塞来昔布作用机理

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塞来昔布体外药物作用机制的相关研究

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西乐葆(塞来昔布胶囊)

兰信(罗非昔布片)【药品名称】商品名称：兰信通用名称：罗非昔布片英文名称：Rofecoxib T ablets【成份】本品主要成分为罗非昔布，其化学名称为4-[4-（思虑磺酰基）苯基]-3-苯基-2（5H）呋喃酮，为一特异环氧化酶-2（COX-2）抑制剂。

【适应症】1.骨关节炎症状和体征的短期和长期治疗。

2.缓解疼痛。

3.治疗原发性痛经。

【用法用量】口服给药。

骨关节炎：推荐起始剂量为12.5mg ,一日一次，一些患者剂量增加至此25mg，一日一次，可能取得更好的疗效，最大推荐剂量为每日25mg。

缓解急性疼痛和治疗原发性痛经：推荐首次剂量为50mg，一日一次。

随后剂量为25至50mg。

最大推荐剂量为每日50mg。

可连续服用5天。

老年患者。

轻到中度肾功能不全患者（肌酐清除率为30-80ml/min)和轻到中度肝功能不全患者（Child-Pugh评为5-9）不需用调整剂量。

无严重肝功能不全患者（Child-Pug评分为5-9）不需调整剂量。

无严重肝功能不全患者（Child-Pugh值大于9）的临床数据。

万络TM可与食物同服或单独服用。

【不良反应】在临床试验中，对大约会5400例使用万络TM患者进行了安全性评价，其中近800例患者服药1年或更长时间。

以下是在临床研究中患者用药达6个月所报告的与药物有关的不良反应。

这些不良反应发生在≥2%的服用万络TM的患者中。

其发生率较安慰剂组高：下肢水肿、高血压、心口灼热、消化不良、上腹不适、恶心、腹泻。

另外罕见有口腔溃肠的报告。

服用万络TM1年或更长时间，不良反应与上述报告相似。

【禁忌】万络TM禁用于对本产品任一成分过敏的患者。

【注意事项】与其它已知前列腺素合成抑制剂一样，应避免在妊娠后期使用万络TM。

因为它可导致动脉管的提前闭合.晚期肾脏疾病患者不建议使用万络TM治疗。

严重脱水患者须慎重使用万络TM。

建议在开始使用万络TM治疗前进行补液。

对已有水肿和心功能不全的患者给予万络TM时，应考虑到可能导致体液潴留和水肿。

塞来昔布作用机理 PPT

研究设计
研究终点：
在第1次接受塞来昔布或安慰剂及治疗第5天的前2小时和8小时，测量ADP，胶原蛋白，花生四烯酸含量。
核心结果-1
两组受试者一般基础情况数据没有差别
核心结果-2
血清中TxB2浓度测定：
塞来昔布组血清中TxB2的抑制率与对照组相比无显著性差异
核心结果-3
ADP导致的PAR测定：
塞来昔布作用机理
疼痛(pain)是一种复杂的生理心理活动，是临床上最常见的症状之一
会引起精神、情绪、心血管、呼吸系统等一系列反应
非甾类抗炎药（NSAIDs）
☺ 非甾类抗炎药（NSAIDs）是目前世界上应用最广泛的药物之一，在治疗急、慢性疼痛和炎性骨髂肌肉症状方面取得了极大成功。
但这类药物存在潜在的危险—严重的胃肠道不良反应和心血管疾病等风险显著增加，这种危险对部分患者来说可能是致命的。
塞来昔布(西乐葆)对比萘普生治疗髋关节骨关节炎的疗效与安全性
大家学习辛苦了，还是要坚持
继续保持安静
临床研究举例
塞来昔布(西乐葆)对比萘普生治疗髋关节骨关节炎的疗效与安全性
Comparative Efficacy and Safety of Celecoxib and Naproxen in the Treatment of Osteoarthritis of the Hip
结论
塞来昔布不影响阿司匹林抑制血栓素形成的功能
塞来昔布不影响阿司匹林抗ADP、 Collagen、Arachidonic acid导致的PAR的作用
塞来昔布不影响阿司匹林的抗血小板作用
临床研究举例三
• 塞来昔布对比双氯芬酸联用奥美拉唑对骨关节炎及类风湿性关节炎病人的影响：一项随机试验

塞来昔布对大鼠化学性乳腺癌的抑制作用及机制

ｔｔｍａｈｏｈｅｓｏｃｆＳＤｅａｅｒｔｏｅｔｂｌｓｅｓｎｅｏ１ｎｄ４９ｒｔｔｅｓａｎｅｅｅｄｖｄｅｎｔｏｒｆｍｌａｓｔｓａｉｈｂｒａｔｃａｃｒｍｄｅ．ａａｓｗｉｈｂｒａｔｃｃｒｗｒｉｉｄｉｏｃｎｔｏ１（４ｃ — ２ａｓｓ）ａｅｅｏｘｂｇｒｅｎｄｃｌｃｉｏｕｐ（２ｃｓｓ）Ｔｈｅｎｕｍｂｅ，ｄａｅｅｎｌｍｅｏｅｓｃｎｃｒｗｅｒｘａｉｄＴｈｅｅｒｓｉ５ａｅ．ｒｉｍｔｒａｄｖｏｕｆｂｒａｔａｅｅｅｍｎｅ．ｘｐｅｓｏｎｏｆＣ０Ｘ一ａｅｅｔｄｂｙｉｍｕｎ２ｗｓｄｔｃｅｍｏｈｉｔｃｍｉａｓｏｈｅｃ１ＳＰｅｔｍｈｏｄＴｈｅｄｉｆｒｎｔａ１ｅｅｐｒｓｉｏｉｂｅｏｅａｆｅｃｌｃｂ．ｆｅｅｉｇｎｅｘｅｓｏｎｐｒｆｌｅｆｒｎｄａｔｒｅｅｏｘｉｔｅｔｅａｔｃｅｙｇｅｉｒｒａｅｈｏｒａｍｎｔｗｓｄｅｅｔｄｂｎｅｍｃｏａｒｙｍｔｄ．ＲｅｕｌｓＴｈｅｎｕｂｒ，ｄａｅｅｎｄｖｕｅｏａｅｎｃｌｃｉｏｆｓｔｍｅｉｍｔｒａｏｌｍｆｃｎｃｒｉｅｅｏｘｂｇｒｕｐａ —
（ＰＯ０）对照组ＣＸ２蛋白表达为６．（５２）实验组ＣＸ２白表达为３．（／５，异有显著性意义均＜．１。Ｏ一２５１／４，Ｏ一蛋６０９２）差（Ｐ＜Ｏ０）基因表达谱显示两组之间表达丰度差异２及以上的基因共有２３条，中表达上调２倍或以上的基因片．５。倍４其段１４条，达下调２或以上的基因片段ｌ９条，现功能不明的新基因６条，中表达上调的４条。结论塞来昔２表倍１发其布能抑制ＤＭＢ诱发的大鼠乳腺癌进展，机制和多种基因改变有关。Ａ其关键词乳腺肿瘤；塞来昔布；基因谱；环氧化酶一２

