临床试验疑难问题解答

临床研究实操进阶500问第一期：01临床试验中，出现妊娠事件应该怎样处理？【回答】妊娠事件本身不属于SAE，但是如方案或SOP要求快速报告，应按照快速报告的要求执行。

若该试验以妊娠为目的，受试者进入随访期，若该试验不以妊娠为目的，该事件应作为妊娠事件报告相关部门，但是妊娠的过程或结局可能出现符合SAE的情况，比如因为并发症住院、流产、早产、死产死胎、婴儿出生有先天缺陷等等。

如符合SAE标准，则应作为SAE进行报告和处理。

具体可参考：药物临床试验安全性评价-广东共识(2018)7.5妊娠报告的收集与处理。

02伦理审查会议律师必须参会吗？【回答】现行法律法规未对此做出具体规定，伦理委员会的组成需符合《药物临床试验质量管理规范》、《药物临床试验伦理审查工作指导原则》、《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》等规章要求，《药物临床试验伦理审查工作指导原则》第二十二条：伦理委员会应规定召开审查会议所需的法定到会人数。

最少到会委员人数应超过半数成员，并不少于五人。

到会委员应包括医药专业、非医药专业，独立于研究/试验单位之外的人员、不同性别的人员。

综上所述，伦理审查会议需满足以上要求，但律师不是必须参加人员。

03SAE发生时间该怎么确定?案例：10月18日，受试者有头痛、流涕症状；10月20日，发烧，自服退烧药；10月22日，门诊输液治疗；10月30日，CT显示肺部大面积感染；11月05日，住院治疗；11月30日，死亡。

【回答】不同研究方案对不良事件发生时间的界定可能不同。

在研究开始前，与申办方沟通，确保了解申办方的判断标准。

有的研究以不良事件的“疾病诊断时间”为准，但以“出现症状的时间”作为不良事件开始时间更为多见。

从安全性评价的保守原则出发，以“出现症状的时间”作为开始时间更不易遗漏安全信息或低估安全隐患。

受试者在住院期间签署知情同意参加临床试验，知情同意过程必须记录在住院病历中吗?【回答】法律法规未对知情同意过程记录有明确规定，住院期间知情同意过程记录在住院病历或者单独记录需符合SOP和项目层面对源文件的定义。

但值得注意的是，在2018年的《药物临床试验质量管理规范(修订草案征求意见稿)》中第二十五条(二)描述：以病人为受试者的临床试验，相关的医疗记录应当载入门诊或者住院病历系统，不应另设研究病历。

临床试验机构的信息化系统具备建立临床试验电子病历条件时，研究者应当首选使用，相应的计算机化系统应当具有完善的权限管理和稽查轨迹，可以追溯至记录的创建者或修改者，保障所采集的源数据可以溯源。

05受试者住院期间签署知情同意书，知情同意过程由管床医生记录是否可行?【回答】在实施知情同意时，研究者需向受试者详细介绍试验的目的、试验药物信息、试验过程、参与和退出的权益、参加试验可能的风险、保密原则、生物样本的处置和参加试验的补偿等，并给予受试者充分的时间和机会询问试验的细节。

研究者应回答受试者的所有提问，确认受试者已充分理解并自愿参加该试验。

管床医生对以上情况不了解，故知情同意过程应该由执行知情同意的研究者记录。

06方案规定，血样需要在-60℃以下温度保存。

某次检查访视中，发现PK/PD中心冻存血样有超温的情况，高于-60℃持续了35分钟，其中最高温度为-30℃。

由于涉及超温的血样有多个访视点，已经无法补充采集。

对于该事件，首要处理是什么?接下来该怎么处理?该如何做一个完整的CAPA呢?【回答】首要处理是与检测单位联系，查看方法学的验证部分，是否有做过其他温度，或者是否可提供血样出现类似的超温情况时，仍可保证药物稳定性不影响数据可检测的证据支持。

接下来，需向公司的PM、医学专员、医院生物样本负责人确认，报方案PD。

CAPA：加强温度监控，降低超温未及时处理的可能性。

另需与申办方沟通提供优良的设备，以提高温度监测性能。

例如：可否提供能直接连接手机的温度计，如发生超温可以在第一时间告知相关授权人员以便及时进行处理。

配置试验药物需要2.5mL灭菌注射用水，有部分中心无法开具。

申办方提供给到研究中心，要记录灭菌注射用水的出入库记录表和发放记录表吗?【回答】依据《药物临床试验质量管理规范》第二章第六条：临床试验药物的制备，应当符合《药品生产质量管理规范》。

《药品生产质量管理规范》第十二章：产品的发运及召回：产品均应有发运、召回记录。

需要记录，与药物配置有关的，都很重要。

08新版知情已经通过中心伦理但是批件还未下发，在这期间，如果有新增筛选的受试者，是否可以直接签署新版的知情?【回答】新版的知情如果获悉已通过伦理，需要经过对研究者的培训以后，才能给受试者使用。

另外，对于未收到正式批件就对研究者进行培训的事宜，建议写一个说明，注明获悉通过伦理的时间、收到批件的时间、培训的时间，以及开始使用的时间。

09被授权试验的研究者需要具备哪些条件?职责包含哪些方面?【回答】根据《药物临床试验质量管理规范》(局令第3号)第五章第19条，负责临床试验的研究者应具备下列条件：1.在医疗机构中具有相应专业技术职务任职和行医资格；2.具有试验方案中所要求的专业知识和经验；3.对临床试验方法具有丰富经验或者能得到本单位有经验的研究者在学术上的指导；4.熟悉申办者所提供的与临床试验有关的资料与文献；5.有权支配参与该项试验的人员和使用该项试验所需的设备。

