结核分枝杆菌的研究进展
结核分枝杆菌
结核分支杆菌(Mycobacterium tuberculosis),
简称结核杆菌,首次由德国科学家Robert Koch于 1882年由肺结核病人的痰液中分离得到,并被证实为结 核病的病原菌核杆菌在分类上隶属于放线菌目、分支杆 菌科、分支杆菌属,是种不能运动、不产芽孢、专性需 氧的短小杆菌。菌体-般细长、略弯曲,端极钝圆,多呈 单个或分枝状排列,大小约1-4×0.4μm。
革兰氏染色呈阳性;Ziehl -neelsen抗酸染色呈红色 ,非抗酸性细菌则呈蓝色。结核杆菌的抗酸性主要取决 于其胞壁内所含的分枝菌酸残基,亦和其胞壁固有层的 完整性有关。
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02 治疗性结核病疫苗的种类 2.1 活载体疫苗 2.2 亚单位疫苗 2.3 DNA疫苗 2.4 全菌灭活疫苗 2.5 其他疫苗 03 结核病治疗性疫苗的研究现状 04 结核病治疗性疫苗的展望
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04 展望
结核疫苗快速发展,并能对致病性结核杆菌产 生保护性免疫应答,为TB的防治带来了希望。然而, 迄今还没有一个重组疫苗能达到BCG的免疫水平。 其原因在于,重组疫苗虽可激活免疫系统,但不能 引起长期特异性的细胞免疫记忆,所以开发一种与B CG协同的、可产生长效免疫应答的疫苗十分重要。 初免-加强免疫策略的出现,有效联合了BCG与新型 结核疫苗,为预防结核、诱导机体产生长期免疫保 护作用提供了可能。
等
MTB肝素结合血凝
素
DNA疫苗
HG85 A/B
临床前 中国人民解放军军事 嵌合 DNA疫苗 A 医学科学院(吴雪琼) g85A/Ag85B 等
结核分枝杆菌感染的实验室诊断进展
[ 6 P l T , teh f R, sM ,ta Nu7 d l e e ai 3 3 os w O tn of Vo e 1 r7mo ua sh Pt . t c
差 异却很 大 , 无法 区分 死菌 和活 菌 。而近 年 国外 且
菌 生长 指 示 管 ( atcMG T9 0 液 体 培 养 系 统 进 B ce— I 6 ) 行 培养 分别仅 需 1 5天和 1 . 2 9天[ ’] 而且 均 可 用 1“ , 。
于药物 敏 感 试 验 的 检 测 。B ce- B 6 atcT 4 0系统 是 采
机肽 展示技 术在 结核 病方 面主要 用 于筛选 重要蛋 白 质活 性配 体 , Sg Sg atr 和 热 休 克 蛋 白 如 iH( imafco )
Hs l . ( ets o k po e ) 这 类 特 征 性 蛋 白在 p 6 3 h a h c r ti , n 新药 研制 和免疫 学诊 断试 剂 的研 究方 面具 有广泛 的
sn微 生 物 实 验 室 开 发 的 B ce— 4 0和 分 枝 杆 o atc TB 6
对 于结核 病 的早 期诊 断和快 速指 导 临床用药 具有 重 要 意义 。涂 片镜 检 具有 良好 的特异性 、 简便 、 速等 快 特点, 但是 作 为结核 病 诊 断 的 ‘ 金标 准 ’ 其敏 感 性 的
l i meaoimtru h sp rsi fS B cat i J . i d tb l ho g u pes n o RE Pl ci t ] p s o v y[
Bi c e Bi ph sRe mm u 2 08, ; 6 4 9 0 o h m o y s Co n, 0 22 3 6( ): 1 .