塞来昔布说明书

塞来昔布药物名称中文通用名称：塞来昔布英文通用名称：Celecoxib其他名称：塞来考昔、西乐葆、Celebrex;临床应用1.用于缓解骨性关节炎的症状和体征;2.用于缓解成人类风湿关节炎的症状和体征;3.用于幼年型类风湿关节炎国外资料;4.作为常规疗法内镜监测、手术等的辅助治疗,可减少家族性腺瘤息肉FAP患者腺瘤性结直肠息肉量;5.用于强直性脊柱炎、原发性痛经、急性疼痛;药理1.药效学本药是昔布类非甾体类抗炎药NSAIDs,能特异性抑制环氧酶-2COX-2;炎性因,从而引起子可诱导COX-2生成,导致炎性前列腺素类物质的合成和聚集,尤其是前列腺素E2局部炎症、水肿和疼痛;而本药可通过抑制COX-2阻止炎性前列腺素类物质的产生,达到抗炎、镇痛及解热作用;体外及体内试验表明,本药与基础表达的环氧酶-1COX-1的亲和力极弱,治疗剂量下不影响由COX-1激活的前列腺素类物质的合成,因此不干扰组织中与COX-1相关的正常生理过程,尤其是在胃、肠和肾等组织中;2.药动学本药口服吸收迅速而完全,相对生物利用度约为99%相对于口服混悬液,口服后约3小时达血药峰浓度;食物可延缓其吸收;药物吸收后广泛分布于全身各组织;稳态分2C9CYP2C9代谢,布容积约为400L,血浆蛋白结合率约为97%;本药主要在肝脏经细胞色素P450已证实血浆中有3种代谢产物醇、相应的羧基酸和其葡糖苷酸结合物,代谢产物对COX-1、COX-2无抑制活性;服用单剂放射性核素标记的药物后,57%从粪便排出,27%随尿液排泄,粪便及尿液中的绝大多数代谢产物为羧基酸给药剂量的73%;少量葡糖苷酸从尿液排泄,仅有少于3%给药量的药物以原形从粪便及尿液中排泄;多次给药无蓄积作用;血液透析不能有效清除药物;注意事项1.禁忌症1对本药过敏者;2对阿司匹林或其他NSAIDs过敏者可诱发哮喘、荨麻疹或过敏反应,有严重甚至致死的过敏反应报道;3对磺胺类药过敏者;4冠状动脉搭桥手术CABG 围手术期疼痛患者;5重度肝功能不全者;6进行性肾脏疾病患者;2.慎用1有支气管哮喘、过敏性鼻炎、荨麻疹史者;2肾功能不全者;3高血压或心脏疾病患者可能因体液潴留或水肿而加重国外资料;4有胃肠道溃疡、出血、穿孔史者国外资料;5有肝功能不全史者国外资料;3.药物对儿童的影响国内尚无18岁以下患者用药的安全性及有效性资料;4.药物对老人的影响老年患者用药的安全性及有效性与年轻患者相比尚未见明显差异;但有报道老年患者出现致命的胃肠道不良反应与急性肾衰竭多于年轻患者;5.药物对妊娠的影响尚无孕妇用药的研究;妊娠早中期用药应权衡利弊;妊娠晚期用药可致胎儿动脉导管提前闭合,应避免使用;美国食品药品管理局FDA对本药的妊娠安全性分级为C级;6.药物对哺乳的影响本药是否分泌入乳汁尚不明确,哺乳妇女用药应权衡利弊;7.用药前后及用药时应当检查或监测1长期使用NSAIDs者,应定期进行全血细胞计数及血生化检查;2用药期间应密切监测血压、肝功能;3长期用药者出现贫血或失血的症状及体征应检查血红蛋白、血细胞比容;不良反应1.心血管系统可使严重心血管血栓事件、心肌梗死、脑卒中的发生风险增加,甚至可能致死,此风险可能随用药时间的延长而增加,尤其是心血管疾病或存在心血管疾病危险因素者风险更大;还可见高血压或加重高血压、体液潴留、水肿、充血性心力衰竭;2.胃肠道NSAIDs可使严重胃肠道不良反应胃或肠道出血、溃疡、穿孔发生的风险增加但本药所致的危险较其他NSAIDs低,且可在用药期间的任何时间内发生,无警示症状,老年患者更易发生,长期用药还可增加以上不良反应的风险;还可见腹痛、腹泻、消化不良、胃肠胀气、恶心等;3.中枢神经系统可引起头痛、头晕、失眠等;4.呼吸系统可引起上呼吸道感染%、咽炎%、鼻炎%、鼻窦炎%等;支气管炎、支气管痉挛、支气管痉挛恶化、咳嗽等发生率小于2%;5.泌尿生殖系统1可出现肾功能不全,见于老年患者、原有心肝肾疾病和同时服用多种药物的患者;2长期使用NSAIDs可致肾乳头坏死,停药后通常可恢复至治疗前水平;3可见血尿素氮BUN升高;6.代谢/内分泌系统可见下肢浮肿%、低磷血症;7.肝脏有罕见的严重肝脏反应的报道,包括黄疸性及致命性急性重型肝炎、肝坏死、肝功能衰竭;可见丙氨酸氨基转移酶ALT及天门冬氨酸氨基转移酶AST升高;8.血液可见贫血;9.过敏反应可见磺胺过敏反应,常见皮疹、瘙痒、荨麻疹等;还可能出现致命的严重不良反应,如剥脱性皮炎、史-约综合征、中毒性表皮坏死溶解,可在没有征兆的情况下和有磺胺过敏史者中出现;10.眼可见视力障碍;11.其他可见背痛、皮疹、流感样症状、尿道感染、牙病等;本药不抑制血小板聚集也不延长出血时间;国外不良反应参考1.血液系统有研究表明,用药期间严重血栓栓塞性疾病包括心肌梗死、肺栓塞、深静脉血栓形成、不稳定型心绞痛、短暂性脑缺血发作、缺血性脑血管意外的发生率为%；也有导致血栓形成的报道;在推荐剂量下,本药可能不会影响血小板计数、凝血酶原时间、部分凝血活酶时间或血小板聚集;2.心血管系统有%的患者可出现体液潴留与外周水肿;也有心脏异常的患者用药后出现尖端扭转型室性心动过速的个案报道;3.中枢神经系统可出现头痛、头晕;有谵妄、精神紊乱、定向力障碍、幻听、幻视的个案报道;4.泌尿生殖系统1对依靠肾前列腺素维持肾血流的患者,NSAIDs可能引起急性肾衰竭;有引起急性肾衰竭或慢性肾衰竭加重的报道;充血性心力衰竭者、肝肾功能不全者、使用利尿药或其他肾毒性药物者、老年患者是发生肾衰竭的高危人群;停用NSAIDs后,肾功能通常会恢复到治疗前水平;肾乳头坏死及其他肾损伤也与NSAIDs有关;2本药导致钠钾潴留与萘普生相似;首次给药后,本药可一过性降低肾小球滤过率与有效肾血流,萘普生对两者均无影响;3有引起间质性肾炎的个案报道;5.胃肠道1可出现消化不良%、腹泻%、腹痛%、胀气%;消化不良与腹痛是导致停药的最常见原因;2与传统NSAIDs如双氯芬酸、布洛芬或萘普生相比,本药导致严重胃肠道不良反应如出血、穿孔的发生率显着降低;3有炎症性肠道疾病加重的报道;4有80岁以上患者用药后48小时内出现急性胰腺炎症状的个案报道;6.呼吸系统可出现上呼吸道感染%、副鼻窦炎5%、咽炎%、鼻炎2%等;7.眼有治疗两个月出现橙色幻视双侧视野内出现橙色点的个案报道,停药后3日症状消失;8.皮肤1与耐受剂量的NSAIDs双氯芬酸和布洛芬相比,治疗类风湿关节炎和骨性关节炎,使用最大治疗剂量2-4倍的本药一次400mg,一日2次导致皮肤不良反应皮疹、瘙痒、荨麻疹的发生率更高;2有Sweet综合征、迟发型皮肤过敏反应、假性皮肤卟啉病、史-约综合征、多形红斑的个案报道;3另有用药后出现过敏性血管炎,皮肤活检为弥漫性毛细血管白细胞碎片性和血栓性血管炎,最终死于多器官功能衰竭和弥漫性皮肤坏死溶解的个案报道;9.过敏反应可见血管神经性水肿、发热等;药物相互作用·药物-药物相互作用1.与氟康唑一次200mg,一日1次同服,本药的血药浓度升高2倍,其作用机制为氟康唑可抑制本药经CYP2C9代谢;接受氟康唑治疗者应给予本药最低推荐量;2.与锂剂合用时,可使血浆锂浓度升高,锂中毒无力、震颤、烦渴、精神紊乱的危险增加;3.与阿司匹林合用时,可增加胃肠道出血的危险;但使用本药时不能停用因防治心血管病所需服用的小剂量阿司匹林一日80-150mg;4.与华法林或其同类药合用时,有增加出血的危险,需监测抗凝活性;有联用后因凝血酶原时间延长而导致出血不良反应的报道;5.与含铝和镁的抗酸药合用时,本药血药峰浓度降低37%,曲线下面积减少10%;6.与血管紧张素转换酶抑制药、袢利尿药、噻嗪类利尿药合用时,可使以上药物的降压及利尿作用降低;7.