原料药生产工艺及特性鉴定

❖
稿，同时提交上市后对前三批商业生产批
验
❖
证承诺书
❖ 提示：验证方案、验证报告、批生产记录等应有编号及
版
❖
本号，且由合适人员（如QA、QC质量及生产负 25
责
3.2.S.2 生产信息 3.2.S.2.6 生产工艺的开发
❖ 提供工艺路线的选择依据（文献依据、自行设计） ❖ 提供详细的研究资料（研究方法、结果、结论），以说明 ❖ 关键步骤确定的合理性以及工艺参数控制范围的合理性 ❖ 详细说明在工艺开发过程中生产工艺的主要变化（批量、 ❖ 设备、工艺参数以及工艺路线等的变化）及相关的支持 ❖ 性验证研究资料
粒度控制的影响 22
3.2.S.2 生产信息
3.2.S.2.4 关键步骤和中间体控制
❖ 中间体控制：
列出已分离中间体的质量控制标准，包括项目、方法
和限度，并提供必要的方法学验证资料
➢ 及时纠偏：保证生产过程的一致性，及时纠正过程中
☺
出现的各种偏差
☺ ➢ 质控前移：保证终产品的质量一致性，有利于精制
杂质情况
➢ 提供对SM生产商的审计报告，并对生产厂进
行延伸检查
17
3.2.S.2 生产信息
3.2.S.2.4 关键步骤和中间体的控制
关键（Critical）：为保证药品符合要求而确立的必须
被控制在预先确定的标准范围之内的工艺步骤、工艺条件
、试验要求或其他有关的参数或项目。
——ICH
Q7A 关键步骤及关键工艺参数对终产品的质量有重要影响
进行系统全面的研发：重视生产工艺的大
生产可行性与可控性（S.2生产信息） 、杂 质的深入研究与准确控制。而杂质谱分析是 杂质控制的基础（S.3 特性鉴定）。
3
原料药质量控制体系
前言
物料控制 包材控制
生产过程控制
终产品控制
工艺参数
环境控制
过程控制
中间体控制
4
二、原料药生产工艺资料要求解读
3.2.S.2 生产信息 3.2.S.2.1 生产商 3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制 3.2.S.2.3 物料控制 3.2.S.2.4 关键步骤和中间体的控制 3.2.S.2.5 工艺验证和评价 3.2.S.2.6 生产工艺的开发
9
3.2.S.2 生产信息
举例： 某药物生产需经过5步反应，工艺描述如下： 步骤1：***的烃基化反应（或***的制备）
成分 SM1 溴乙酸叔丁酯 ZnCl2
用量
75kg（***mol）
60L （***mol）
1kg
10
举例（续）：
3.2.S.2 生产信息
500L的反应釜（重要设备需说明材质和型号）
中加入200L二氯甲烷，搅拌条件下加入75kg的SM1
和60L的溴乙酸叔丁酯，再加入1kg的ZnCl2，50～ 60℃条件下搅拌反应2～3h，锚式搅拌桨，转速
200rpm；HPLC法检测反应终点，当起始原料SM1
的剩余量小于1%时视为反应完全。反应完毕，反应
液在90℃条件下浓缩至***L，冷却至** ℃析晶，得
结合起始原料的工艺进行分析控制）
- 起始原料中的杂质可能被带入终产品，如芳 香化合物的位置异构体，需设置位置异构体杂质控 制项目
- 手性起始原料，需设置光学纯度控制项目
15
3.2.S.2 生产信息
起始原料（续）
➢ 起始原料的质控标准——限度的合理性 三批SM的含量实测结果皆在98%以上，标准限度定为 95%，依据不充分。 ☺ 某SM中含有10%的杂质A，研究结果显示其存在对后 续反应无影响，终产品中无杂质A及其他＞0.1%的杂质 存在，SM标准中杂质A的限度定为＜10%。
例如：付-克反应、格氏反应需严格控制环境、设备、试剂的
干燥情况
20
关键步骤的界定（续） 3.2.S.2 生产信息
（2）依据前期（小试/中试）研究的结果
水解
羟乙基化
淀粉
水解产物
羟乙基淀粉
水解步骤：pH值、水解温度、水解时间对重均分子量有重大 影响
羟乙基化步骤：投料比、反应时间对取代度、C2/C6比值有 直接影响
应包括如下信息：
➢ 各起始原料、中间体、终产品的化学名称或代号、化学 结构式、分子式和分子量，如有立体化学结构，应标明 立体构型
➢ 各步骤所用溶剂、催化剂、试剂等 ➢ 各步骤的操作参数（如温度、时间、压力、pH值等） ➢ 各步骤的过程控制点
7
8
（2）工艺描述
3.2.S.2 生产信息
以注册批为代表，列明各反应物料的投料量、工 艺参数及收率范围，明确关键生产步骤、关键工艺 参数以及中间体的质控指标。 关注： ➢ 工艺描述中给出的工艺应与生产现场检查的工艺 一致，并与生产工艺规程和批生产记录的样稿一致 ➢ 工艺描述应详细，应能使本专业的技术人员根据 申报的生产工艺可以完整地重复生产过程，并制得 符合标准的产品
➢ 列出所有关键步骤（包括终产品的精制、纯化
工艺步骤等）及其工艺参数的控制范围。