结核分枝杆菌(MTB)异质性耐药研究进展
MT B ) 主要 通过 药物结 合位 点 或药 物 活化 基 因 等特 定 基 因组 区域 的 突 变 获得 可 稳 定 遗 传 的耐 药 基 因
测 发现 利福平 耐药 菌株 中 r p o B耐药 异 质性 达 3 4
( 2 2 / 6 4 ) , 异 烟 肼 耐 药 菌 中 异 质 性 耐 药 更 高 达
耐 药 向 全 部 耐 药 转 变 的 中间 过 程 , 耐 药 性 的 定 义 也 取
素先后产 生了 4种 不 同的耐药相关 突变 ( 编码 3 ( ) s核
糖体 蛋 白的基 因 r 儿 的K 8 7 R和 K 4 2 R突变 , 1 6 S核 糖体 R N A r r s A 5 1 3 C和 A 1 4 o ( ) G 突变 ) , 但 在 治 疗 后 期
6 5 . 7 ( 2 3 / 3 5 ) 。此 外 , 二 线 抗 结 核 药 物 的 耐 药 菌
型 。例 如 , 利 福 平 耐 药 性是 由 于 R NA 聚 合 酶 p亚
基编 码基 因( r p o B ) 耐 药 决 定 区 的点 突变 引起 ] , 异 烟肼 耐药性 主要 由过 氧 化 氢一 过氧 化 物 酶 编 码 基 因 ( k a t G) 的 突 变 导 致 ] 。通 过 检 测 这 些 基 因 的 耐 药 相 关 突变 , 可 以预 测 MT B 的 耐 药 情 况 。 在 检 测 临 床 分 离 培 养 的样 本 时 , 经 常 会 发 现 敏 感 菌 株 和 耐 药 菌 株 共 存 的现 象 , 即异 质性 耐 药 l _ 5 ] 。异 质 性 耐 药 因 为
影 响 药敏结果 以及治疗 方案 的正 确判 断和评 估而 逐 渐受 到人们 的重 视 。本 文将 对 目前 结核 分枝 杆菌 异 质性 耐药 的产 生及其对 临床 的影 响进行 综述 。
结核分枝杆菌分子分型技术研究进展
型基 因 , 只带 有一些 与 其转 座作 用 有关 的基 因 , 而 当 它们 转 座到某 一 基 因 中使 该基 因失 活或产 生 极性 效 应 时才 会被 发现 。插 入序 列位 置 的置 换经 常会 使 基 因断裂 , 响相邻 基 因活 性或 是改 变其 表 达“ 。从 影 进化 的 角度看 , 入 序 列 在 基 因组 中的 作 用 目前 有 插 两种 假设 。其 一 是插 入 序 列 作 为 基 因组 中 的“ 生 寄
的分 布 并 不 是 随 机 的 , 研 究 表 明 基 因 组 中 分 布 了 有
一
病 之一 。但 是 , 过百 年来 人们 的努 力 , 经 结核 病 仍然 是 影 响人类 健康 的重要 传染 病 之一 。在 上世 纪 九 十
年代 , 以分 子分 型技 术 为基 础 的分子 流 行病 学 , 给研 究 结核 病病 原特 征 、 染 传 播 和致 病 机 制 等 提 供 了 感 新 的手 段 。尤其 是 结 核 分 枝 杆 菌 H3 Rv全 基 因组 7 序 列测 序完 成后 , 核分 枝 杆 菌 的分 子 分 型 研 究 取 结 得 飞速 的发 展 , 进入 了一 个 全新 的领 域 , 也进 而使 结 核 病流 行病 学 的研究 取 得 了很 大 的进展 。建 立在 基 因序列 基础 上 的分 子分 型技 术 可 以了解 病例 间 的相 互 关 系 , 得流 行病 学 研 究 中对 病 例 的追 溯 更 加 直 使 观 , 于 了解 结 核病 病原 在人 群 中 的传播 动态 特 征 。 易 本 文将 介绍 近年 来 国 内外 经 常应 用 的及新 建 立 的结
吕 冰 , 守一 , 高 万康 林
中 图 分 类 号 : 81 R1 2
结核分枝杆菌相关毒力因子研究进展
等在内的有效的方法来抵御这些宿主免疫细胞的杀灭效应。
参与 Mt
b 本身编码基础代谢 的 毒 力 蛋 白, 但 更 多 单 个 基 因
与其他一些细菌病原体产生特定的毒力因 子 不 同,Mt
b
在致病过程中的确切作 用 尚 待 研 究。目 前 有 关 Mt
bESX/Ⅶ
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的 [3]。新近研究推断可能有 超 过 400 种 其 他 基 因 在 Mt
b与
宿主巨噬细 胞 作 用 过 程 中 是 必 需 的 [4]。 这 些 研 究 结 果 为
在长期的演化进 程 中,Mt
b 已经进化出包括产生毒力因子
Mt
b 的毒力基因的定 义 提 供 了 初 步 框 架, 其 中 许 多 基 因 是
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结核分枝杆菌(MTB)异质性耐药研究进展
