第七章 烷基化与酰基化反应

7.3.1 用卤烷的O-烷基化
OH 35℃ + 2NaOH 水介质 OH
ONa + 2H2O ONa
ONa 70~120℃, 1.5MPa + 2CH3Cl NaOH ONa
OCH3 + 2NaCl OCH3
对于某些活泼的酚类，也可以用醇类作烷基化剂：
OH + C2H5OH 硫酸催化 OC2H5 + H2O
在氢氧化钾和相转移催化剂聚乙二醇-400存在 下，酚类与卤代烷的反应非常顺利：
OH 聚乙二醇－ 400 + CH3I + KOH CH2Cl2,H2O OCH3
7.3.2 用酯的O-烷基化
硫酸酯及磺酸酯均是良好的烷基化剂。在碱性 催化剂存在下，硫酸酯与酚、醇在室温下即能顺利 反应，并以良好产率生成醚类：
HCl（气） ＋ AlCl3（固）
σ+ σ－ H Cl[AlCl3]（溶液）
R
HC
CH2
σ+ σ－ H Cl[AlCl3]
慢
R
H C
CH3 AlCl4
AlCl4
H R C CH3 AlCl4
H CH CH2 R σ络合物
快
H C CH3
R
σ+ σ－ H Cl[AlCl3]
在用烯烃作烷基化剂时，只有乙烯和苯生成乙苯，而用碳 原子数为3个以上的烯烃时，主要生成支链芳烃，如丙烯和苯 生成异丙苯，异丁烯和苯生成叔丁苯。
H Ar N H -HZ
σ O σ+ C R
H Ar N H O R
O
C Z R
Z
Ar NH C
O 式中Z＝OH， O C R
，Cl或OC2H5等。
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
1、此类N-酰化反应的难易与胺类化合物和酰化剂的反应活 性，以及空间效应都有密切关系。 （1）氨基氮原子上的电子云密度愈大，空间阻碍愈小，则 反应活性愈强。 胺类化合物的酰化活性一般存在如下规律：伯胺>仲胺； 脂肪胺＞芳香胺；无空间阻碍胺＞有空间阻碍胺。
7.1.2 催化剂
芳香族化合物C-烷基化反应最初用的催化剂 是三氯化铝，后来研究证明，其他许多催化剂也 有同样的催化作用。现经常采用的有如下几种：
路易斯酸：AlCl3＞FeCl3＞SbCl5＞SnCl4＞BF3＞ TiCl4＞ZnCl2
质子酸：HF＞H2SO4＞P205＞H3PO4、阳离子交换 树脂 酸性氧化物：SiO2-Al2O3、分子筛、M(Al2O3· SiO2)
1、由于羧酸是一类较弱的酰化剂，一般只适用于碱性 较强的胺类进行酰化。 2、为了使平衡向右转移，必须采用过量的反应物。 通常是取过量的羧酸，或者再同时移去反应生成 的水。 3、为了加速N-酰化反应，有时需加入少量强酸作为催 化剂。
4、用于N-酰化的羧酸主要是甲酸或乙酸，反应过程中生成的 水需不断蒸出，也可采用甲苯或二甲苯等溶剂，使与水形成 共沸物蒸出。
R'OH
R'O -
7.4 N-酰基化反应
N-酰化是胺类化合物与酰化剂反应，在氨基的氮 原子上引入酰基而成为酰胺衍生物，是有机合成中一 种常用的方法。胺类化合物可以是脂肪族或芳香族胺 类。常用的酰化剂有羧酸、羧酸酐、酰氯、酯、以及 烯酮类化合物。
7.4.1 N-酰化反应历程
胺类化合物的酰化是发生在氨基氮原子上的 亲电取代反应。以芳香族胺类化合物为代表，酰化 反应历程可表示如下：
7.2.2 用醇或醚的N-烷基化
用醇烷基化常用强酸(如浓硫酸)作催化剂，其 催化作用是由于强酸离解出的质子，能与醇反应生 成活泼的烷基正离子R＋。
H H N H R+ H H N H R H R N H H+
H R N H R+
H R N H R
R R N H H+
R R N H R+
R R N H R
7.1.1 C-烷基化剂
C-烷基化反应中常用的烷基化剂有：卤代烷、烯烃和 醇类等。
1. 卤代烷
卤代烷的结构对烷基化反应的影响较大。
（1）当卤代烷中的烷基相同而卤素原子不同时，则 反应活性的顺序为：
RCl > RBr > RI
（2）当卤代烷中的卤素原子相同，而烷基不同时， 则有下列反应活性顺序：
CH2X >R3 CX >R2CHX > RCH2X > CH3X
