非线性药物动力学

四、AUC
AUC
X02 2V 2 Vm
❖ 非线性动力学的AUC与剂量的平方 成正比，即剂量的少量增加将引起 AUC较大的增加，临床应用时应予 以注意。
五、稳态血药浓度
Css KmX0 Vm X0
❖ 非线性动力学药物多次给药，或增加剂量时稳态 血药浓度以高于按比例的增加。
❖ 例：阿司匹林每8小时给药1次，当剂量由0.5 g增 加到1.0 g，平均稳态血浓增加6倍以上，而且由 于半衰期随浓度的增加而延长，因此增加给药剂 量也会同时导致达稳态所需时间的延长，由2天 增加到7天。
第一节 概 述
❖ 线性药物动力学基本特征：
药物的t1/2，k，CL等参数与剂量无关 AUC与剂量呈正比
❖ 线性药物动力学的三个基本假设：
与消除相相比，药物的分布相很快完成 吸收速度为零级或一级速率过程 药物在体内消除属一级速率过程
一、药物体内过程的非线性现象
❖ 药物动力学参数随剂量不同而改变
二、概念
两边取倒数得
1 Km 1 1
C / t Vm C中 Vm 此式为LB（Lineweaver-Burk）表达式，以
1
对
1 C中
作图得直线，其斜率为
Km Vm
，截距为 1
Vm
C / t
，即
可求得Km和Vm
❖ Hanes-Woolf方程
C中 Km C中 C Vm Vm
t
❖
以
C中 C /
t
对C中作图或回归，直线的斜率
五、非线性药物动力学的识别
❖ iv高、中、低三个剂量，得到三组C-t数据→ 三条C-t曲线→从三曲线之间的关系→判断线 性或非线性
❖ iv若干大小不同的剂量，以C/D（AUC/D）对t 作图曲线重叠（比值相同）为线性，反之为非 线性
❖ 将得到的C,t数据，进行计算，求得参数。参 数相同为线性，不同的为非线性。
C >> Km 则：- dC/dt = Vm C / C = Vm 即零级消除，药物浓度下降的速度与药物浓度无 关，而是以一个恒定的速度Vm消除。 ❖当体内药物浓度介于二者之间时：
dC Vm ·C dt Km C
Km＝10μg/ml, Vm=2μg/ml·h
第三节 非线性药物动力学参数的计算
❖ 血药浓度和AUC与剂量不成正比； ❖ 药物的消除不呈现一级动力学特征，即
消除动力学是非线性的； ❖ 当剂量增加时，消除半衰期延长； ❖ 其它药物可能竞争酶或载体系统，影响
其动力学过程； ❖ 药物代谢物的组成、比例可能由于剂量
的变化而变化。
❖ 此类药物在较大 剂量时的表观消 除速率常数与小 剂量时不同，因 此不能根据小剂 量时所估算的常 数估计高剂量下 的血药浓度。
三、生物半衰期
t C0 C Km ln C0
Vm
Vm C
将C=C0/2代入
t1/ 2
C0
1.386Km 2Vm
❖ 非线性动力学的半衰期与血药浓度大小 成正变
高剂量，血药浓度较高时，即C0>>Km时，
t1/2 = C0 / 2Vm 半衰期随血药浓度的增加而延长
低剂量，血药浓度较低时，即C0<<Km时, t1/2 =0.693 Km/V m = 0.693/k（k=Vm/Km） 半衰期不受血药浓度的影响
i C0 Km lnC0
代入得
t C0 C Km ln C0
Vm
Vm C
ln C
C0 C Km
ln C0
Vm Km
t
由于式中同时存在lnC与C，因此不能明确解出C。
一、以血药浓度变化速率求Km和Vm
由米氏方程 dC Vm C，变化可得 C Vm C
dt Km C
t Km C
122，126及130 h的数据，由于此时C值
远低于Km，以lnC对t作线性回归求得斜 率为-0.398，截距lnC0*为45.70，求得
Km
C0 ln C*0 ln C0
400 45.70 ln 400
10.0mg
/L
Vm Km 斜率 3.98mg /(L h)
二、清除率
dX dC V
二、用静脉注射后的lnC-t数据估算Km和Vm
❖ 单纯非线性消除的药物，其血药浓度-时间
方程
ln C
C0 C Km
ln C0
Vm Km
t
当血药浓度很低时，C0-C→C0，该曲线尾
段为直线
ln C
C0 Km
ln C0
Vm Km
t
ln C
ln C0
C0 Km
Vm Km
t
将其外推与纵轴相交，可得到截距以lnC0*表示
与时间差△t之比为平均消除速度，求得C中，
△C/△t，
，1
1
C / t C中
❖以
1 对 1 作图得直线，其斜率为 Km ，
C / t
C中
Vm
截距为 1
Vm
❖ 求得截距＝ 1 ＝0.33min·ml·μmol-1
Vm
∴Vm=3μmol·min-1·ml-1
斜率＝1.65＝Km/Vm＝Km/3
∴Km=5μmol·ml-1 NhomakorabeaCL dt dt