➢ 提供确定关键步骤/关键工艺参数控制范围的依
据。
19
关键步骤的界定
3.2.S.2 生产信息
（1）依据经验
“平顶型”反应 和“尖顶型”反应
尖顶型反应：对环境、条件要求苛刻，可能为关键步骤，需
重点考察其工艺参数、规模放大对参数的影响
等
☺
后处理操作
23
☺ 关注：各中间体中的杂质溯源和去向
3.2.S.2 生产信息 3.2.S.2.5 工艺验证和评价
工艺验证（Process Validation）
系统论证药品的生产步骤、过程、设备、原材料、人员 等因素，保证生产工艺能够达到预定的结果，并保持药品生 产的一致性和连续性所进行的研究工作。
杂质情况分析表
杂质名称 杂质结构 杂质来源 杂质控制限度 是否定入质量标准
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3.2.S.3 特性鉴定 3.2.S.3.2 杂质（续）
本讲主要对工艺杂质（起始原料、中间体、副 产物等相关物质）进行杂质溯源和杂质谱分析，降 解产物、残留溶剂等其他杂质的分析和方法学验证 研究将在质量研究部分重点讲述。
生产商 ******
使用步骤 步骤1
B
CP2010版 ******
步骤1
E
企业标准 ******
步骤2
G
……
……
步骤3
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3.2.S.2 生产信息 3.2.S.2.3 物料控制（续）
起始原料（SM）—— GMP监管的起点
❖ 起始原料的质量直接关系到终产品质量和工艺稳定性 ❖ ➢ 终产品中杂质种类复杂，杂质含量超标
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原料药生产工艺及特性鉴定
1
目录
一、前言 二、原料药生产工艺资料要求解读 三、特性鉴定资料要求解读 四、存在的问题 五、结语
2
一、前 言
❖CTD格式与附件2格式的主要区别 ❖ 格式不同 ❖ 理念不同：系统全面的质控理念 ❖❖如何在申报资料中体现这一理念？
➢ 重点关注与制剂性能及生产相关的关键理化性质，提 供研究方法和结果，如：溶解性（不同溶剂、不同pH）、 晶型、粒度、吸湿性等
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3.2.S.3.2 杂质
3.2.S.3 特性鉴定
列出产品中可能含有的杂质（有机杂质，无机杂质，残 留溶剂和催化剂），分析杂质的来源，提供控制限度。对于 已知杂质需提供结构确证资料（要求同原料药） 。
关注：起始原料中杂质的去向及对后续反应与 终产品的影响
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起始原料（续）
3.2.S.2 生产信息
❖ 从SM到终产品，如果申报的工艺步骤较短、 SM的结构复杂，监管机构可能要求申请人：
➢ 固定SM的来源，提供其生产工艺和过程控制 ➢ 结合其生产工艺制定针对性的质控标准，提 供方法学验证资料，以及检验报告，重点关注
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3.2.S.2 生产信息 3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制
（1）工艺流程图：按合成步骤提供工艺流程图 （2）工艺描述：按工艺流程来描述工艺操作 （3）生产设备：提供主要和特殊设备的型号及技术
参数 （4）批量范围：说明大生产的拟定批量范围
6
3.2.S.2 生产信息
（1）工艺流程图（Flow Chart）
到约90kg中间体1，收率范围为***%～***%。经检
验，中间体1质量符合其内控标准后，用于下步反应
。
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3.2.S.2 生产信息
（3）生产设备 列表给出主要和特殊设备的型号及技术参数
关注：需与生产现场检查所用工艺信息表中的信息 一致 （4）批量范围
说明大生产的拟定批量范围 关注：注册批和拟定大生产批之间批量的差距 例如：某药物注册批量为40kg，商业化生产每批次 的拟定批量范围为30kg~130kg。
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➢ 应有充分的依据
3.2.S.2 生产信息
3.2.S.2.6 生产工艺的开发
工艺百度文库究数据汇总表：
样品质量
批号
试制 日期
试制 地点
试制目的/ 样品用途
批量
收率
工艺
含量 杂质
性状等
关注：工艺开发过程中每个批次的杂质情况，为终产品质量标 准的确定提供依据。
