等效线图解法在药效学相互作用研究中的应用

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模型的不同，将相互作用定性为三种情况：相加、协 同和拮抗。分别指两药合用效应等于、大于和小于 各组成药物单独作用的期望效应。可见协同和拮抗 的定义建立在相加作用的定义基础之上。因而问题 的关键是“如何定义期望的相加效应”“ｏ。
对于“如何定义期望的相加效应”，金正均”１都 有相当精辟的描述。
许多作者认为药物间相加作用遵循简单的效应 相加模型，即：Ｅ．Ｂ＝Ｅ．＋Ｅ。。式中两种药物的合并 效应Ｅ．。等于各组成药物单独作用效应（Ｅ＾和Ｅ８） 的代数和。根据上式，Ｅ．。＞Ｅ．＋ＥＢ时为协同，而 Ｅ．。＜Ｅ＾＋Ｅ。时为拮抗。该式虽然简单易懂，但实 际上是错误的。其错误在于首先假定药物量效关系 是线性的（图ｌ左）。剂量加倍时必然效应也加倍。 然而量效关系一般表现为非线性（图ｌ右）：ｌ ｍｇ某 药可产生５％的效应，２ ｍｇ该药产生的效应则可达 到５０％，如实际观察到产生的效应恰好是５０％，则
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其各自的量效关系曲线有关，ａ和ｂ的总量等于Ｂ．， 该剂量是药物Ｂ单独产生某种效应（Ｅ。）所需量。
以上是将Ａ药等价为部分Ｂ药进行分析计算。 但因为两药效价强度比恒定且能产生相同的最大效
应（Ｅ一），故若将Ｂ药等价为部分Ａ药，也可得到 相同的结论”１。 ２．２．２限定条件“。
①合用药物不竞争同一种受体”“”１。 ②合用药物的量效关系效价强度比恒定（Ａ。／ Ｂ５０＝Ａ７０／Ｂ７０＝Ａ帅／Ｂ∞＝Ａｎ／Ｂｎ，ｎ为正数）。 ③合用药物产生的效应随剂量增加而增加，对 于量效关系为倒“ｕ”字型的药物，仅可选择其量效 关系的“非下降”区域数据用于分析，即必须保证剂 量一效应的对应关系是唯一确定的。
ｂ。，因而为了获得Ｂｉ所能达到的效应Ｅ。，ｂ。需要
加上图中箭头所示的剂量ｂ，即ｂ＋ｂ。＝Ｂｉ。不难
理解，当ａ增加时ｂ必然减少。由于Ｒ维持恒定，故
ｂ。＝ａ／Ｒ，即ｂ＋ａ／Ｒ＝Ｂｉ，等式两边同除以Ｂ．，
则ｂ／Ｂｉ＋ａ／衄，＝１，又因为ＲＥ＝Ａｉ，可得：
ｋ
．
詈＋ｉ｝＝ｌ（ｏ≤ⅡｓＡ。；ｏｓｂｓＢｉ）（１）
由于两药可能在一种比例时表现为相加，而在 另一种比例时表现为协同或拮抗”１，因此通常情况 下，需要获得七个固定剂量比例组合的量效曲线和 ＥＤ。，以探索在多种固定剂量比例联合应用时的药 物相互作用。如合用时的ＥＤ。落在相加线上，则提 示相加，如位于相加线下方，则为协同作用，也称之
为“增强”，位于相加线上方则为拮抗，也称之为“减 弱“２Ｊ０１（图２）。当然数据点是否落在相加线上，需 要进一步统计学分析‘”１。
线性相加等效线较为常见，国内多数文章中均 有描述”…，但并非所有情况下相加等效线均表现为
万方数据
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直线形式，最大效应不同时的相加等效线便不是直 线。图５是最大效应不同的两种药物Ａ和Ｂ ７０％、 ５０％、３０％的相加等效线，其量效关系分别为Ｅ＝ ６０Ａ／（Ａ＋２０）和Ｅ＝１００Ｂ／（Ｂ＋２０）。
鼻 括
图２等效线图（药物强度比恒定）
该图为Ａ、Ｂ两药产生５０％最大效应时的相加
等效线，Ａ。和Ｋ分别为两者产生５０％最大效应时
的剂量，两者之间的连线为相加等效线，如Ａ、Ｂ两
药剂量比例点位于相加等效线之上且产生同样的效
应（Ｅ。）则表现为相加作用。实际研究中剂量比例 点可能落在图中任意地方，如Ｐ点获得同样效应仅
ｂ／（ｂ’＋Ｂ匀）＝Ｅ。ａ／（ａ＋Ａ。），所以：
ｂ，：ｆ旦牛．１
争ｆ１＋生１
凸ｅ、
Ｑ，
即当药物Ａ、Ｂ合用剂量分别为ａ和ｂ时，所产
生的效应等效于药物Ｂ剂量ｂ＋ｂ所产生的效应。