尚未发现本药与格列本脲、酮康唑、甲氨蝶呤、苯妥英钠、甲苯磺丁脲之间存在有临床意义的相互作用;·药物-食物相互作用高脂饮食可使本药血药浓度达峰时间延迟1-2小时,但总吸收量可增加10%-20%;本药剂量达一次200mg,一日2次时,服药时间不受进食时间的影响;达一次400mg,一日2次时,应于进食时服药以增加吸收;给药说明1.本药用于镇痛抗炎的对症治疗,无根治风湿病的疗效,.不能代替皮质激素或治疗皮质激素缺乏,患者如突然停用皮质激素可导致其控制的疾病的恶化;长期使用皮质激素治疗者停药需逐渐减量;2.如非感染性疼痛与感染同时存在,本药的抗炎及解热作用可能减弱对感染的诊断依据;3.使用本药前,应权衡使用本药与其他治疗选择的利弊;根据患者个体的治疗目标,在最短治疗时间内使用最低有效剂量;4.如出现皮疹或过敏反应、肝功能或肾功能异常持续存在或加重应停药;5.药物过量的症状：急性NSAID过量症状通常限于疲倦、嗜睡、恶心、呕吐、上腹痛,经对症及支持治疗后可缓解;也可见胃肠道出血、过敏反应;罕见高血压、急性肾衰竭、呼吸抑制、昏迷;6.药物过量的处理：本药尚无特性解毒药,过量后应给予对症及支持治疗,包括洗胃服药4小时内者、催吐、导泻、口服活性炭成人顿服60-100g,儿童剂量为1-2g/kg、输液;对严重过敏反应者宜给肾上腺皮质激素及支持治疗;有胃肠出血等急腹症者按急腹症处理,不宜给予洗胃、催吐、导泻等;本药采用利尿、碱化尿液、血液透析或血液超滤可能无效;用法与用量成人·常规剂量·口服给药1.骨性关节炎：推荐量为一日200mg,一日1次,或一次100mg,一日2次;2.类风湿关节炎：推荐量为一次100-200mg,一日2次;：FAP患者接受本药治疗时,应继续其常规治疗;推荐量为一次400mg,一日2次,进餐时服用;4.急性疼痛：推荐剂量第1日首剂400mg,必要时可再服200mg,随后根据需要,一次200mg,一日2次;·肾功能不全时剂量轻度肾功能不全者无需调整剂量,中度肾功能不全者应减量,重度肾功能不全者尚无临床使用经验;·肝功能不全时剂量轻度肝功能不全者无需调整剂量,中度肝功能不全者Child-Pugh分类标准Ⅱ级一日推荐量应减少50%;·老年人剂量老年患者通常无需调整剂量;对体重低于50kg者,建议从最低推荐量开始治疗;国外用法用量参考成人·常规剂量·口服给药1.强直性脊柱炎：初始剂量一次200mg,一日1次,或一次100mg,一日2次；若6周后无效可增至一日400mg；若6周后仍无效应停药并改用其他疗法;：一次400mg,一日2次,于进餐时服用;3.骨性关节炎：一日200mg,一日1次；或一次100mg,一日2次;4.急性疼痛：第1日首剂给予400mg,必要时加用200mg；之后根据需要,一次200mg,一日2次;5.类风湿关节炎：一次100mg或200mg,一日2次;6.原发性痛经：同急性疼痛;·肾功能不全时剂量不推荐有进行性肾脏疾病的患者使用;·肝功能不全时剂量中度肝功能不全Child-Pugh分类标准Ⅱ级患者,建议使用较低的剂量推荐剂量的一半;重度肝功能不全患者,不推荐使用本药;·老年人剂量老年患者通常无需调整剂量;对体重低于50kg者,建议从最低推荐量开始治疗;儿童·常规剂量·口服给药幼年型类风湿关节炎：2岁及2岁以上者,1体重为10-25kg：一次50mg,一日2次;2体重大于25kg,一次100mg,一日2次;制剂与规格塞来昔布胶囊1100mg;2200mg;塞来昔布胶囊说明书-P f i z e r P h a r m a c e u t i c a l s L L C P P L L C黑框警示心血管风险本品可能使严重心血管血栓事件、心肌梗塞和中风的风险增加,其风险可能是致命的;所有非甾体抗炎药NSAIDs可能都具有相似的风险;这种风险可能随药物使用时间的延长而增加;有心血管疾病或心血管疾病危险因素的患者,其风险更大见注意事项-警告和临床试验;本品禁用于冠状动脉搭桥术CABG围手术期的疼痛治疗;胃肠道风险非甾体抗炎药NSAIDs包括本品,使严重胃肠道不良事件的风险增加,包括胃或肠道的出血、溃疡和穿孔,其风险可能是致命的;这些事件可以发生在用药期间的任何时间,并且可以没有警示症状;老年患者发生严重胃肠道事件的风险更大;见注意事项-警告药品名称塞来昔布胶囊商品名西乐葆英文商品名CELEBREX英文名CelecoxibCapsules汉语拼音SailaixibuJiaonang主要成分化学名称:4-5-4-甲苯基-3-三氟甲基-1氢-1-吡唑-1基苯磺酰胺化学结构式分子式C 17H 14F 3N 3O 2S分子量性状本品为胶囊剂,内容物为白色粉末;药理毒理作用机理:本品是非甾体类抗炎药,动物模型中观察到其有抗炎、镇痛和退热的作用;本品的作用机理是通过抑制环氧化酶-2COX-2来抑制前列腺素生成;且在人体治疗浓度下,本品对同工酶—环氧化酶-1COX-1没有抑制作用;在动物结肠肿瘤模型中塞来昔布减缓了肿瘤的发生和进展;临床药理:血小板在健康志愿者的临床试验中,本品单剂量最高达800mg和多剂量600mg每日两次,最长达7天高于推荐的治疗剂量,对血小板聚集的减少或出血时间的延长没有影响;因为没有对血小板的作用,本品不能作为阿司匹林的替代品用于预防心血管疾病;本品对血小板是否有任何作用可能增加与本品有关的严重心血管血栓性不良事件风险,尚不清楚;液体储留通过在肾髓质亨利氏袢的升襻、以及可能的远端肾单位其他段增加重吸收,抑制PGE2合成可能导致水钠潴留;在集合管中,PGE2通过抵消抗利尿激素的作用抑制水的重吸收;致癌作用,诱导突变,生殖损害:塞来昔布在大鼠口服剂量高达200mg/kg雄性和10mg/kg雌性时按曲线下面积AUC0-24计,暴露剂量与临床剂量约200mg每日两次的2-4倍相当,或在小鼠口服剂量高达25mg/kg 雄性和50mg/kg雌性时按AUC计,暴露剂量与临床剂量约200mg每日两次相当服用两年,0-24未发现有致癌作用;塞来昔布在中华仓鼠卵巢CHO细胞中进行的艾姆斯Ames实验和突变实验中,未见有诱导突变的作用;在CHO细胞中进行的染色体畸变实验和在大鼠体内骨髓中进行的微核实验中,未见有基因突变的作用;塞来昔布在口服剂量高达600mg/kg/日时,对雄性和雌性大鼠的生殖功能没有损害按计,暴露剂量约与临床剂量200mg每日两次的11倍相当;AUC0-24临床试验骨关节炎OA:本品与安慰剂相比能显着减轻关节疼痛;在几项为期最长达12周、安慰剂和阳性药物对照的临床研究中评价了本品对膝关节炎和髋关节炎症状和体征的治疗;本品100mg每日两次或200mg每日一次,改善了OA患者的WOMACWesternOntarioandMcMasterUniversities骨关节炎指数关于OA的关节疼痛,僵硬和功能的综合评价指标;在三项为期12周,OA发作伴随疼痛的研究中,本品100mg每日两次和200mg每日两次能在给药后的24-48小时内明显减轻疼痛;本品100mg每日两次或200mg每日两次其疗效与萘普生500mg每日两次相似;200mg每日两次的剂量与100mg每日两次相比未发现更明显的优势;当本品每日总剂量为200mg时,以100mg每日两次或以200mg每日一次的方式服用的疗效等效;类风湿关节炎RA:本品与安慰剂相比能显着减轻关节触痛/疼痛和关节肿胀;在几项为期最长达24周、安慰剂和阳性药物对照的临床研究中评价了本品对RA症状和体征的疗效;ACR20反应指数关于RA的临床,实验室和功能的综合评价指标,显示本品优于安慰剂;本品100mg每日两次和200mg每日两次的疗效相似,且与萘普生500mg每日两次疗效相当;虽然本品100mg每日两次和200mg每日两次的总体疗效相似,但有些患者在200mg每日两次中获得更多的益处;400mg每日两次未见较100-200mg每日两次更多的益处;镇痛作用,包括原发性痛经:在口腔术后疼痛、骨科术后疼痛和原发性痛经的急性镇痛模型中,本品可缓解患者中度到重度的疼痛;单剂量见用法用量本品在60分钟内可缓解疼痛;家族性腺瘤息肉FAP:已对本品减少结直肠腺瘤性息肉数目的作用进行了评价;一项在FAP患者中进行的随机,双盲,安慰剂对照的研究,包括58例既往行部分或全部结肠切除术的患者和25例结肠完整的患者;13例患者FAP显性减弱;在基线期确定直肠中一个区域和结肠中最多四个区域用以随访,在基线和治疗6个月后随访时计数息肉;结直肠中息肉数目平均减少:本品400mg每日两次为28%,本品100mg每日两次为12%,安慰剂为5%;6个月研究结束时,本品400mg每日两次,观察到的息肉数目减少优于安慰剂,有统计学意义p=;见图1图1.