药申请文件提交，同年12月获得了 FDA批准，把紫杉醇推上市场，商品名泰素Taxol