OH (CH3)2SO4 NaOH 10℃ OCH3 CH3OSO3Na
CH2CH2OH (CH3)2SO4
(nC4H9)4N+INaOH
O
CH2CH2OCH3
H3C O S O CH3 O
7.3.3 醇或酚直接脱水成醚
醇或酚的脱水是合成对称醚的通法。醇或酚的脱水反 应通常在酸性催化剂存在下进行。常用的酸性催化剂有浓 硫酸、浓盐酸、磷酸、对甲苯磺酸等： 浓硫酸 CH3CH2OCH2CH3 2 CH3CH2OH
3. 用醇烷基化
a、当以质子酸作催化剂，醇和氢质子首先结合成质 子化醇，然后再离解成烷基正离子和水。
ROH + H+ ROH2+ R+ + H2O
b、如用无水三氯化铝作催化剂，则因醇烷基化生成 的水会分解三氯化铝，所以需用与醇等摩尔比的三 氯化铝。
ArH + ROH + AlCl3 ArR + Al(OH)Cl2 + HCl
7.3.4 用环氧乙烷的O-烷基化
环氧化合物易与醇发生开环反应，生成羟基醚。开环 反应可用酸或碱催化，但往往生成不同的产品。酸及碱催 化开环的反应过程是不相同的：
RHC O
CH2
H+
RCHCH2OH
R'OH
RCHCH 2OH OR'
RHC O RCHCH 2OR' OH CH2
H+
R'O-
RCHCH2OR' O-
O + σ C 1 Cl σ1+ <
<
O + H3C C σ2 Cl
σ2+
c、对于酯类，凡是由强酸形成的酯，因酸根的吸电子能力 强，使酯中烷基的正电荷较大，因而常用作烷化剂而不是酰 化剂，如硫酸二甲酯。凡是由弱酸构成的酯，才可用作酰化 剂如乙酰乙酸乙酯。
7.4.2 用羧酸的N-酰化
用羧酸对胺类进行酰化是合成酰胺的重要方法，反 应有水生成，是一个可逆反应，其酰化反应通式如下：
烷基化反应的活泼质点是按下面途径生成的：
ROH + AlCl3 -HCl ROAlCl2 R+ + AlOCl2
4、芳烃烷基化的特点
（1）C-烷基化是连串反应 ； （2）C-烷基化是可逆反应； （3）烷基可能发生重排。
7.2 N-烷基化反应
N-烷基化反应是指氨、脂肪族或芳香族胺类氨 基中的氢原子被烷基取代，或者通过直接加成而在 氮原子上引入烷基的反应。这是制取各种脂肪族和 芳香族伯、仲、叔胺的主要方法，在工业上应用十 分广泛，其反应通式如下：
2.烯烃 烯烃也是最常见的烷基化剂。一般可用三氯化 铝作催化剂，也可用三氟化硼、氟化氢作催化剂， 效果也很好。
3.醇类
醇类也可作烷基化剂，但催化剂选用硫酸、氯 化锌较多。 醚类虽然也可参与烷基化反应，但应用较少。
4.关于C-烷基化反应应注意的两个问题
（1）芳环上的取代基对C-烷基化反应影响。 a、当环上有烷基等给电子基团时，烷基化反应容 易 进行。 b、当环上有-NH2、-OR、-OH等给电子基团时， 因其可以与催化剂络合，而降低芳环上的电子 云
第七章 烷基化与酰基化反应
烷基化反应是指在有机化合物分子中的C、N、O等原
子上引入烃基的反应，包括引入烷基、烯基、炔基、芳基等， 其中以引入烷基最为重要。广泛的烷基化还包括在有机化合 物分子中的C、N、O原子上引入羧甲基、羟甲基、氯甲基、 氰乙基等基团的反应。
酰基化反应是指在有机化合物分子中的C、N、O、S等
NHCH3
(CH3)2O
N(CH3)2 + CH3OH
此烷基化反应可在气相中进行，使甲醚和苯胺的 蒸气在230℃，通过氧化物催化剂(三氧化二铝、二氧 化钛等)。使用醚类烷基化剂的优点是反应温度可以 较使用醇类的为低。
7.2.3 用卤代烷的N-烷基化
NH2 2C2H5Cl NaOH 120~220℃ N(C2H5)2 + 2HCl
NH3 + R Z R' NH2 + R Z R' NHR+ R Z
RNH2 + HZ R' NHR + HZ R' NR2 + HZ
7.2.1 N-烷基化剂
N-烷基化剂的种类很多，常用的有以下几类： (1)醇和醚：甲醇、乙醇、甲醚、乙醚、异丙醇、丁 醇等。 (2)卤烷：氯甲烷、碘甲烷、氯乙烷、溴乙烷、氯苄、 氯乙酸、氯乙醇等。 (3)酯：硫酸二甲酯，硫酸二乙酯、磷酸三甲酯、对 甲苯磺酸甲酯等。 (4)环氧化合物：环氧乙烷、环氧氯丙烷等。 (5)烯烃衍生物：丙烯腈、丙烯酸、丙烯酸甲酯等。 (6)醛、酮：各种脂肪族和芳香族的醛、酮。