结核分枝杆菌(MTB)异质性耐药研究进展柳清云;孙刚;高谦【摘要】异质性耐药,是指在同一样本中同时存在耐药菌和敏感菌的现象,这体现了细菌群体从部分耐药向完全耐药转变的过程.研究异质性耐药对于认识耐药结核病的发展过程,以及评估治疗方案和指导临床用药具有重要的意义.本文对结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis,MTB)异质性耐药的产生及其对临床的影响进行了综述.%Hetero-resistance is the coexistence of both sensitive and resistant bacteria in the same specimen,which indicates the transition from partially resistant to fully resistant bacterium population. Studying hetero-resistance is of great significance in understanding the genesis of drug-resistant tuberculosis,accessing the treatment schedule,and guiding the prescription of drugs. In this article,we summarized recent progresses on hereto-resistance of Mycobacterium tuberculosis (MTB).【期刊名称】《复旦学报(医学版)》【年(卷),期】2013(040)001【总页数】4页(P1-4)【关键词】结核分枝杆菌(MTB);异质性耐药;耐药结核病【作者】柳清云;孙刚;高谦【作者单位】复旦大学上海医学院生物医学研究院-医学分子病毒学教育部/卫生部重点实验室上海200032;复旦大学上海医学院生物医学研究院-医学分子病毒学教育部/卫生部重点实验室上海200032;复旦大学上海医学院生物医学研究院-医学分子病毒学教育部/卫生部重点实验室上海200032【正文语种】中文【中图分类】R378.91+120世纪40年代以来,链霉素、异烟肼、利福平等抗结核药物的广泛使用,使结核病的发病率和死亡率一度大幅下降[1]。
结核分枝杆菌耐酸机制的研究进展
值不 是 一成 不变 的 。相 反 , 它 在每 一 阶段 都 受 到 系 统 及有 序 的控制 , 不 仅影 响吞 噬体 的成熟 过程 , 还 是
吞 噬体 发挥 杀菌 作用 的重 要决 定 因素 。 对 于 许 多细 菌 来 说 , 吞 噬体 内 的酸性 环 境 是极 不 利 于其 生存 的 。为 了更好 地适 应 环 境 , 细 菌 往 往
r e s i s t s t h e k i l l i n g wi t h i n t h e a c i d i c p h a g o s o me — l y s o s o me c o mp a r t me n t .He r e,t h e c u r r e n t u n d e r s t a n d i n g o f
t h e a c i d i f i c a t i o n o f p ha g o s o me s a n d a c i d r e s i s t a n c e me c h a n i s ms o f M .t u b e r c u l o s i s i s r e v i e we d.
M y c o b a c t e r i u m t ub e r c ul o s i s
S HI Xu — J u n,W ANG Qi n g — La n,GAO Qi a n K e y L a b o r a t o r y o f Me d i c a l Mo l e c u l a r V i r o l o g y ,Mi n i s t r y o f E d u c a t i o n a n d He a l t h, S h a n g h a i Me d i c a l C o l l e g e ,
结核分枝杆菌FurB(Zur)研究进展
结 核病是 由结核 分枝杆 菌 ( cbcei tbru s ) 致 的 以呼 吸 系 统感 染 为 主 的慢 性 传染 病 . 目 Myo atr m u ec l i 所 u os