对于特别指定的效应Ｅｉ（如药物Ｂ单独作用时的
Ｅ如、Ｅ郅、Ｅ７０等），有Ｂｉ＝ｂ＋ｂ：故：
ｂ＝Ｂｉ—Ｆ—兰｝一
（２）
鲁（¨钏
可以看出，当两药最大效应相同时，该式与式１ 等同，即ｂ＝Ⅸ一ａ／Ｒ。
雷隧鏖醍芏皇星蒸銎壶！Ｑ盟至！壁旦璺塑鲞璺』翻！堕』墅！些坠塾望。堡丝型２Ｑ塑，！些垫，塑！：！
·综述·
等效线图解法在药效学相互作用研究中的应用
张凌张马忠杭燕南
【摘要】 两种药物的药效学相互作用是协同还是拮抗通常是根据其联合应用时的药效强于还是弱于两药单独应用时的 效应之和来定义的。效价强度比恒定的两药在等效线图解法中表现为线性的相加等效线，而教价强度比不恒定的两药则表 现为非线性的相加等效线。建立正确的相加等效线是判断药物相互作用为协同还是拈抗的重要步骤。此文讨论了以上二种 情况，并提供了一些计算所需的数学公式。
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２０
Ｏ
Ｏ
２
４
●
８ ＇Ｄ
剂量抽Ｉ）
图ｌ量效曲线的线性（左）和非线性（右）关系 左图示两药的合并效应等于各自产生效应的代 数和，剂量加倍则效应亦加倍，这仅在药物量效关系 为线性（直线）的情况下才能成立；右图示当量效关 系为非线性时，剂量从ｌ Ｈｌｇ加倍至２ ＩＩｌｇ产生的效 应从５％增加到５０％，再次加倍增产生的效应增加 到９５％，如再次加倍则产生的效应仅从９５％增加到 ９９％．
【关键词】等效线图解法；药物相互作用
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１药效学相互作用一般概念
药效学相互作用是指同时或相继使用两个或更 多药物时，其中一个药物作用的大小、持续时间甚至 性质受另一药物的影响而发生明显改变。药效发生 改变的药物称为目标药，引起这种改变的药物称为 相互作用药。互相影响的两个药物互为目标药和相 互作用药。
需较少的药物是为协同作用，而Ｒ则相反表现为拮
抗作用，至于ｚ点和Ｑ点虽然位于等效线之上、下，
但表现为协同、相加和拮抗作用皆有可能，需选择合
适的统计学分析加以证实”…。
必须强调的是，虽然相加等效线通常选定的是
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产生５０％最大效应所需的药物剂量（ＥＤ。），但在实
际应用中也可以任意选定效应的大小，如ＥＤ。、 ＥＤ，、ＥＤ。。等。在等效线图解法中，确定相加等效线
由于最大效应并不相同，我们不再使用Ｅ一，而代之
以Ｅｂ和Ｅ。（Ｒ＞Ｅ。）。故有Ｅ＝ｆ筹毒和Ｅ＝
Ｅ—Ａ Ａ＋Ａ。。
此时，‰为产生其最大效应５０％时Ｂ药的剂 量，而Ａｃ是Ａ药产生其自身５０％最大效应时的剂
量（图４）：
１∞ ∞
埘∞ 囊柏
２０ Ｏ
■
图３线性相加等效线的计算 构成相加等效线的药物Ａ和Ｂ的剂量（ａ，ｂ）与
量。 线性相加等效线与等效剂量的概念密切相
关““…，即一定剂量Ａ药同一定剂量Ｂ药能产生相
同的效应，且联合应用时这种效应能相互替代，故不
适用于竞争同一受体的药物。假设两种药物Ａ和Ｂ
效价强度比恒定，量效关系均表现为简单的双曲线
且能产生相同的最大效应（Ｅ～）；同时假设两条量
…
＾
效曲线均可用下列方程表示“１：Ｅ＝Ｅ一了！！ｒ和Ｅ
④相加等效线（如ＥＤ，。和ＥＫ）之间无交叉。
２．３非线性（曲线）相加等效线
图４完全激动剂和部分激动剂合用时药物的量效关系
图中Ｂ药为完全激动剂，效能较大（最大效应
为Ｅ。＝１００），Ｋ为其产生５０％最大效应时的剂量，
Ｂ。为其产生药物最大效应时的剂量；Ａ药为部分激
动剂（最大效应为Ｅ。＝６０）。
假设Ａ药的剂量ａ等效于Ｂ药的剂量ｂ：则Ｅｂ
∞ 加
墨 臀２０
１０