C
C
dC Vm C dt Km C
CL Vm V Km C
❖ 从此式可看出具非线性消除的药物，其总 体消除率与血药浓度有关，随血药浓度的 增高总体清除率将变慢。
高剂量，血药浓度较高时，即C>>Km时， Cl Vm V ，即清除率与血药浓度成反比
C
低剂量，血药浓度较低时，即C<<Km时， Cl Vm V ，即清除率与血药浓度无关
第二节 非线性药物动力学方程
一、米曼氏方程
dC Vm C dt Km C
-dC/dt 指 t 时间药物浓度消除速率； Vm为该过程中理论上的最大速率； Km为米氏常数，是消除速率等于最大消除 速率的一半时，即-dC/dt=½Vm的药物浓度
❖当体内消除能力远高于药物浓度时：
Km >> C 则：- dC/dt = Vm C / Km = k C 即一级消除，其消除速率常数k等于Vm/Km ❖当体内药物浓度远高于消除能力时：
❖ 线性药物动力学：多数药物在体内的吸收、分 布、代谢和排泄是按线性药物动力学规律进行， 可用线性微分方程来描述。其基本特征是血药 浓度与体内药物量呈正比。
❖ 非线性药物动力学：一些药物的体内过程，不 能用一级速度方程或线性过程表示，存在较明 显的非线性过程，而表现出使体内过程呈现与 线性动力学不同的药物动力学特征。这种药物 动力学特征称为非线性动力学。
ln C*0
ln C0
C0 Km
Km
C0 ln C*0 ln C0
式中lnC0*可从lnC-t曲线末端直线段外推求得， 故可求出Km，再根据直线的斜率求得Vm
Vm 斜率 Km
例题
❖ 某药具单室模型和单纯非线性消除，静注后， 在各时间的血药浓度如下：
t(h) 0 1 1.5 30 30.5 60 60.5 90
❖ 具有非线性消除动力学特点的药物，静注后，血药 浓度的经时过程可通过米氏方程的积分式来表达。
dC Vm C dt Km C
或
dC C (C Km ) Vmdt
dC
Km C
dC
Vmdt
积分得 C Km lnC Vm t i
积分 常数
C Km lnC Vm t i
由于当t=0时，C=C0，故可求出i为
❖ 求出时间为1与1.5，30与30.5，60与60.5， 90与90.5及110与110.5五个时间间隔的
1及
C / t
1 C中
，作线性回归，求得Km及
Vm分别为9.86 mg/L和3.96 mg/(L·h)
❖
根据式ln C
ln C0
C0 Km
Vm Km
t求算Km及Vm
已知C0=400 mg/L，利用时间为118，
C(μg/ ml)
400
396.1 394.2 283.4 281.5 168.7 166.8 59.12
t(h) 90.5 110 110.5 118 122 126 130
C(μg/ ml)
57.41
4.617
4.014 0.2901 0.05994 0.01216 0.002457
求该药非线性消除动力学参数Km及Vm
第十一章 非线性药物动力学
❖ 灰黄霉素为临床抗真菌类药物，用于治疗头癣。 给患者分别口服灰黄霉素2片或4片 (125mg/片)后， 间隔一定时间取血测定血药浓度，将血药浓度除 以相应剂量，并以单位剂量血药浓度对时间作图 得到两条曲线，如下：
问题
❖ 剂量加大为什么生物利用度改变？ ❖ 发生这一现象的原因是什么？ ❖ 如何描述灰黄霉素的体内动力学过程？
线性药物动力学与非线性药物动力学比较
三、引起非线性药物动力学的原因
❖ 容量限制系统（capacity-limited system）：药 物的生物转化、肾小管排泄和胆汁分泌均涉及 酶和载体系统。这些系统对药物消除有特异性， 并有一定容量限制性。通常体内药物代谢酶活 性以及载体数量具有一定限度，当给药剂量及 所产生的体内药物浓度超过一定限度时，酶的 催化能力和载体转运能力达到饱和，其动力学 呈现明显的剂量（浓度）依赖性。
1.
t1/ 2
C0
1.386Km 2Vm
X0=400 mg时，t1/2= =2.386 h
X0=200 mg时， t1/2==1.886 h 因此剂量增加，半衰期增加，该药在此
剂量下为非线性动力学消除，即在高剂
量时，其消除半衰期呈剂量依赖性。
2. X0=10 mg时，t1/2 = =1.41 h X0=5 mg时，t1/2 ==1.40 h 低剂量时无论给药10 mg还是5 mg，半衰 期基本相同，即在低剂量时，该药为一级 动力学消除。问题1和2的结果说明，给药 剂量为10 mg和5 mg低剂量时体内消除过 程没达到饱和，药物以近一级速度消除； 而在高剂量时体内消除达到饱和，半衰期 随剂量增加而延长，为非线性消除。