前全球 每年有 8 0万 新感染 患者 和 3 0万 患者 死亡 ,表 明结 核病 仍是 影 响全球 人类 健康 的一个 主要 公共 0 0 J 卫生 问题 .但是 ,有 关结 核毒力 和致 病 因素 的基础研究 却进 展缓 慢 . 近年来 ,随着基 因组 学的发 展 ,结核 分枝 杆菌 的基 因全 序列 已完 成测 序 ,并且 证 明结核 分枝杆 菌在 J 结 核病患 者体 内的生 长及致 病 与很多 微量元 素有 关 .后 基 因组学 分析表 明 ,结 核分 枝杆 菌 中存 在与 铁的代
王 奇
( 顺 师 专 ,辽 宁 抚 顺 1 3 0 ) 抚 10 6
摘
要 :在 结核 分 枝 杆 菌 中存 在 与 铁 的代 谢 相 关 的基 因. 铁 是 多种 酶 的 辅 因子 ,在 结 核 分 枝 杆 菌 的生 长 过
程 中发 挥 了重 要 作 用 .F r 结 核 分 枝 杆 菌 中存 在 的铁 依 赖 调 节 因子 ,包 括 F r 和 F r 两 种 类 似 蛋 白,其 中 u是 uA uB
Fr uB被 认 为 还 具 有 锌 依 赖 性 . 对 近 年 来 F r 的相 关研 究进 展 情 况 进 行 综 述 . uB 关键 词 :结 核 分 枝 杆 菌 ;F r uB;锌 依 赖 性
中 图分 类 号 :Q 3 . 3 9 9 1 1 文献 标 识 码 :A 文 章 编 号 :1 0 —5 8 ( 0 8 0 —0 3 — 4 0 8 6 8 2 0 )4 0 1 0
基于核酸检测诊断结核分枝杆菌感染的研究进展
诊 断 的方 法 。近 年 来 , 核 酸 诊 断 技 术 的发 展 极 大地 推 动 了实 验 室 的 快 速 诊 断 , 本 文 就 结 核 杆 菌 感 染 后 细 菌 核 酸 及 宿 主 微 小 核
Re s e a r c h pr o g r e s s i n mo l e c u l a r b i o l o g i c a l d i a g no s i s o f t u b e r c u l o s i s i nf e c t i o n
糖 核 酸 检 测 方 面 的新 方 法 、 新技术进行综述 。 关键词 : 结核 分 枝 杆 菌 ; 分 子生物学; 核酸 ; 微 小 核 糖 核 酸 中 图分 类 号 : R 3 7 8 . 9 1 文献标识码 : A 文章 编 号 : 1 0 0 2 —2 6 9 4 ( 2 O 1 5 ) 1 0 —0 9 6 7 —0 5
Ab s t r a c t : Tu b e r c u l o s i s i s a n i n f e c t i o u s d i s e a s e c a u s e d b y My c o b a c t e r i u m t u b e r c u l o s i s . Th e r a p i d d e v e l o p me n t o f l a b o r a t o r y
di a gn os t i c t e c hn ol o gy p r o v i d es a va r i e t y o f op t i o ns f or di a gno s i s a nd t r e a t me nt o f t ub e r c u l o s i s . N uc l e i c ac i d de t e c t i o n i s t O us e t h e t he o r y a nd t e c hno l o gy of mol ec ul a r bi o l o gy, t hr ou gh d i r e c t d e t e c t i on o f s t a t us or de f e c t o f pa r t i c ul a r s e g me nt s,t he n ma k e
肺结核疾病研究报告
肺结核疾病研究报告肺结核疾病是一种传染病,属于麻风分枝杆菌引起的疾病之一。
随着现代医学技术的不断进步,对于肺结核疾病的研究也在持续深入。
本文将围绕肺结核疾病的研究进展、疾病的流行状况以及防治措施等方面,进行详细的介绍。
一、肺结核疾病的研究进展1.结核分枝杆菌的新治疗方案专家指出,针对结核分枝杆菌的新疗法将能够有效地加速他们的死亡。
目前,结核分枝杆菌感染已经成为全球公共卫生挑战之一,每年有数百万患者因此而丧命,特别是在低收入和中低收入国家。
新的治疗方法可以消灭最危险、最难治疗的分枝杆菌“The persister types”,从而消除所有引起从病人到病人传染的菌种。
2.定制化肺结核治疗专家通过发现多个产生肺结核的基因,并使用DNA测序,确认患者的遗传基因类型。
针对患者特定基因型的数据,做出最佳的药物耐药度分析,以实现定制化肺结核治疗。
目前已经有一种叫TB-CARE的针对个体化治疗的计划,目前正在进行试点,预计2020年在全球范围内推广。