与基线相比,FAP结直肠息肉数目变化的百分数特别研究塞来昔布长期关节炎安全性研究CLASS塞来昔布长期关节炎安全性研究CLASS是一项在大约5800例骨关节炎OA和2200例类风湿关节炎RA患者中进行的上市后的前瞻性长期安全性终点研究;患者接受本品400mg 每日两次分别为OA和RA推荐剂量的4倍和2倍,是FAP的批准剂量、或布洛芬800mg每日三次、或双氯芬酸75mg每日两次常用的治疗剂量;本品n=3,987和双氯芬酸n=1,996平均使用9个月,布洛芬n=1,9856个月;该研究的主要终点是复杂性溃疡胃肠道出血、穿孔或梗阻的发生率;允许患者同时服用小剂量≤325mg/d阿司匹林ASA预防心血管疾病ASA亚组:本品,n=882；双氯芬酸,n=445；布洛芬,n=412;本品复杂性溃疡的发生率与布洛芬和双氯芬酸两组之和没有统计学意义;那些同时服用本品和小剂量ASAN=882的患者复杂性溃疡的发生率比未用ASAN=3105患者高4倍;在9个月时,服用小剂量ASA和未服用小剂量ASA复杂性溃疡的KaplanMeier 比率分别为%和%见注意事项-警告-胃肠道GI影响;使用本品400mgBID9个月时发生复杂性和症状性溃疡的估计累积率见表2;表2还展示了年龄小于或大于65岁患者的结果;可能是使用ASA者发生胃肠道事件的风险更高而导致了本品单独使用组和本品与ASA合并使用组之间发生率的差异;表2.根据危险因素,服用本品400mgBID患者9个月时复杂性和症状性溃疡的发生率Kaplan-Meier比率%复杂性和症状性溃疡的发生率在少数有溃疡病史的患者中,单独服用本品或本品与ASA同时服用的患者在48周时发生复杂性和症状性溃疡的比例分别为%n=243和%n=91;这些结果在既往有溃疡病史的患者中时是预期的见注意事项-警告-胃肠道GI影响-胃肠道溃疡、出血和穿孔的风险和不良反应-CLASS研究中的安全性资料-血液学事件;心血管安全性也在CLASS试验中得到了评价;研究者报告的严重心血管血栓栓塞性不良事件包括心肌梗塞、肺动脉栓塞、深静脉血栓、不稳定心绞痛、短暂性缺血发作和缺血性脑血管事件的Kaplan-Meimer累积率证实,在本品、双氯芬酸和布洛芬治疗组之间没有差异;在9个月时所有本品、双氯芬酸和布洛芬患者的累积率分别为%、%和%;在9个月时3个治疗组未使用ASA患者的累积率均小于1%;在9个月时3个治疗组未使用ASA患者心肌梗塞累积率均小于%;在CLASS试验中没有安慰剂组,限制了确定这3种受试药物是否不增加心血管事件的风险或增加风险的程度相似的能力;腺瘤息肉预防研究在两项本品治疗散发性腺瘤息肉的随机、双盲、安慰剂对照、为期3年的研究中评价了心血管安全性;第一项研究是APC塞来昔布散发性结直肠腺瘤预防研究,本品400mg每日两次N=671和200mg每日两次N=685与安慰剂N=679比较;该试验初步的安全性信息证实,与安慰剂相比,本品200mg每日两次和400mg每日两次,严重心血管事件呈剂量相关性增加主要为心肌梗塞MI;大约治疗1年后本品治疗组和安慰剂组之间严重心血管血栓事件的累积率开始有差异;除早期死亡的患者外,APC试验的随访时间为年;与安慰剂相比,心源性死亡、心肌梗塞或中风复合终点的相对风险RR在本品高剂量组为95%CI:,低剂量组为95%CI:;复合终点的绝对风险在本品高剂量组为%,低剂量组为%,安慰剂组为%;第二项长期研究PreSAP结直肠散发性腺瘤息肉预防研究,比较本品400mg每日一次和安慰剂;该研究初步的安全性信息证实,心血管死亡、心肌梗塞或中风复合终点的心血管风险没有增加;导致APC和PreSAP试验心血管事件结果不同的原因尚不清楚;最长达3年的其他COX-2选择和非选择性非甾体抗炎药NSAIDs的临床试验显示,严重心血管血栓事件、心肌梗塞和中风的风险增加,其风险可能是致命的;结果认为所有的非甾体抗炎药NSAIDs均与这种风险有潜在的关系;内窥镜研究本品短期内窥镜研究的发现与长期使用有临床意义的严重上胃肠道事件相对发生率之间的关系尚未建立;在一项430例RA患者的随机、双盲研究中,6个月时进行内窥镜检查;服用本品200mg 每日两次的患者内窥镜下溃疡的发生率为4%,服用双氯芬酸缓释剂75mg每日两次的患者发生率为15%;但是,在CLASS试验中,与双氯芬酸相比,本品的临床相关胃肠道终点没有统计学差异见特别研究-CLASS;在两项12周、安慰剂对照试验中对2157例骨关节炎OA和类风湿关节炎RA患者进行了内窥镜下溃疡发生率的研究,这些患者基线内窥镜检查未发现溃疡;胃十二指肠溃疡发生率与本品50mg至400mg每日两次之间没有剂量相关性;在这两项研究中萘普生500mg每日两次的发生率分别为%和%,安慰剂分别为%和%,本品所有剂量的发生率为%%;至今尚未进行大规模的临床研究以比较本品和萘普生临床相关胃肠道终点;在内窥镜研究中,大约11%患者服用阿司匹林≤325mg/d;在西乐葆组中,使用阿司匹林者内窥镜下溃疡发生率高于未使用者;但是,这些使用阿司匹林者溃疡发生率的增加少于同时服用或不服用阿司匹林的阳性对照组;在对照和开放性试验中均观察到使用本品的患者发生严重的有临床意义的上胃肠道出血见特别研究-CLASS和注意事项-警告-胃肠道GI影响;药代动力学吸收口服单剂量塞来昔布后约3小时达最高血药浓度;在空腹状态下,塞来昔布剂量高至200mg每日两次时,其最高血药浓度Cmax和曲线下面积AUC均与剂量大致成正比；剂量再增高时,这种正比关系减弱见食物影响;目前,尚未进行绝对生物利用度的研究;多剂量给药后,5天内可达到稳态血药浓度水平;表1是塞来昔布在一组健康受试者中的药代动力学参数;表1:塞来昔布在健康受试者单剂200mg药代动力学11受试者在空腹状态下n=36,19-52岁食物影响本品与高脂食物同服,会延迟1至2小时达最高血药浓度,同时总体吸收AUC会增加10%到20%;在空腹状态下,剂量超过200mg时,可能由于其在水性溶液中溶解度低,故Cmax 和AUC与剂量成正比增加的关系均减弱;本品与抗酸剂铝剂和镁剂同服,其血药浓度会降低,Cmax下降37%而AUC下降10%;本品剂量高至200mg每日两次时,服药时间不受进食时间的影响;高剂量400mg每日两次时应与食物同服以增加吸收;分布健康受试者在治疗剂量下,塞来昔布的血浆蛋白结合高,可达97%;体外研究显示塞来昔布主要与白蛋白结合,其次与α1酸糖蛋白结合;稳态血药浓度水平时表观分布容积Vss/F为400L,提示塞来昔布在组织中广泛分布;塞来昔布并不优先与红细胞结合;代谢。