c、当环上有卤原子、羰基、羧基等吸电子基时， 则不容易进行烷基化反应。 此时，必须选用多量的强催化剂和提高反应温 度，才能进行烷基化反应。 d、当芳环上有硝基时，烷基化反应就不能进行， 但是由于硝基苯能溶解芳烃和三氯化铝，因此可以 用作反应的溶剂。 （2）烷基进入芳环的位置。 在低温、低浓度、弱催化剂、反应时间又较短 的条件下，烷基进入的位置遵循亲电取代反应规律。 但如不在上述反应条件下，烷基进入的位置往往就 缺乏规律。
RCl + NH(CH3)2
NaOH 130~140℃
RN(CH3)2 + HCl
7.2.4 用酯的N-烷基化
硫酸酯、磷酸酯和芳磺酸酯都是很强的烷基化 剂，这类烷基化剂的沸点较高，反应可在常压下进 行。由于酯类的价格比醇和卤代烷都高，所以其实 际应用不如醇或卤代烷广泛。
7.2.5 用环氧乙烷的N-烷基化
R R N R H+
R R N R
H2, CuO, Cr2O3 RNH2 + CH3OH 200℃, -H2O
R R+ R N R
CH3OH -H2O
R
RNHCH3
RN(CH3)2
甲醚是合成甲醇时的副产物，也可用作烷基化 剂，其反应式如下：
NH2 (CH3)2O Al2O3 230℃ NHCH3 + CH3OH
烷基铝
三氯化铝是最常用的傅－克反应催化剂，其 优点是价廉易得，催化活性好。缺点是有铝盐废 液生成，有时由于副反应而不适用于活泼芳香族 化合物(如酚、芳胺类)的烷基化反应。 烷基铝的特点是能使烷基有选择地进入芳环 上氨基或羟基的邻位。
7.1.3 C-烷基化反应历程
1. 用烯烃烷基化
用烯烃烷基化，在用三氯化铝作催化剂时， 还必须有微量能提供质子的共催化剂如氯化氢存 在，才能进行烷基化反应。
7.4.3 用羧酸酐的N-酰化
用羧酸酐对胺类进行酰化反应的通式是：
1、反应时没有水生成，因此是不可逆的。 2、酸酐的酰化活性较羧酸为强，除了能用于酰化脂 肪族或芳香族伯胺外，还能用于较难酰化的胺类，如 仲胺、以及芳环上含有吸电子基团的芳胺类。 3、最常用的酸酐是乙酐，由于其酰化活性较高，在 20～90℃时反应即能顺利完成，酸酐的用量一般过量 5～10％。
（2）羧酸、羧酸酐和酰氯等都是常用的酰化剂，当它们具 有相同的烷基R时，酰化反应活性的大小次序为：
a、这类脂肪族酰化剂的反应活性随着烷基碳链的增长而减弱， 因此要向胺基引入低碳链的酰基，可采用羧酸(如甲酸、乙酸) 或酸酐作酰化剂；如要引入长碳链的酰基，则必须采用更加活 泼的酰氯作酰化剂。
b、对于同一类型的酰氯，当R为芳环时，由于芳环的共轭 效应，使羰基碳原子上的部分正电荷降低，因此芳香族酰 氯的反应活性较脂肪族酰氯要低：
2. 用卤代烷烷基化
R Cl AlCl3
慢 R AlCl4
σ+ σ－ R Cl : AlCl3 分子络合物
H R σ络合物
R AlCl4 离子对或离子络合物
AlCl4
快
R HCl + AlCl3
一般认为，当R为叔烷基或仲烷基时，比较容易生 成R＋或离子对，当R为伯烷基时，往往不易生成R＋， 而是以分子络合物参加反应。
原子上引入脂肪族或芳香族酰基的反应。酰基是指从含氧酸 的分子中除去羟基后所剩余的基团。
O RC OH
7.1 C-烷基化反应
有机芳环化合物在催化剂作用下，用卤代烷、烯烃等烷 基化剂可以直接将烷基接到芳环上，称为C-烷基化反应。 这种反应最初是在1877年，由巴黎大学的法国化学家 傅列德尔(Friedel)和美国化学家克拉夫茨(Crafts)两人发现 的。利用这类烷基化反应可以合成一系列烷基取代芳烃，在 实验室和工业上的用途非常大。
7.2.6 用烯烃的N-烷基化
脂肪族或芳香族胺类都能与烯烃发生N-烷基化 反应，这是通过烯烃的双键与氨基中的氢加成而完 成的。常用的烯烃为丙烯腈和丙烯酸酯，烷基化就 能分别引入氰乙基和羧酸酯基：
7.2.7 用醛或酮的N-烷基化
7.3 O-烷基化反应
许多芳醚的制备不宜采用烷氧基化的合成路 线，而需要采用酚羟基化(即O-烷基化)的合成路 线。