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小结：
3.2.S.2 生产信息
➢ 牢固树立质量源于设计的理念：工艺研发的质量决定料工 ➢ 艺的稳定与优劣，进而决定药品的质量。 ➢强调工艺研究各个模块之间的相互关联和全过程控制，通 ➢ 过生产工艺开发，了解物料特性，优化生产工艺，界定 关 ➢ 键步骤及其工艺参数范围；通过工艺验证进一步确认能 持 ➢ 续生产出符合质量要求药品的生产工艺 ➢ 强调对工艺过程的杂质研究和杂质控制，起始原料、中间 ➢ 体、关键步骤、工艺验证等各个环节，都要对杂质进行 29
关键步骤界定：水解步骤和羟乙基化步骤为关键步骤，需对 以上步骤和以上参数严格控制
21
关键步骤的界定（续）
3.2.S.2 生产信息
（3）依据惯例 ➢ 越靠近终产品的步骤，对原料药质量的影
响越大
如，终产品的精制、纯化工艺步骤：直接影
响原料药的有关物质、残留溶剂、晶型、溶剂化物
等
粉碎步骤：粉碎模式、粉碎时间等对原料药
三、特性鉴定资料要求解读
3.2.S.3 特性鉴定
✓3.2.S.3.1 结构和理化性质 ✓（1）结构确证 ✓（2）理化性质
✓3.2.S.3.2 杂质
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3.2.S.3 特性鉴定 3.2.S.3.1 结构和理化性质
（1）结构确证
➢ 结合合成路线以及各种结构确证手段对产品的结构进行
全面的解析，如可能含有立体结构、结晶水/结晶溶剂或
目的：
➢ 确保批准工艺在生产线能够连续性的生产出质量一致的
药品，实现生产过程的最优化
➢ 根据研究结果确定各关键工艺参数在实际生产时的控制
范围
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3.2.S.2 生产信息 3.2.S.2.5 工艺验证和评价（续）
目前要求：
❖ 无菌原料药：应提供工艺验证方案和验证报告
❖ 其他原料药：同上，或提供工艺验证方案和批生产记录样
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3.2.S.2 生产信息
3.2.S.2.6 生产工艺的开发（续）
关注：
➢ 应为工艺优化、工艺验证和工艺控制要求提供依据，尤其 ➢ 是关键工艺参数的确定 ➢ 从小试→中试→大生产的规模，以及规模发生变更所带来 ➢ 的各种参数的变化情况；参数发生变更一定要详细说明 ， ➢ 并说明变更的原因 ➢ 每个关键参数都要进行规模相关的研究，最终确定的参数
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3.2.S.2 生产信息 3.2.S.2.3 物料控制
按照工艺流程图中的工序，列表给出生产中用到的所有 物料（如起始物料、反应试剂、溶剂、催化剂等），并说明 所使用的步骤
—— 明确标准（项目、检测方法和限度） —— 提供必要的方法学验证资料（主要指起始物料）
物料控制信息表
物料名称 A
质量标准 USP31
者多晶型问题要详细说明 ➢ 提供结构确证用样品的精制方法、纯度、批号，如用到
对照品，应说明对照品来源、纯度及批号；提供具体的 研究数据和图谱并进行解析 参照SFDA：化学药物原料药制备和结构确证研究技术指
导原则 31
3.2.S.3 特性鉴定
3.2.S.3.1 结构和理化性质
（2）理化性质
➢ 提供详细的理化性质信息，包括：性状；熔点或沸点 ；比旋度，溶解性，吸湿性等，将用于制剂生产的物理形 态（如多晶型、溶剂化物、或水合物），粒度等
，关键工艺参数微小的改变即可对后续工艺和产品质量产 生明显影响。
——需在理论分析的基础上通过研究确定
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3.2.S.2 生产信息 3.2.S.2.4 关键步骤和中间体的控制
❖ 关键步骤：
➢ 在3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制中需提供全部的
工艺步骤（关键/非关键），本模块重点阐述关键工
艺步骤。
➢ 后续反应的投料比例不符，副产物增加，收率降低 ➢ 反应异常，甚至无法进行，如：
- 催化毒物的存在使催化剂中毒 - 水分含量高使格氏反应不能正常进行 - ……
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起始原料（续）
3.2.S.2 生产信息
❖ 研究建立合理的质控标准，重点关注杂质控制
，保证不同批次起始原料的质量一致性 ➢ 起始原料的质控标准——项目的针对性（应