-特发性膜性肾病的发病机制及诊治进展

特发性膜性肾病的发病机制及诊治进展

王亚平

北京军区总医院肾脏病科

膜性肾病(membranous nephropathy,MN)的诊断依赖于肾活检，主要包括毛细血管壁增厚，免疫荧光见IgG和C3 沿毛细血管壁沉积,以及电镜下可见上皮下致密物沉积。膜性肾病分为特发性和继发性。继发性膜性肾病多见于儿童，约占75%。成人约占25%。在IMN 中，

IgG 中主要是IgG4 亚型沉积，其他亚型沉积主要见于继发性MN 。继发性膜性肾病可继发于肿瘤、感染、自身免疫性疾病、药物、家族遗传性和代谢性疾病等。特发性膜性肾病( idiopathic membranousnephropathy, IMN )是指排除了继发性膜性肾病后，原因不明的肾小球疾病。IMN 与继发性MN鉴别十分重要，因为继发性MN主要针对病因治疗。

成人MN大约80％表现为肾病综合征，约20％患者可出现自发性完全缓解，15-20％部分缓解。缓解可发生在病程的18-20月，50%患者会持续存在肾病综合征，其中30%会在10年内进展至ESRD。预后与年龄、性别、蛋白尿的程度、发病时的肾功能状态有关。

特发性膜性肾病发病机制进展

特发性膜性肾病的预后存在自发缓解和肾功能逐渐恶化的两种趋势,发病机制和疗效难以预测。目前IMN的发病机理仍在研究中,一般认为上皮侧原位免疫复合物的形成导致补体激活,形成膜攻击复合物C5b-9、氧自由基,从而引起一系列细胞因子和炎症因子的活化,导致肾小球滤过膜及小管间质的损伤。2009年，由美国波士顿大学医学院贝克(LH.Beck)等发现，正常足细胞表面的膜蛋白M型磷脂酶A2受体（PhospholipaseA2 Receptor，PLA2R）是膜性肾病的靶抗原，并在IMN患者血清中检测到抗PLA2R自身抗体，由此确立了IMN自身免疫性肾脏病的性质，即由抗足细胞表面抗原成分的抗体介导，上皮下原位免疫复合物形成导致补体活化及足细胞损伤。磷脂酶A2的1型受体（PLA2R1）是参与成人IMN致病主要抗体，70%IMN患者体内具有针对PLA2R1的循环抗体。而继发性膜性肾病、其他类型的肾小球疾病、正常人均为阴性，其诊断IMN的敏感性＞75%，特异性100%。此外观察到，抗PLA2R抗体属IgG 4型，其滴度与患者的蛋白尿消长相关联，随着治疗的生效，抗PLA2R抗体滴度先行降低，随后出现蛋白尿的减少。IMN病情缓解时抗体转阴，病情复发时则再度阳性。

另外30%IMN的患者中可能存在其它导致疾病的内源性肾小球抗原，但抗原的靶目标还未知。2014年11月，肾小球疾病临床研究又取得了一些新的重要进展, 在《新英格兰医学杂志》再次刊发了一项新的研究，并取得了新的令人惊奇的发现。主要针对确定PLA2R1之外的肾小球抗原的循环抗体，Tomas等进行了一项研究，发现15例IMN患者的血清中存在针对1型血小板反应蛋白7A域（THSD7A）而非PLA2R1的循环抗体，并且证实THSD7A是参与成人IMN发病的第二个抗原。该研究在PLA2R1抗体阴性的IMN患者血清中发现了分子量大小为250kD的肾小球蛋白-THSD7A，以及针对THSD7A而非PLA2R1

的循环抗体。结果提示THSD7A是参与成人IMN发病的第二个抗原，抗THSD7A抗体阳性的患者代表了明显不同的一个IMN患者亚组。这将有助于我们进一步理解MN的发病机制，并进一步将IMN从继发性MN中区别出来。