塞来昔布对食管癌细胞侵袭的抑制作用及机制

论著㊃基础研究塞来昔布对食管癌细胞侵袭的抑制作用及机制赵晓伟1,李思源2,肖智伟3,李　军1,赵梦瑶1,蔺茹君1,冀雪姣1　(1.石河子大学医学院第一附属医院内分泌代谢科,新疆　石河子　832000;2.石河子大学医学院,新疆　石河子　832000;3.中国人民解放军69296部队,新疆　喀什　844200)[摘　要]　目的:探讨选择性COX-2抑制剂塞来昔布对体外培养的人食管癌EC109细胞基质金属蛋白酶14(MMP-14)的蛋白表达水平和塞来昔布对食管癌EC109细胞侵袭力的影响及其可能机制㊂方法:COX-2抑制剂塞来昔布(0㊁20㊁60㊁100μmol /L )分别处理食管癌细胞株EC109细胞,酶联免疫吸附剂测定法(ELISA )测定EC109细胞内的MMP-14蛋白水平,用Transwell 侵袭实验中侵袭细胞的数目表示细胞的侵袭能力,检测不同浓度塞来昔布作用下食管癌癌细胞的侵袭能力㊂结果:EC109细胞被不同浓度(0㊁20㊁60㊁100μmol /L )塞来昔布处理24h 后,ELISA 测定结果显示EC109细胞内的MMP-14蛋白表达水平,与0μmol /L 塞来昔布组相比,20㊁60㊁100μmol /L 组逐渐降低,依次是11.517±0.881,7.905±0.724,5.788±0.750,3.663±0.601,差异有统计学意义(P <0.05);Transwell 侵袭实验结果显示,与0μmol /L 塞来昔布组相比,20㊁60㊁100μmol /L 组穿过基质胶的细胞个数逐渐下降,分别为:258.200±16.991;170.200±12.498㊁85.600±8.905和40.200±8.585,差异有统计学意义(F =237.182,P <0.05),呈浓度依赖性㊂结论:COX-2抑制剂塞来昔布可能是通过抑制MMP-14蛋白表达,起到抑制食管癌EC109细胞系的侵袭的作用,这为食管癌的防治及靶向药物的研制提供了依据㊂[关键词]　环氧合酶抑制剂;细胞基质金属蛋白酶14;食管癌;细胞侵袭;塞来昔布基金项目:兵团区域创新引导计划项目[项目编号:2018BB040];石河子大学成果转化与技术推广项目[项目编号:CGZH201911]通讯作者:李　军Inhibitory effect and mechanism of elecoxib on invasion of esophageal carcinoma cells ZHAO Xiao -wei 1,LI Si -yuan 2,XIAO Zhi -wei 3,et al (1.Department of Endocrinology ,The First Affiliated Hospital of the Medical College ,Shihezi University ,Shihezi 832000,China ;2.Medical College of Shihezi University ,Shihezi ,832000,China ;3.Chinese people 's Liberation Army 69296,Kashgar 844200,China )Abstract :Objective To investigate the effect of selective COX-2Inhibitor Celecoxib on the expression of matrix metallo⁃proteinase-14(MMP-14)in human esophageal cancer Ec109cells in vitro and its possible mechanism.Method Ec109cells were treated with celecoxib (0μmol /L,20μmol /L,60μmol /L,100μmol /L)respectively.The expression of MMP-14protein in Ec109cells was detected by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA).Results After Ec109cells were treatedwith different concentrations of celecoxib(0μmol /L,20μmol /L,60μmol /L,100μmol /L)for 24hours,the expression of MMP-14protein in Ec109cells was detected by pared with 0μmol /L celecoxib group,the expression of MMP -14protein in Ec109cells in 20μmol /L,60μmol /L,100μmol /L celecoxib groups decreased gradually,and the order was11.517±0.881,7.905±0.724,5.788±0.7500,3.663±0.601,the difference was statistically significant(P <0.05);Transwell:compared with 0μmol /L celecoxib group,the number of cells passing through the matrix glue in 20μmol /L,60μmol /L and 100μmol /L celecoxib groups decreased gradually,which were 258.200±16.991,170.200±12.498,85.600±8.905and 40.200±8.585,respectively,with statistical significance (F =237.182,P <0.05),which was concentration depend⁃ent.Conclusion Celecoxib can inhibit the invasion of esophageal cancer Ec109cell line by inhibiting the expression of MMP-14protein,which provides a basis for the prevention and treatment of esophageal cancer and the development of targeted drugs.Key Words :Cyclooxygenase inhibitor;Matrix metalloproteinase 14;Esophageal cancer;Cell invasion;Celecoxib 食管癌位居全世界常见恶性肿瘤的第8位[1]㊂食管癌疾病进展㊁术后复发㊁预后差的重要原因之一是食管癌侵袭及转移[2],探索抑制食管癌细胞侵袭转移的方法是目前食管癌研究的热点之一㊂COX-2在正常组织中表达几乎为零,而在促癌因素㊁癌基因等病理因素刺激作用下,在局部组织中可迅速高表达[3-4]㊂COX-2主要是通过促进细胞增殖和侵袭[5]发挥促进肿瘤生长作用㊂研究表明使用非甾体类消炎药或特异性COX-2抑制剂可抑制胃腺癌细胞的增殖㊁侵袭及生长活性[6]㊂MMP-14是基质金属蛋白酶(MMPs)中的一种,是以酶原形式由瘤细胞及间质细胞产生和分泌[7]的蛋白水解酶,经水解后激活㊂MMP-14的过度表达,利于癌细胞的转移,主要是通过破坏肿瘤细胞侵袭的组织学屏障发挥作用[7-10]㊂在肿瘤细胞中MMP-14高表达,且癌细胞侵袭和转移程度及肿瘤进展与MMP-14的高表达密切相关,是肿瘤患者预后的重要指标之一㊂本试验拟研究COX-2抑制剂塞来昔布对食管癌细胞系侵袭作用的影响及机制,为食管癌机制的研究及防治提供依据㊂1　材料与方法1.1　主要实验材料:购自上海中国科学院细胞库的人食管癌EC109细胞系㊂购自美国pfizer pharmaceuticals LLC公司的塞来昔布㊂购自美国GIBCO公司的胎牛血清(FBS)㊁细胞培养基(DMEM)㊂购自美国CORNING公司的Trans well小室(8μm)㊂购自美国Becton Dickinson公司的基质胶(Matri⁃gel)㊂购自美国SIGMA公司的二甲基亚砜(DMSO)㊂购自美国SIGMA公司的结晶紫㊂1.2　方法1.2.1　细胞培养:在5%二氧化碳恒温37℃培养箱环境中,将人食管癌EC109细胞加入培养基(含10%胎牛血清的DMEM)中培养,取其对数期细胞制备成105/ml的单细胞悬液进行实验㊂1.2.2　细胞分组处理;以塞来昔布终浓度分组,分别为0μmol/L㊁20μmol/L㊁60μmol/L㊁100μmol/L组㊂1.2.3　蛋白浓度测定:ELISA法测定塞来昔布(0μmol/L㊁20μmol/L㊁60μmol/L㊁100μmol/L)作用下EC109细胞胞内MMP-14蛋白的相对浓度㊂1.2.4　Transwell侵袭实验:每个小室镜下观察可随机选取5个视野计数,以穿过聚碳脂膜的细胞数目来评估食管癌EC109细胞侵袭能力㊂1.3　统计学方法:实验数据处理运用统计学软件SPSS17.0,计量资料采用均数±标准差(x±s)形式表示,两组间比较采用t 检验,采用方差分析比较多组间均数,P<0.05为差异有统计学意义㊂2　结果2.1　EC109细胞在各塞来昔布组作用下的MMP-14蛋白相对浓度:EC109细胞被四组塞来昔布处理24h后,ELISA测定EC109细胞内的MMP-14蛋白表达水平,0μmol/L塞来昔布组为11.517±0.881,20μmol/L塞来昔布组为7.905±0.724, 60μmol/L塞来昔布组为5.788±0.750,100μmol/L塞来昔布组为3.663±0.601,差异有统计学意义(P<0.05);可见在0~ 100μmol/L之间,随着塞来昔布药物浓度的递增,细胞内MMP-14蛋白表达逐渐降低,差异有统计学意义(P<0.05)㊂见表1㊁图1㊂表1　EC109细胞在各组塞来昔布作用下的MMP-14蛋白表达水平塞来昔布组MMP-14蛋白浓度(x±s)t值P值0μmol/L11.517±0.88120μmol/L7.905±0.7245.480.005①60μmol/L5.788±0.7508.820.001①100μmol/L3.663±0.60112.76<0.001①　注:①P<0.05,compared with controlgroup注:与0μmol/L塞来昔布组比较,*P<0.05图1　各组塞来昔布作用下EC109细胞内MMP-14的蛋白表达2.2　EC109细胞侵袭能力在各塞来昔布组作用下的变化:各组塞来昔布处理EC109细胞24h后,Transwell侵袭实验中,穿过小室基质胶的细胞数,0μmol/L组为258.200±16.991, 20μmol/L组为170.200±12.498,60μmol/L组为85.600±8.905,100μmol/L组为40.200±8.585,差异有统计学意义(F=309.910,P<0.05);可见随着塞来昔布药物浓度在0~ 100μmol/L之间递增,EC109细胞的侵袭能力逐渐降低㊂见图2㊁图3㊂注:A:对照组;B:20μmol/L塞来昔布组;C:60μmol/L塞来昔布组;D:100μmol/L塞来昔布组图2　EC109细胞侵袭能力在各塞来昔布组作用下的变化(200×) 3　讨论我国是食管癌新发病例数最多的国家[11]㊂侵袭和转移是导致食管癌恶化因素之一[2]㊂近来研究表明肿瘤细胞的生长㊁侵袭和转移与MMP-14在肿瘤组织中的高表达有相关性㊂MMP-14在多种肿瘤组织中,如胃癌[12-13]㊁结直肠癌[14-15]㊁原发性肝癌[16]㊁乳腺癌[17-18]㊁胰腺癌[19]等肿瘤组织均有过度表图3　各塞来昔布处理组侵袭细胞的个数比较(x±s,n=3)(*P<0.05)达,且MMP-14高表达的癌细胞侵袭能力与MMP-14非高表达相比增强㊂MMP-14是影响预后的重要因素[20]㊂COX-2是在炎性介质[21]㊁多种促癌因素[22-23]等因素作用下高表达的诱导型酶㊂其主要是通过降解细胞外基质,对肿瘤细胞增殖㊁侵袭及转移有促进作用,对凋亡[2]有抑制作用㊂肿瘤组织中COX-2,MMP-14不仅均有高表达且两者相关联[24],COX-2的高表达可同时伴有MMP-14蛋白表达的显著增高,COX-2表达下调可使MMP-14蛋白表达降低,且肿瘤细胞的增殖㊁侵袭能力明显降低[25-26]㊂刘卫梅等研究表明在甲状腺癌患者较甲状腺良性病变中COX-2和MMP-14阳性表达率高,而两者在甲状腺体正常组织中不表达[24]㊂易松等在肾癌中的研究表明,组织中MMP-14高表达可能是促进肾癌浸润和转移的因素之一[27]㊂食管癌组织中COX-2存在持续性高表达㊂塞来昔布是选择性COX-2抑制剂,其发挥抗炎和抗肿瘤作用[28],但具体的机制尚不清楚㊂本实验测定食管癌EC109细胞中MMP-14蛋白表达,结果显示,随着塞来昔布药物浓度递增(在0~ 100μmol/L之间),细胞内MMP-14蛋白相对浓度逐渐下降,说明COX-2可抑制MMP-14的表达㊂Transwell侵袭实验结果显示,EC109细胞侵袭能力与塞来昔布呈浓度依赖性㊂说明MMP-14蛋白的高表达和食管鳞癌的浸润转移有关,且呈负相关,MMP-14蛋白的高表达抑制食管鳞癌的浸润转移㊂因MMP-14和肿瘤细胞的转移密切相关,所以随着COX-2抑制剂浓度的增加,癌细胞侵袭能力下降,笔者的研究结果就验证了这一点㊂这与刘卫梅[24]㊁易松[27]随塞来昔布浓度增加MMP-14蛋白表达逐渐降低的结果相一致㊂本实验研究结果表明COX-2抑制剂塞来昔布通过抑制COX-2,降低EC109细胞内MMP-14蛋白的表达,抑制EC109细胞侵袭㊂综上所述,本研究表明COX-2抑制剂塞来昔布可能通过抑制MMP-14蛋白表达,抑制食管癌EC109细胞的侵袭,这为食管癌的防治及靶向药物的研制提供了依据㊂目前也有塞来昔布与常规化学治疗药物的联合治疗直肠癌[29]㊁口腔癌[30]㊁卵巢癌[31]㊁胃癌[32]等疾病在动物试验及临床试验中的研究,且目前可以被认为是增强抗癌药物的治疗功效的药物[33],但机制尚不明确,仍需要在Bax基因促进细胞凋亡,NF-κB信号通路的Cyclin D1靶基因,抑制肿瘤细胞增殖及肿瘤组织中血管形成及生长着过程等方面的研究㊂目前也有些合成的MMP抑制剂应用于临床试验,随着研究的不断深入,将会为肿瘤治疗提供更多方法㊂4　参考文献[1]　Bray F,Ferlay J,Soerjomataram I,et al.Global cancer sta⁃tistics2018:GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for36cancers in185countries[J].CACancer J Clin, 2018,68(6):394-424.[2]　文　卉,刘　涛,余宗涛,等.环氧合酶-2抑制剂NS398对食管癌细胞迁移的抑制作用及其机制[J].华中科技大学学报(医学版),2016,45(03):302-305.[3]　钟海莹,张广森.COX-2在恶性肿瘤发生发展中的作用和机制[J].国外医学.输血及血液学分册,2004(03):203-206.[4]　梁志海,唐国都,赖铭裕.环氧合酶-2与食管鳞癌新生血管的关系[J].山西医科大学学报,2009,40(02):120-122+ 193.[5]　D.P.Toomey,J.F.Murphy,K.C.Conlon.COX-2,VEGF and tumour angiogenesis[J].The Surgeon,2009,7(3):174-80.[6]　Cheng J,Fan X-M.Role of cyclooxygenase-2in gastric cancer development and progression.World Journal of Gastroenter⁃ology□:World J Gastroenterol.2013;19(42):7361-7368. 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[31]　Gupta Rohan,Cristea Mihaela,Frankel Paul,et al.Randomized trial of oral cyclophosphamide versus oral cyclo⁃phosphamide with celecoxib for recurrent epithelial ovarian,fallo⁃pian tube,and primary peritoneal cancer[J].Cancer treatment and research communications,2019,21:100155. 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选择性环氧合酶—2抑制剂塞来昔布抗肿瘤作用机制的研究进展