3. 免疫存在与否对结核病发生的影响目前研究发现,免疫系统的存在和水平对于肺结核疾病的发生和发展有重要影响。
在一项研究中,与肺结核患者相比,未感染结核分枝杆菌的人具有更高的遗传多样性和更高的免疫功能水平。
此外,人们发现结核菌感染与肥胖有关,而肥胖可能已经伤及机体免疫系统。
二、肺结核疾病的流行状况肺结核疾病在全球范围内仍然是一种常见疾病。
针对2018年全球公共卫生政策趋势报告指出,2017年全球新结核病患者为1060万人,其中中国的肺结核新增病例为870136例,致死率降至4.4%。
从疾病流行情况分析,肺结核疾病主要流行在亚洲和非洲,这也是因为这些地区受到严重的营养不足、感染和卫生条件不佳等因素的影响。
三、肺结核疾病的防治措施针对肺结核的防治措施主要包括以下几个方面:1. 免疫接种肺结核疫苗是预防结核的主要手段之一。
我国的卫生部门一般会在宝宝出生后不久进行结核疫苗注射。
结核分枝杆菌诊断技术研究进展
[ sr c 】 T ee h s b e n ra i d a c m n n t i n s u ec o i h nea t n e e n i u o g Ab ta t h r a e n i e s g a v n e e ti h da o i o tb r i s .T e i rc o s b t e mm n l y c n e g sf l s t i w o
生 物 技 术 通 讯 L T ERS I B OT CHNOLOG EY N I E Y V 1 0 No2 Ma . 0 9 o. . r 20 0 .0 9 2 9 o:1. 9jsn10 — 0 2 0 . . 9 i 2 00 2
[ 图分 类 号 ] R 7 .1 中 38 9
[ 献 标 识码 ] A 文
[ 章 编 号 ] 10 — 0 2 0 90 — 2 9 0 文 0 9 0 0  ̄ 0 )2 0 4 — 4
Adv nc i a no i Te hn q s o y o ace i m u e c o i a e n Di g ss c i ue f M c b tr u t b r ul ss
ad n moe u a it c n lg a e ma e g e t p o e s i h r s a c f t b r i ss t s. T e a v n e n f moe u a lc l r b oe h oo y h v d r a r g s n t e e e r h o u e c l i e t r o h d a c me t o lc l r
结核分枝杆菌
结核分枝杆菌L型的研究进展临床1班 王小蕾 90301136结构严谨,内容翔实,但缺少英文文献是为憾事9分细菌L型,即细菌细胞壁缺陷型,是指细菌细胞壁的肽聚糖结构受到理化或生物因素的直接破坏或合成被抑制,而能够继续生长和分裂的菌株。
[1]1935年klieneberger首先从念珠状链杆菌的菌落中发现,并以她工作的Lister研究院命名为“L型”。
迄今为止, 几乎所有的细菌、螺旋体和真菌中都发现L 型的存在。
[2]结核分枝杆菌L型的发现实际上要早于细菌L型概念的提出。
1908年,Much在结核性冷性脓肿、浆液性渗出液、淋巴结和痰液中发现了结核分枝杆菌非抗酸染色的微小颗粒样异常,被后人称为Much 颗粒。
一般认为, Much 颗粒是结核杆菌的非耐酸性细胞, 有感染豚鼠并发育成正常抗酸杆菌的能力。
有人认为Much粒可能是个体发育过程中的一个阶段。
结核杆菌L型主要有三种形态:球菌相、颗粒相和滤过相。
球菌相: 1936年由Steenken发现,杆菌在某些因素作用下,失去细胞壁成分而形成球状体。
球状相结核菌由双层质膜包裹, 原生质中核糖体丰富, 间体消失。
在适宜条件下可以发生返祖。
颗粒相:即Much颗粒。
滤过相: Khomenko 于1991 年发现,是形态小于常杆菌20 倍的超小型结核杆菌,具有电子致密的外壳和很低的蛋白含量,可以通过除菌滤膜,并可在宿主体内持续存在。
[3]随着研究工作的开展,对结核分枝杆菌L型的研究逐渐深入,该菌与一些疾病的关系也逐渐明朗,现将结核分枝杆菌L型的产生原因、生物学特性、致病性和检查、治疗方法方面的进展综述如下:一、结核分枝杆菌L型的诱导产生结核分枝杆菌既可以体外诱导产生也可以在患者体内产生。
已知的诱导剂及其作用机制概括起来有: (1) 使细菌细胞突变, 如物理因素的紫外线, 化学因素的人胆汁, 尿素, 微量元素铁、锌、镁。
(2) 干扰细菌细胞壁的合成, 如氨基酸类的甘氨酸、蛋氨酸、苏氨酸等, 抗菌药物如青霉素、先锋霉素、万古霉素、异烟肼、链霉素、环丝氨酸等。
结核分枝杆菌比较基因组学研究进展