成人IMN 免疫抑制剂治疗的时机

2012年KDIGO肾小球肾炎临床实践指南发表后，对肾小球疾病的治疗起到了重要指导作用。

指南推荐表现NS并至少具备以下条件之一的患者，才考虑糖皮质激素和免疫抑制剂治疗｡

1. 经过至少6个月的降压和降蛋白尿观察期内，尿蛋白持续超过4g/d,并且维持在基线水平50%以上，且无下降趋势(1B)｡

2. 存在与NS相关的严重､致残或威胁生命的临床症状(1C)｡

3. 在确诊后6～12个月内血清肌酐(SCr)升高≥30%，但eGFR不低于25〜30ml/(min·1.73m2)，且上述改变为非NS并发症所致(2C)｡

4. 对SCr 持续>309.4μmol/L [eGFR <30ml/(min·1.73m2)] 及肾脏体积明显缩小(长径<8cm) 者,或同时存在严重或潜在的威胁生命的感染患者,建议避免使用免疫抑制治疗(未分级)。

IMN初始治疗建议

推荐隔月交替口服/静脉激素联合口服烷化剂治疗6个月(1B) 。建议首选环磷酰胺，不使用苯丁酸氮芥（2B）。推荐初始方案后进行至少6个月的持续治疗(除非肾功能恶化)，再对患者缓解情况进行评估(1C)。对于肾功能短期内（1-2月）出现急剧恶化，且不伴大量蛋白尿（>15g/d）者，可考虑重复肾活检（未分级）。

初始治疗不推荐单独使用皮质激素治疗（1 B ）；不建议单独使用吗替麦考酚酯（M M F ）治疗（2 C ）；不建议使用利妥昔单抗作为初始治疗（2 D ）；不建议使用促肾上腺皮质激素（ACTH）作为初始治疗（2C）。对以烷化剂为基础治疗无效的初始IMN，给予CNI 治疗（2C）；对以CNI为基础治疗无效的初始IMN，给予烷化剂治疗（2C）。IMN 起始治疗的替代方案———神经钙调素抑制

对符合初始治疗标准，但不愿接受糖皮质激素/烷化剂周期治疗方案或存在禁忌的病人，推荐使用环孢素A（CsA）或他克莫司（FK506）至少6个月（1C）。建议6个月治疗后仍未达到部分或完全缓解者，停用钙调磷酸酶抑制剂(CNI)（2C）。若达到完全或部分缓解，且没有CNI相关肾毒性发生，建议4 ～8 周内将CNI的剂量减至初始剂量的５０％，全疗程至少12个月（2C）。在初始治疗期间以及出现难以解释的肌酐升高(>20%)现象，建议对CNI血药浓度进行监测(未分级)。

IMN 初始治疗不被推荐或建议的治疗方案

不推荐IMN 的初始治疗单一使用糖皮质激素( 1B) ，不建议IMN 的初始治疗单一使用霉酚酸酯( MMF) ( 2C) 。目前没有循证医学证实单一用类固醇激素或MMF 治疗IMN 比一般性治疗有效，而且副反应较多。除非已经用了糖皮质激素和烷化剂周期性疗法或CNI 的治疗方案，应用于MN 的初始治疗。但是，没有一项研究表明可以持续有效、安全。因此，不推荐为IMN 初始治疗的“一线”用药。

IMN预防性抗凝建议

肾病综合征伴有血清白蛋白下降(血清白蛋白＜25g/L)或存在血栓危险，考虑口服华法林预防性抗凝治疗。（2C）。当24h尿蛋白＞10g，血清白蛋白＜25g/L，BMI＞35，或者有血栓形成病史家族史等，需要预防性抗凝治疗，在使用华法林前一定要先使用低分子肝素或肝素当血清白蛋白＞30g/L时可以考虑停用华法林。

IMN分级治疗:

低度危险患者：低危患者是指肾功能正常，在6个月观察期蛋白尿＜4g/24h。主要用ACEI、ARB，不推荐免疫抑制剂治疗。这类患者预后好，但需长期随访，监测肾功能、血压、蛋白尿、定期评估危险性。

中度危险患者：中危患者是指肾功能正常或接近正常，在6个月观察期蛋白尿>4g/24h 但<8g/24h。可对症支持6个月。6个月后无好转，并伴有预后不良因素，则需积极予激素联合细胞毒类药物治疗。

高度危险患者：高危患者是指男性、年龄>50岁。尿蛋白>4g/d 超过18 个月、6g/d 超过9月、8g/d 超过6 个月以及起病时即>10g/d 。严重高血压，严重小管间质纤维化和小管萎缩的患者应避免使用CsA。对于Scr>265.2μmol/L或肾萎缩的患者，不主张使用免疫抑制剂。

参考文献（省略）