的两药产生５０％和７０％效应时的相加等效线，Ｂ。 ＝１０，ｐ＝１．２，Ａ，＝８０，ｑ＝Ｏ．７。对称线作为区分协 同、拮抗与相加作用的标准，例如，在ａ的剂量为 Ａ０，２时（本例Ａ∞／２＝４０，Ａ７０／２＝１３４），如果ｂ的剂 量在５０％和７０％效应时分别显著小于点Ｓ和Ｓ点 则表现为协同作用，而当ｂ的剂量显著大于点Ｔ和 点Ｔ的剂量时，方可诊断为拮抗。
是评估药物相互作用性质的必要步骤。
相加等效线并非总是为直线，图２仅是一种最
常见的等效线图。
２．２线性（直线）相加等效线
２．２．１理论基础
线性相加等效线的基础是联合使用的两种药物
效价强度比Ｒ恒定“……，即在研究范围内Ａ，／Ｂ。
＝Ａ７０／Ｂ７０＝Ａ如／Ｂ如＝Ａｎ／Ｂｎ。ＡＩｌ、Ｂｎ（ｎ为任意正
数）分别表示Ａ、Ｂ两药产生ｎ％最大效应时的剂
万方数据
国匪照酲芏皇星珏盘查２Ｑ盟至！Ｑ旦筮！！盘苤』翘丛』地塑尘基堡坚：堡丝坚２Ｑ盟。！世塑：№：！
说明两者问表现为简单相加作用，而非协同。虽然 我们平时也用一些线性关系式表达量效关系，但这 些公式实际上仅是量效曲线的一部分，多数情况下 如图ｌ右中较为陡直的那部分，并没有反映出量效 曲线的全部特征。综上，简单效应相加模型仅在药 物量效关系表现为线性时才能成立。
２等效线法及等效线图解法
该方法能基本满足Ｍｉｎｔ０等”。提出理想的药效 学相互作用数学模型。 ２．１等效线图的构成
１８７０年Ｆｍｅｒ倡导，１９２８年ｂｅｗｅ“１加以发展
的等效线图解法技术曾被誉为研究药物相互作用的 金标准”。。它将固定比例联合应用的两种药物之 剂量与产生同样效应的各组成药物之剂量进行比 较。首先建立两种药物（Ａ、Ｂ）达到目标效应时各自 的量效曲线，计算其各自达到某指定效应时的剂量 （通常选择ＥＤ。），分别标于坐标轴上（Ａ药标于ｘ 轴，Ｂ药标于Ｙ轴），连接两点的直线即相加等效 线。然后用相似的方法建立两药以固定比例联合应 用时的量效曲线，获得这种组合的ＥＤ。。
万方数据
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＝Ｅ一了ｎ～｝ｒ∞。此时，强度比Ｒ＝Ａ∞／Ｂ。维持恒
定。如图３，药物Ｂ的剂量Ｂ；产生的效应为ＥＭ，药 物Ａ的剂量ａ产生的效应为Ｅ。（Ｅ。＜ＥＭ），药物Ｂ 的剂量ｂ。产生的效应亦为瓦。我们认为ａ等效于
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戴体俊”…认为对某一药物而言，与他药和用 后的效应较该药单用时增强（或减弱），称该药被协 同（或拮抗）；若效应无改变，则称无关。对所有合 用药而言，相互作用可分为增强、相加、部分相加、部
作者单位：２∞∞ｌ。上海交通大学医学院附属仁济医院麻醉科（张 凌、张马患、抗燕南）
分拮抗和完全拮抗。增强和相加统称协同。并认为 由于合用药物的效应未必相等，就难免出现难以定 论的情况。故规定假设Ａ药单用之效应为Ｅ＾＝ｌＯ， Ｂ药单用之效应为ＥＢ＝５，两药合用之效应大于各 自单用效应之和（Ｅ＾＋。＞１５）为增强；等于各自单用 效应之和（Ｅ．＋。＝１５）为相加；小于各自单用效应之 和，但大于效应最强之药单用（１０（Ｅ＾＋。＜１５）为部 分相加；小于效应最强之药单用，而大于效应最弱之 药单用（５＜Ｅ＾＋Ｂ＜ｌＯ）为部分拮抗；小于效应最弱 之药单用（Ｅ＾＋。＜５）为拮抗。
ｕｉ 几ｉ
式１在坐标图上表现为位于右上象限的一条直
线。至此，我们建立了两种药物强度比恒定时的相
加等效线（图２）。式１中，ｉ通常的取值是５０，即
ＥＤ。。但实际研究中ｉ的取值可以是任意的，如
ＥＤ７０、ＥＤ∞、ＥＤ∞等”“。
掰 辎
２．３．１两药最大效应不同 某些情况下，如完全激动剂和部分激动剂联合
应用时“。”１，各药物有不同的最大效应，此时药物 的效价强度比Ｒ显然不再保持恒定。为方便计算， 我们规定效能高的药物为Ｂ，并规定相加等效线的 基础为：联合用药中当包含足够多的药物Ｂ时可达 到其最大效应。因此可将联合用药视为Ａ药等效 于部分Ｂ药并对Ｂ药的量效关系做出部分贡献”…。