选择性环氧合酶—2抑制剂塞来昔布抗肿瘤作用机制的研究进展近年来，国内外大量研究表明环氧合酶-2（COX-2）在许多肿瘤如肺癌、乳腺癌、消化道恶性肿瘤、前列腺癌等中高表达，其与肿瘤发生、发展和转移有密切联系。

抑制肿瘤COX-2的表达具有抗肿瘤作用。

塞来昔布（Celecoxib）是一种选择性COX-2的抑制剂，目前发现其对多种肿瘤具有抗肿瘤作用，但其抗肿瘤机制尚不完全明确。

本文对近年来塞来昔布抗肿瘤机制的研究进行综述。

[Abstract] In recent years，many domestic and international research shows that COX-2 is over-expressed in various tumor cells，such as lung cancer，breast cancer，malignant tumor of digestive tract，prostatic cancer，etc. It is closely related to the occurrence，development and metastasis of tumors. By inhibiting the expression of COX-2 in the tumor cells have anti-tumor effect. Celecoxib is one of the selectively COX-2 inhibitors，some studies showed that celecoxib can resist many kinds of tumor cells，but the action mechanism of anti-tumor remains unclear. In this paper，recent reports about anti-tumor mechanism of celecoxib are reviewed.[Key words] COX-2；Celecoxib；Apoptosis；Metastasis目前為止，国内外大量流行病学、临床试验及研究发现环氧合酶（cyclooxygenase，COX）与多种肿瘤的发生发展有着密切联系。

塞来昔布在围手术期镇痛中的应用讲解

1. M. LEGEBY,et al. Acta Anaesthesiol Scand 2005; 49: 1360-1366 2. Slappendel R,et al. Eur J Anaesthesiol. 2002 Nov;19(11):829-31
非选择性NSAIDs(布洛芬)影响血小板功能
• 如：胸臂、胸腔以及上腹部、腹腔内的手术，切口较大，组织损伤涉及范围广、深，疼痛强度较大。
• 与手术麻醉方法、麻醉药的种类以及剂量。辅助药物有关；
• 术后疼痛还与镇痛药的选择(种类以及剂量)有关。
宋文阁等，《实用临床疼痛学》，2008:219
术后疼痛控制不佳引发多重困扰
• 如果不在初始阶段对疼痛进行有效控制，持续的疼痛刺激可引起中枢神经系统发生病理性重构
Wong-Baker面部表情量表
数字等级评定量表(NRS)
视觉模拟评分法(VAS) 中华医学会骨科学分会，中华骨科杂志 2008;28(1):78-81
疼痛治疗原则
• 1986年，WHO提出了镇痛阶梯疗法，弥补了疼痛管理尤其是癌痛管理的缺陷1
第三阶段重度疼痛
VAS：7-10
第二阶段中度疼痛
VAS：4-6
强阿片类药物+/-非阿片类药物 (如NSAIDs )+/-辅助药物
3
弱阿片类药物+/-非阿片类药物 (如NSAIDs)+/-辅助药物
2
第一阶段轻度疼痛
VAS：0-3
非阿片类药物(如NSAIDs)+/-辅助药物
1
• 国外学者建议在对骨科疼痛进行药物处理时，也应遵循这一原则，按照疼痛评估的结果，根据轻、中、重疼痛不同程度由弱到强给予药物处理2