研究者的职责在第五章第20-31条中有详细说明。

10方案要求受试者需要在筛选期做血妊娠检查，有1名50岁的女性受试者，在被问诊时回复已绝经，她还需要做血妊娠检查吗?【回答】需要依据方案对绝经的定义来判断，严谨的方案一般会注明：对于已绝经2年以上的，不需要做血妊娠；但如果方案没有特殊的说明，比如有生育能力或绝经未满2年的需进行妊娠检查，那就需要做；也可以翻阅一下受试者的既往病史，看受试者是否绝经?未绝经则需要做，未做也需要马上补做，并上报PD。

第二期：01临床试验过程中，如果未授权人员签字，如药品管理员不在医院，委托别的未被授权的同事签收试验药品，该如何处理?【回答】首先应检查试验药物的接收、储存(如温度要求、是否避光等)是否符合方案要求，试验药物质量是否得到保证，如不符合方案要求，应及时与申办方沟通处理。

其次应该与PI沟通，补充授权，增加backup人员，给予相关的人员进行再次培训，不得由非授权人员管理试验药物。

该事件应上报伦理委员会。

参考法规：《药物临床试验质量管理规范》第十章第五十九条规定：试验用药品须有专人管理。

研究者不得把试验用药品转交任何非临床试验参加者。

第十章第六十条规定：试验用药品的供给、使用、储藏及剩余药物的处理过程应接受相关人员的检查。

02CRC可以进行离心操作吗?【回答】离心操作属于非医学性操作，只要有授权有培训CRC就可以进行操作。

03研究方案规定可进行门诊或电话随访，研究者电话随访时受试者表示一切正常。

后查询HIS系统发现该受试者有住院记录，这种情况算不算SAE，该如何处理?【回答】根据ICH-GCP规定，严重不良事件(SAE) 或严重药品不良反应是在任何剂量下发生的任何不利医学事件，包括：1、导致死亡；2、危及生命；3、需要住院治疗或延长住院时间；4、导致永久或严重的残疾/能力丧失，或先天性异常/出生缺陷。

对于此案例属于情况3，研究者何时获知该情况就如实记录时间，上报SAE。

受试者有高血压病史，一直服用降压药，基线血压正常，如试验中收缩压升高到160mmHg，这种情况需要如何处理?【回答】需要在研究者的指导下，确认：1.该次血压升高是否由短时间内多次复测引起；2.受试者在试验期间是否规律地服用降压药；3.查看研究者手册确定既往试验药物是否会影响血压。

核实清楚并排除所有外在干预后，与研究者沟通是否是AE并上报。

05医学院的学生和研究者的下属属于弱势群体吗?他们参加试验有什么要求? 【回答】根据2018年的《药物临床试验质量管理规范(修订草案征求意见稿)》，弱势受试者(Vulnerable Subjects)是指维护自身意愿和权利能力不足或者丧失的受试者，其自愿参加临床试验的意愿有可能被试验的预期获益或者拒绝参加可能受到报复而过度影响。

包括：研究者的学生和下级、申办者的员工、军人、犯人、无药可救疾病的病人、处于危急状况的病人、入住福利院的人、流浪者、孕妇、未成年人和无能力知情同意的人(如精神病病人或智力低下者)等。

2013年赫尔辛基宣言描述：仅当研究是出于弱势人群的健康需求或卫生工作需要，同时又无法在非弱势人群中开展时，涉及这些弱势人群的医学研究才是正当的。

此外，应该保证这些人群从研究结果，包括知识、实践和干预中获益。

06在国家局核查过程中发现中心有受试者未记录知情同意过程，是否会成为不合格项?【回答】关于知情同意过程的记录要求，在美国FDA 2008年12月8日发布的Compliance Program Guidance Manual中有明确规定。

依据此规定，要求研究者在原始记录中描述获得知情同意的过程。

我国现行法规并未明确要求在原始记录中记录知情同意的过程。

但是，2018年《药物临床试验质量管理规范(修订草案征求意见稿)》中要求病史记录中体现受试者知情同意的人员和时间。

所以，按照新要求，无知情过程算是finding.单臂设计的肿瘤二期项目，必须由中心影像进行疗效评估吗?【回答】根据《抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则》，在Ⅱ期临床试验设计中尽可能采用单药治疗，从而可以最有效地反映药物的疗效和安全性。

但是单臂试验的缺陷为缺乏平行的对照，只能与外部的历史数据进行比较，来评价被研究药物的安全性和有效性。

但往往很难获得和当前研究设计完全一致的历史研究数据，且很难区分研究间差异的影响，从而导致很难对结果作出评价。

在单臂研究中确定的客观缓解率可以通过对有限数量的影像学检查予以核实。

但是，当药物批准是基于无进展生存期的测量时，需要缜密的计划以减小偏倚，并允许申请人和药监当局核实结果。

独立终点审查委员会(IRC) 在进行影像学判定解释和独立评价时，应将偏倚降低到最小。

在启动研究之前，应拟定一个清晰描述IRC职责和进行过程的书面计划大纲(独立评价的章程)。

计划应规定如何保证委员会的独立性，如何收集、贮藏和运送结果。

还应包括如何消除不同解释的差异，以及临床数据的最终解释和监察程序。

08受试者在第一周期化疗用药后一直未出院，研究者想观察受试者用药后的反应，从C1D8开始连着复查了3天血常规，均显示白细胞、中性粒细胞数降低，研究者判断该受试者不能出院，上报SAE，这种情况对吗?【回答】根据ICH-GCP规定，严重不良事件(SAE) 或严重药品不良反应是在任何剂量下发生的任何不利医学事件，包括：1、导致死亡；2、危及生命；3、需要住院治疗或延长住院时间；4、导致永久或严重的残疾/能力丧失，或先天性异常/出生缺陷。