右美托咪定与丙泊酚药动学药效学相互作用

右美托咪定（ｄｅｘｍｅｄｅｔｏｍｉｄｉｎｅ，ＤＥＸ）为强效、高选择性的α２肾上腺素能受体激动剂，具有镇静、镇痛、抑制交感神经活性和无呼吸抑制等特点，已广泛用于辅助检查、全身麻醉辅助用药及术后镇痛等。丙泊酚（ｐｒｏｐｏｆｏｌ）为短效强效镇静催眠药，具有代谢迅速、高亲脂性和持续输注相关半衰期短等特点，麻醉恢复迅速。但丙泊酚有心肌负性肌力效应，直接扩张外周血管及降低交感缩血管神经活性作用而引起血压下降，其下降程度与药物剂量、输注速度、年龄、美国麻醉医师协会（ＡＳＡ）分级和药物联合使用等有关，目前临床常采用DEX辅助丙泊酚进行静脉麻醉。本文就DEX与丙泊酚静脉麻醉时药动学、药效学相互作用作一综述。

１DEX与丙泊酚相互作用研究方法

麻醉药物相互作用常用等辐射法或Ｌｏｇｉｓｔｉｃ多元回归。前者是一种简单、精确分析药物之间相互作用的方法，其利用等辐射图来分析药物之间的相互作用。等辐射分析法只能描述单一药效水平的药物相互作用，即只能反映药效出现概率为５０％单一药效水平的药物相互作用，不能全面地分析不同剂量组合、不同药效水平的药效学作用。

响应曲面法（ｒｅｓｐｏｎｓｅｓｕｒｆａｃｅｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｙ，ＲＳＭ）是一种多维模型法，用于表述2个以上的自变量改变时，作为因变量的响应曲面发生变化的规律。其采用了合理的试验设计，能以最经济的方式、用较少的试验次数和时间对试验进行全面的研究。具体做法是通过试验设计获得原始数据后，选择药物药效学相互作用的模型，其模型大部分建立在Ｍｉｎｔｏ模型［１］、Ｋｌｅｅｆ与Ｄａｈａｎ模型［２］、Ｇｒｅｃｏ模型［３］、Ｌｏｇｉｔ模型［４］基础之上，然后求算出药效学模型的各个参数后，应对该模型的拟合情况进行判断药物相互作用的性质和程度。响应曲面模型可以帮助我们寻找药效最满意、不良反应最小的给药方案，即建立最佳的反应阈值范围。

２DEX与丙泊酚药动学相互作用

麻醉药物之间的药动学相互作用可能是通过血流动力学变化引起药物分布或清除改变、药物与蛋白结合的改变、酶诱导或抑制引起的药物代谢改变３种途经产生。Ｋunisawa 等［５］研究DEX的药代动力学，通过选取４０例无痛胃肠镜患者，随机分为丙泊酚组和DEX复合丙泊酚组进行麻醉，结果证实DEX可通过本身引起的血流动力学变化，改变丙泊酚在中枢神经系统作用位点的分布和肝脏的降解，从而影响了丙泊酚的药代动力学。

DEX与丙泊酚持续静脉输注时，DEX可降低丙泊酚意识消失的血药浓度，减少丙泊酚用量。Ｄｕｔｔａ等［６］通过比较丙泊酚组和DEX复合丙泊酚组进行全身麻醉诱导和维持，发现DEX可减少丙泊酚诱导和维持量，使半数有效浓度（ＥＣ５０）减少４０％（由６．６３μｇ/ｍｌ降至３．８９μｇ/ｍｌ）。Ｐeden等［７］的研究结果相仿，也发现全身麻醉过程中单次输注DEX０．４μｇ/ｋｇ，可加深患者的麻醉深度，减少丙泊酚靶控输注（TCI）的用量。DEX于肝内完全代谢，以甲基化和葡萄糖醛酸结合物形式消除。丙泊酚在肝内代谢迅速，生成水溶性的无活性硫酸盐与葡萄糖醛酸化合物后由肾脏排泄。DEX可通过抑制丙泊酚在肝内葡萄糖醛酸化合物的形成从而减少丙泊酚的血药浓度，两药相互并不影响其药动学的分布相并呈简单的三室效应模型。