塞来昔布与美洛昔康的比较

美洛昔康（莫比可）
谨供内部参考
塞来昔布与美洛昔康的比较
药物名称
药理作用
在临床研究接受本品的例的老年患者中未见与年轻患者在药物疗效和安全性方面有明显差异.
塞来昔布（西乐葆）
【老年患者用药】：普通老年患者无需调节剂量。
美洛昔康（莫比可）
谨供内部参考
塞来昔布与美洛昔康的比较
美国最新分类（年月）
国产与进口美洛昔康片剂治疗类风湿关节炎和骨关节炎比较
李友良等
中国人民解放军南京军区南京总医院等中国新药与临床杂志（ChinJNewDrugsClinRem）， 2003年3月，第22卷第3期
结论：试验组国产美洛昔康15mg/d与对照组进口美洛昔康15mg/d相比，的不良反应发生率分别为15.5%和18%，撤药率分别为1.9%和3%（P>0.05）。结论：国产美洛昔康片是一种疗效较好、不良反应较小、使用安全、应用简便的药物。
美洛昔康（莫比可）
谨供内部参考
从说明书比较塞来昔布与美洛昔康
塞来昔布与美洛昔康的比较
药物名称
塞来昔布（西乐葆）
美洛昔康（莫比可）
注意事项
（警示语）
风险：
（包括本品）使严重风险增加，包括胃肠道出血、溃疡和穿孔，其风险可能是致命的。这些事件可以发生在用药期的任何时间，并且可以没有警示症状。老年患者发生严重风险更大。
所有仅分为两类：选择性抑制和非选择性抑制剂，而没有其它特异性、倾向性等类别
选择性抑制剂（种）
塞来昔布罗非昔布伐地昔布
非选择性抑制剂
美洛昔康萘丁美酮双氯芬酸布洛芬等
谨供内部参考
从主要文献看美洛昔康胃肠道安全性
美洛昔康疗效与安全性相关文献结论

现代非甾体抗炎药NSAIDs之王——塞来昔布和他亲友(1)

现代非甾体抗炎药NSAIDs之王——塞来昔布和他亲友(1)现代非甾体抗炎药NSAIDs之王——塞来昔布和他亲友随着现代医学的发展，越来越多的病情可以通过各种药物得到治疗。

当今最流行的疼痛、炎症治疗药品之一就是塞来昔布。

作为非甾体抗炎药NSAIDs之王，它已经在全球范围内广泛使用，但是也因其潜在的风险问题引发了一些争议。

接下来就来了解一下这个药物及其亲友们。

一、塞来昔布塞来昔布是一种选择性COX-2抑制剂，主要用于治疗疼痛和炎症。

它通过抑制COX-2酶的活性，减少局部炎症反应所产生的炎性物质，从而减轻疼痛和炎症症状。

它不仅应用广泛，而且作用时间相对较长，因此备受青睐。

然而，长期使用塞来昔布也可能有副作用，如胃肠道出血、心脏疾病等。

因此，在使用时需要严格按照医生的建议用药，并避免超量使用。

二、吲哚美辛吲哚美辛也是一种非常常用的非甾体抗炎药，它是一种非选择性COX抑制剂，可以抑制COX-1和COX-2酶的活性。

与塞来昔布不同的是，吲哚美辛的半衰期较短，药效持续时间也相应较短。

吲哚美辛与塞来昔布相比，虽然提供的药效更为强劲，但同时也增大了可能出现副作用的概率，如胃肠道出血、过敏反应等，因此使用时也要慎重。

三、布洛芬布洛芬，也是一种非甾体抗炎药，广泛用于缓解轻至中度疼痛和炎症。

它通过抑制COX-1和COX-2酶的活性减少体内炎性物质的产生，从而缓解疼痛和炎症。

虽然布洛芬有很好的效果，但同样存在引起胃肠道出血、肾损害等副作用的问题，因此我们必须在用药之前进行全面的评估，并在使用前咨询医生。

四、阿司匹林阿司匹林是一种绝对不容忽视的非甾体抗炎药，可以治疗轻至中度的疼痛和炎症。

它通过抑制COX-1和COX-2酶的活性，减少血小板凝聚，从而减轻疼痛和炎症症状。

虽然阿司匹林是一种非常常见的药物，但它也可能会导致一些严重副作用，如胃肠道出血、Reye综合症等。

因此在使用前必须评估药物的效能和潜在风险，以确保安全使用。

总之，非甾体抗炎药可以有效缓解疼痛和炎症，为我们提供了极大的帮助。

塞来昔布(西乐葆)的临床药理及临床应用

塞来昔布(西乐葆)的临床药理及临床应用发表时间：2016-07-25T16:45:31.323Z 来源：《心理医生》2016年1期作者：苗春红[导读] 塞来昔布(西乐葆)是新近开发的特异性COX-2抑制剂。

苗春红（大庆市龙凤区三永街道社区卫生服务中心黑龙江大庆 163711）【摘要】目的：探讨塞来昔布（西东葆）的药理及临床应用。

方法：对塞来昔布（西东葆）的药理作用，临床应用及药物相互作用进行分析。

结果：塞来昔布（西东葆）用于缓解骨关节炎症状和体征；用于缓解成人类风湿关节炎的症状和体征；作为常规疗法的一项辅助治疗，可减少家族性腺瘤息肉(FAP)患者的腺瘤性结直肠息肉的数目。

结论：塞来昔布虽有减少息肉数目的效果，但因长期服用伴随的严重不良反应，目前仍只作为FAP的辅助治疗。

【关键词】塞来昔布（西东葆）；药理作用；临床应用；药物相互作用【中图分类号】R96 【文献标识码】A 【文章编号】1007-8231（2016）01-0067-02塞来昔布(西乐葆)是新近开发的特异性COX-2抑制剂。

口服生物利用度约为99%，3h内血药浓度达峰值，高脂饮食延缓其吸收。

消除t1/2约为10h。

能随乳汁分泌，经肝脏代谢灭活后经粪便和尿液排出体外。

其对COX-2的选择性是COX-1的375倍[1]。

疗效与萘普生、双氯芬酸、布洛芬相当。

推荐剂量为：100～200mg，2/d。

短期应用无胃肠道反应报道。

长期应用是否能保持疗效而无胃肠道毒性，尚有待于进一步验证。

对磺胺药过敏者禁用。

1.药动学塞来昔布(西乐葆本药在空腹给药时吸收良好。

空腹状态下，口服单剂量塞来昔布后约2～3小时可达到最高血药浓度(Cmax)。

多剂量给药后，5天内可达到稳态血药浓度水平。

与高脂食物同时给药，将延迟1～2小时到达 Cmax。

本药与抗酸剂(铝剂和镁剂)同服，其血药浓度会降低，Cmax下降37%而AUC下降10%。

塞来昔布胶囊剂量高至200mg每日两次时，服药时间不受进食时间的影响，高剂量400mg每日两次时，应与食物同服。

塞来昔布的用法用量及功能主治

塞来昔布的用法用量及功能主治1. 塞来昔布简介塞来昔布，又称赛来昔布、塞来昔珀，是一种常用的非甾体抗炎药（Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drug，简称NSAID）。

其化学名为S-(+)-2-(6-氨基-3-苯基乙基)-苯丙酸，属于COX-2选择性抑制剂。

2. 塞来昔布的用法用量•塞来昔布片剂：一般口服，建议每日1-2次，餐后服用。

•塞来昔布栓剂：直肠给药，一般每日1-2次。

•塞来昔布注射剂：常用于住院患者，用药剂量由医生根据患者情况决定。

3. 塞来昔布的功能主治塞来昔布具有以下主要功能及治疗作用： - 镇痛作用：塞来昔布可通过抑制前列腺素的合成，减少炎症反应，从而达到镇痛作用。

适用于轻至中度的急慢性疼痛治疗，如关节炎、痛经等。

- 抗炎作用：塞来昔布能抑制炎症反应，减轻炎症引起的疼痛和不适。

适用于关节炎、腰椎间盘突出等炎症性疾病。

- 退热作用：塞来昔布可通过抑制前列腺素的合成降低体温。

适用于发热引起的体温升高症状。

- 抗血小板聚集作用：塞来昔布通过抑制血小板激活因子的合成，减少血小板的聚集，降低血栓风险。

适用于心脑血管疾病的治疗和预防。

4. 塞来昔布使用注意事项•孕妇及哺乳期妇女慎用：塞来昔布可能对胎儿和乳汁中的婴儿产生不良影响，应在医生指导下使用。

•高龄患者注意剂量：由于老年患者肾功能可能减退，需减少塞来昔布的用量，避免药物积累。

•肾功能受损的患者：肾功能受损患者需减少剂量或增加给药间隔时间，避免药物积累，防止肾脏损害。

•与其他药物相互作用：在使用塞来昔布时，患者应告知医生当前正在使用的药物，以避免药物相互作用导致不良反应。

5. 塞来昔布的不良反应使用塞来昔布时可能出现以下不良反应：- 胃肠道反应：如胃痛、恶心、呕吐、便秘、胃溃疡等。

- 肝功能损害：少数患者使用后可出现肝功能异常，表现为黄疸、肝酶升高等。

- 药物过敏：少数患者可能对塞来昔布过敏，表现为皮疹、荨麻疹、呼吸困难等。

COX-2抑制剂塞来昔布的利益与风险(附详细解说词)

i 与以下相比，使用塞来昔布一年内未发现相关的与以下相比，
心血管风险增高
– –
NSAIDs合用合用单用萘普生，双氯芬酸，单用萘普生，双氯芬酸，或布洛芬
A11
塞来昔布的心血管安全性－（回顾性研究）塞来昔布的心血管安全性－（回顾性研究）－（回顾性研究
i i i i i i i
Ray WA et al. Mamdani M et al. Solomon DH et al. Kimmel SE et al. Graham DJ et al. Lévesque LE et al. Shaya FT et al.
代谢途径差异
塞来昔布经CYP 2C9代谢而罗非昔布经胞质还原作用代谢。代谢，塞来昔布经CYP P450 2C9代谢，而罗非昔布经胞质还原作用代谢。一些假说认为罗非昔布可与醛固酮竞争胞质还原酶会导致醛固酮增多的血压、罗非昔布可与醛固酮竞争胞质还原酶，认为罗非昔布可与醛固酮竞争胞质还原酶，会导致醛固酮增多的血压、电解心血管等方面的表现。质、心血管等方面的表现。（Krum,et al. Expert Rev Cardiovasc Ther.2004;2(2):265270 ）
试验组
安慰剂西乐葆400mg 西乐葆西乐葆800mg 西乐葆
*有统计学意义
百分比％心血管事件数百分比％
6/679 15/685 20/671 0.9% 2.2%* 3.0%*
相对风险
－ 2.5* 3.4*
A4
国际专家对APC 国际专家对APC试验的看法 APC试验的看法
“我们应该看到，这个研究中使用西乐葆的剂量是用于常规止痛剂量的2 规止痛剂量的2－4倍，而且是长期研究。但通常情况下，这个药物是不需要长期连续服用的。已经有很多令人兴奋的科学数据显示它可能减少癌症，而这正是该试验的目的。

盐酸氨基葡萄糖结合塞来昔布治疗膝骨关节炎的临床疗效

盐酸氨基葡萄糖结合塞来昔布治疗膝骨关节炎的临床疗效1. 引言1.1 盐酸氨基葡萄糖结合塞来昔布治疗膝骨关节炎的临床疗效盐酸氨基葡萄糖结合塞来昔布治疗膝骨关节炎，是当前临床常用的治疗方案之一。

盐酸氨基葡萄糖在软骨修复和保护方面具有重要作用，能够促进软骨细胞增殖和合成软骨基质的功能。

而塞来昔布是一种非甾体抗炎药，通过抑制环氧酶的活性，减少前列腺素的合成，达到抗炎镇痛的效果。

盐酸氨基葡萄糖与塞来昔布联合治疗膝骨关节炎的疗效是通过两种药物的作用机制相辅相成，能够有效缓解关节疼痛、改善关节功能，减轻患者的不适感。

多项临床试验结果显示，盐酸氨基葡萄糖结合塞来昔布治疗膝骨关节炎的疗效较单独使用任何一种药物的效果更显著。

通过对临床试验结果的分析，可以发现盐酸氨基葡萄糖结合塞来昔布联合治疗膝骨关节炎在提高关节功能、减轻疼痛程度等方面具有较好的疗效。

该治疗方案的副作用较小，安全性较高，适合长期应用。

盐酸氨基葡萄糖结合塞来昔布治疗膝骨关节炎具有显著疗效，联合应用安全性高，值得临床推广应用。

2. 正文2.1 盐酸氨基葡萄糖的作用机制盐酸氨基葡萄糖（Glucosamine hydrochloride，简称GlcN-HCl）是一种常用于治疗关节疾病的药物。

它被认为具有改善软骨组织健康、减轻疼痛和改善关节功能的作用。

盐酸氨基葡萄糖通过多种机制发挥其作用：1. 促进软骨细胞代谢：盐酸氨基葡萄糖可以促进软骨细胞的代谢活动，刺激软骨细胞合成蛋白质、硫酸软骨素等关键物质，从而促进软骨组织修复和再生。

2. 抗炎作用：盐酸氨基葡萄糖还具有一定的抗炎作用，可以减轻炎症反应在关节内的症状，如疼痛、肿胀等，从而改善关节炎患者的生活质量。

3. 抗氧化作用：盐酸氨基葡萄糖还被认为具有一定的抗氧化作用，可以帮助减少自由基的产生，保护软骨细胞免受氧化损伤。

盐酸氨基葡萄糖通过促进软骨细胞代谢、抗炎和抗氧化作用来改善膝关节炎患者的症状，有助于延缓疾病的进展，是一种安全有效的治疗手段。

塞来昔布治疗骨关节炎的研究进展

中国动物保健2021.07科研动态骨关节炎（osteo arthritis ，OA ）是最常见的关节炎类型，由关节软骨退行性变和破坏、关节软骨丢失，软骨下骨改变，滑膜炎等引起，其特征是关节软骨细胞成熟、细胞外基质降解、关节软骨丧失和骨赘的形成。

软骨代谢异常会导致胶原酶、聚蛋白多糖酶等相关降解酶类分泌增加，使软骨基质降解，进而蛋白多糖和胶原碎片等降解产物在关节液中释放，引起软骨表面纤维化和侵蚀，最终滑膜细胞吞噬降解产物导致炎性因子和蛋白酶的产生，引起滑膜炎症[1]。

CXB ，化学名4-[5-(4-甲苯基)-3-(三氟甲基)-1氢-1-吡唑-1-基]苯磺酰胺，pKa 值为11.1。

CXB 是由辉瑞制药公司和法玛西亚公司开发生产的首个FDA 批准和销售的选择性环氧化酶-2(Cy-clooxygenase-2，COX-2)抑制剂。

1999年正式应用于临床，并在2003年以胶囊制形式出产，商品化命名为“西乐葆”。

CXB 是COX-2高选择性抑制剂，通常用于缓解骨关节炎和类风湿关节炎的慢性疼痛，能抑制炎性前列腺素类物质的产生，主要用于疾病的疼痛治疗和抗炎。

近年来，有相关研究结果显示，CXB 还具有抗肿瘤作用，能抑制前列腺癌、肺癌、胃癌等多种肿瘤的增殖，在犬口腔恶性黑色素瘤的治疗方面也存在可能性[2]。

CXB 是首个被批准用于强直性脊柱炎治疗的昔布类药物，可有效治疗多种常见急性疼痛，靶向作用强，在犬腰痛、心肌肥大方面的治疗具有可行性和安全性，但研究提示CXB 不能降低尿酸，所以临床上常与其他药物联用治疗疾病。

与其他传统非选择性非甾体抗炎药（NSAIDs ）相比，CXB 引起消化道并发症的几率更低，对胃肠道风险高的OA 患者而言CXB 是更为安全的选择。

1塞来昔布的机制研究1.1抑制环氧化酶活性CXB 是一种环氧化酶抑制剂，主要通过抑制环氧化酶(COX)的活性进而调节炎症反应，抑制肿瘤细胞发展和血管生成，从而影响COX 的表达。