３DEX与丙泊酚药效学相互作用

３．１对中枢神经系统作用：DEX与丙泊酚对中枢神经系统的抑制作用可能为相加或协同作用。为研究丙泊酚与DEX 在麻醉诱导时患者意识消失的药效相互作用，Ｋorogulu等［８］将６０例行甲状腺手术的患者随机分配到丙泊酚靶浓度为１、２、３、４、５或６μｇ/ｍｌ与DEX靶浓度为０．１、０．２、０．３、０．５或１ｎｇ/ｍｌ的两两组合的各组，各组进行靶控输注并观察意识消失点效应，并用极大似然法进行Ｌｏｇｉｓｔｉｃ回归分析，并得出意识消失时丙泊酚与DEX相互作用呈线性关系，不同剂量DEX与丙泊酚靶控诱导效应呈负相关关系。两药在意识消失水平显示协同作用或相加作用。Ｇregory等［９］研究指出当警觉与镇静评分（ＯＡＡ/Ｓ）分别为５、４、３、２和１分时，使用丙泊酚镇静组的脑电双频指数（ＢＩＳ）值分别为９５．５（９０～９７）、７８（７１～８４．５）、６７（６４～７０）、５７（５１．５～６０）和３４（３０～３７），而使用DEX镇静组的ＢＩＳ值分别为９５（７９～９８）、６２（５３．５～６８．５）、４５．５（４５．３～５２）、３９．５（３４．３～４１．８）和２４．５（２２．５～３０．５），表明达到相同镇静水平时，DEX所诱导的ＢＩＳ值明显低于丙泊酚麻醉时的ＢＩＳ值。可能为DEX使蓝斑核中的去甲肾上腺素能神经超极化及促进中枢神经系统中氨基丁酸（ＧＡＢＡ）的分泌而产生镇静效应，而丙泊酚能够增强γ鄄ＧＡＢＡ与Ａ型受体的反应，γ鄄ＧＡＢＡ与Ａ型受体结合后开放氯离子通道，氯离子内流，细胞内超极化，产生突触后抑制，从而降低中枢兴奋性［１０］。两者均能产生镇静作用，降低ＢＩＳ值，其之间的相互作用尚待

·综述·

右美托咪定与丙泊酚药动学药效学相互作用

毋楠张兴安

DOI：10.11655/zgywylc2014.01.022

基金项目：广东省科技计划项目（２０１２Ｂ０３１８００４１７）

作者单位：５１００１０广州军区广州总医院麻醉科

通信作者：张兴安，Ｅｍａｉｌ：ｚｈａｎｇｘｉｎｇａｎ０１＠ｇｍａｉｌ．ｃｏｍ

万方数据

进一步研究。

３．２对心血管系统的影响：DEX抑制交感神经，降低心率、体循环压力、心肌耗氧量和心脏指数，其血药浓度与心血管反应存在线性依存关系，与丙泊酚伍用后抑制心肌收缩力、降低血压和心率作用更加明显，其变化与输注速率、剂量有关，但与芬太尼、瑞芬太尼相比影响轻微。Ｃhu等［１１］选择需要清醒状态下经鼻气管插管的口腔癌患者３０例进行临床研究，随机分为DEX组（１６例，１．０μｇ/ｋｇ）和芬太尼组（１４例，１．０μｇ/ｋｇ），主要评价指标为气管插管时和插管后对插管条件的评分，其他评价指标包括是否有气管梗阻、血流动力学变化、插管所需时间、患者是否对插管有遗忘和舒适度等。研究结果表明DEX组插管时的插管条件评分（平均２分，１～３分）优于芬太尼组（平均３分，２～５分），差异有统计学意义，插管后患者的其他评价指标如舒适度也优于芬太尼组。章玲宾等［１２］观察DEX对高血压患者全身麻醉苏醒期躁动和血流动力学的影响，选择择期行胃癌根治手术高血压病患者４０例，随机分成DEX组（Ｄ组）和0.9%氯化钠注射液组（Ｃ组），手术结束前６０ｍｉｎＤ组静脉泵注射DEX，Ｃ组静脉泵注射0.9%氯化钠注射液。结果Ｄ组躁动明显低于Ｃ组，而Ｃ组拔管期各时点的平均动脉压（ＭＡＰ）、心率（ＨＲ）明显高于Ｄ组相应时点值，得出DEX能有效减少高血压患者全身麻醉术后躁动发生率及血流动力学的变化。如果仅单独使用，即使更大剂量的DEX也不能完全抑制机体对刺激的血流动力学反应，可能与其存在封顶效应有关。

３．３对呼吸系统的作用：DEX与丙泊酚对呼吸抑制作用表现为不明显协同或相加作用。诱导剂量的丙泊酚用量可使患者发生一过性的呼吸暂停，与阿片类药物合用呼吸抑制发生率更高。而DEX引发并维持自然非动眼睡眠状态，类似于自然睡眠对呼吸的影响，故可保持对二氧化碳增高的通气反应，在产生镇静的过程中无呼吸抑制。Ｄｅｍｉｒａｒａｎ等［１３］对１０例合并中、重度慢性阻塞性肺病（ＣＯＰＤ）或肺气肿的患者行支气管镜检查时应用DEX联合小剂量咪达唑仑和丙泊酚进行镇静，所有患者在检查过程中及苏醒时的各项血流动力学指标均稳定，未发生呼吸暂停或氧去饱和作用，也无患者因药物不良反应而中断检查，咪达唑仑和芬太尼的用量也显著低于对照组。其原因可能是DEX产生镇静作用时可减少患者分钟通气量，但仍然维持对高碳酸血症的兴奋性，动脉ＣＯ２分压增加到达一个平台期后就不再增加。

詹银周等［１４］研究DEX辅助臂丛神经阻滞麻醉，选择６０例上肢手术患者随机分为２组，均选用肌间沟臂丛神经阻滞。局部麻醉起效后，试验组１０ｍｉｎ内静脉泵注DEX１μｇ/ｋｇ，后以０．５μｇ·ｋｇ鄄１·ｈ鄄１维持３０ｍｉｎ，对照组则静脉注射氟芬２ｍｌ。结果显示DEX对患者有明显镇静效应并可被唤醒，无呼吸抑制的情况。

３．４器官保护作用：有研究证实DEX还具有免疫调节以及神经保护等功效。Ｄａｈｍａｎｉ等［１５］研究发现，DEX呈剂量依赖性地阻止异氟烷引起的皮质、海马及丘脑损伤，抑制半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶３（ｃａｓｐａｓｅ鄄３）表达，并阻止异氟烷对长期记忆的影响；同时大鼠实验也发现，使用阿替美唑可以减弱或者拮抗DEX这种神经保护作用，同时DEX联合使用利多卡因可在前脑缺血时不改变脑内去甲肾上腺素和谷氨酸盐的浓度，从而增加神经冲动传导，减轻脑损伤。其作用机制可能为DEX激活α２肾上腺素能受体介导的抑制性通路，包括通过抑制钠通道电流和内向整流钾电流的机制达到抑制神经元活性的作用。已证实，丙泊酚能降低脑血流量、脑灌注压和减少脑氧代谢率的作用，同时能保留脑血管的自主调节功能，减轻不完全性脑缺血的神经损伤。二者用于神经外科手术麻醉维持表现出极大的优越性。

此外，DEX也被证实具有减慢唾液流动和降低眼内压的效用，常复合丙泊酚用于眼科手术的麻醉对眼球可起到保护作用。夏燕飞等［１６］通过观察DEX联合氯胺酮用于白内障手术的有效性、安全性，选取１０６例白内障患者随机均分为对照组与观察组，对照组采用全身麻醉，观察组采用DEX联合氯胺酮麻醉进行白内障手术，结果对照组出现２４例麻醉并发症，观察组出现６例麻醉并发症，证实DEX联合氯胺酮可显著降低眼内压，用于白内障手术安全、有效。

４临床应用进展

４．１全身麻醉诱导和气管插管：DEX复合丙泊酚麻醉应用于保留自主呼吸气管插管手术效果较满意，在诱导插管过程中无呼吸抑制现象及明显不良反应，血流动力学稳定。Ｙｉｌｄｉｚ［１７］报道了术前肌肉注射或静脉泵注DEX１．２～２．４μｇ/ｋｇ，能降低气管插管和手术刺激引起的肾上腺素、去甲肾上腺素、皮质醇和内啡肽的升高。Ｋｕｎｉｓａｗａ等［１８］研究表明患者意识消失浓度的丙泊酚血浆靶浓度不能很好地抑制气管插管的心血管反应，而丙泊酚ＴＣＩ前静脉注射０．４μｇ/ｋｇDEX能减轻气管插管时血流动力学的变化。这是因为DEX有降低交感活性的作用，抑制了会厌和舌根部肌肉深部感受器及气管黏膜受到的机械刺激时引起的交感鄄肾上腺素系统的反射。

４．２全身麻醉术中唤醒：小剂量DEX复合丙泊酚在唤醒麻醉过程中可提供稳定的血流动力学。Ａｒｄ等［１９］报道DEX用于儿童开颅术中唤醒，清醒期DEX保持在（０．１～０．３μｇ·ｋｇ鄄１·ｍｉｎ鄄１），成功定位大脑皮质语言区，切除癫痫病灶；小剂量DEX（０．１～０．３μｇ·ｋｇ鄄１·ｍｉｎ鄄１）静脉注射可能有助于手术期间轻度镇静、镇痛和功能试验。在３例清醒开颅患者中仅用DEX联合丙泊酚麻醉进行神经功能测试和病灶切除，术后随访患者均对这种镇静技术满意。证实低剂量DEX能提供满意的手术条件，不干扰皮质脑电图检查结果，不影响皮质定位及功能测试。

４．３辅助用药：丙泊酚广泛应用于短小手术，其镇痛作用弱，随着药物剂量的增加对呼吸循环的抑制作用逐渐增强，减少丙泊酚用量和输注速度是防止血压下降、呼吸抑制的有效方法。DEX与丙泊酚联合使用能产生良好的镇静和镇痛作用，广泛应用于ＭＡＣ（mｏｎｉｔｏｒｅｄaｎｅｓｉｔｈｅｓｉｃcａｒｅ）技术。避免了大剂量丙泊酚对循环系统的抑制，可降低静脉麻醉用药，包括

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