2 0 1 3 年9 月
科 技 通 报
B UL L ET I N OF S CI E NC E AND T EC HN0L 0GY
Vo 1 . 2 9 No . 9 S e p .2 01 3
结核分枝杆菌 比较基 因组学研究进展
池水 晶 , 宝福 凯 , 柳爱华 乙 。
( 1 . 昆明医科 大学 病原生物学与免疫 学系 , 昆明 6 5 0 0 3 1 ; 2 . 昆明医科大学 热带 学研 究所 , 昆明 6 5 0 0 3 1 ; 3 . 昆明医科大学 生 物化学与分子生物学系 , 昆明 6 5 0 0 3 1 )
摘
要: H 3 7 R v 全 基因组 测序的完成 , 使得结核分枝杆菌遗传背景不清的状况得 到改善。随后 , 结核分
Ab s t r a c t : Th e wh o l e g e no me s e q u e n c i n g o f H37 Rv h a s b e e n c o mp l e t e d ,S O t ha t t he un c l e a r g e n e t i c ba c k g r o u n d o f t h e My c o ba c t e r i u m t u be r c ul o s i s h a s b e e n i mpr o v e d .S u b s e q ue n t l y ,a we a l t h o f bi o l o g i c a l
中图分类号 : R 3 7 8 . 9 1 、 文献标识码 : A 文章编 号 : 1 0 0 1 — 7 1 1 9 ( 2 0 1 3 ) 0 9 — 0 0 4 0 — 0 6
结核分枝杆菌实验报告
结核分枝杆菌实验报告结核分枝杆菌实验报告引言结核病是一种由结核分枝杆菌引起的慢性传染病,全球范围内仍然是一种重要的公共卫生问题。
为了更好地了解结核分枝杆菌的特性和传播机制,我们进行了一系列的实验研究。
实验一:结核分枝杆菌培养与观察在实验室中,我们使用了含有富集培养基的平板,将结核分枝杆菌接种于其上,并进行培养观察。
经过一段时间的培养,我们观察到平板上形成了典型的结核分枝杆菌菌落。
这些菌落呈现出浓密的黄色,形状不规则。
通过显微镜观察,我们发现菌落中存在大量的细菌分枝,这是结核分枝杆菌的典型特征。
实验二:结核分枝杆菌的耐酸性测试结核分枝杆菌具有较强的耐酸性,这是其在人体内存活并引发疾病的重要因素之一。
为了验证这一特性,我们将结核分枝杆菌接种于含有酸性培养基的管子中,并进行培养观察。
结果显示,结核分枝杆菌在酸性环境下依然能够存活,并在培养基中形成了菌落。
这一实验结果证实了结核分枝杆菌对酸性环境的耐受能力。
实验三:结核分枝杆菌的传播途径研究结核病的传播途径多样,其中空气传播是最主要的途径之一。
我们进行了一系列的实验,以研究结核分枝杆菌的传播途径。
首先,我们将结核分枝杆菌培养于含有富集培养基的培养皿中,并将其置于一个密闭的容器内。
随后,我们通过不同的方式制造气流,如喷嚏、咳嗽等,观察结核分枝杆菌是否会被气流传播。
实验结果显示,结核分枝杆菌能够通过气流传播,并在容器内的其他培养皿上形成新的菌落。
这一实验结果强调了结核病的传播途径中空气传播的重要性。
实验四:结核分枝杆菌的耐药性研究近年来,结核分枝杆菌的耐药性问题日益严重,给结核病的治疗带来了巨大挑战。
我们进行了一项实验,以研究结核分枝杆菌的耐药性。
首先,我们将结核分枝杆菌分离培养,并将其接种于含有不同抗结核药物的培养基中。
经过一段时间的培养,我们观察到部分菌落仍能够存活并繁殖,而其他菌落则无法生长。
这表明,这些结核分枝杆菌对某些抗结核药物具有耐药性。
这一实验结果提示了结核病治疗中耐药菌株的存在,需要采取更加有效的治疗策略。
结核分枝杆菌Ⅶ型分泌系统的研究进展
中 国 人 兽 共 患 病 学 报
Chi e e J nr 1o on e n s o na f Zo os s
文 章 编 号 :0 2—2 9 ( 0 0)8— 0 7 10 6421 0 7 2— 0 4
结 核 分 枝 杆 菌 V I 分 泌 系统 的 研 究 进 展 I型
s) , i 中 有些 蛋 白( T细 胞抗 原 Ag 5 含 有典 型 的 s 如 8) 信号肽 序列 , 些 蛋 白的分 泌通过 S c 这 e 途径 进 行 , 还
有 一些 蛋 白则通 过 S c e 2旁 路途 径 或 者 Ta 途 径进 t
行 分泌 。然 而在结 核分枝 杆 菌的培 养滤 液 中含有很 多小 分子 量 、 免疫原 性 的蛋 白 , 们都缺 少典 型 的 高 它
孙 林 , 如 松 , 新 安 霍 焦
中 图 分类 号 : 3 8 9 R7 .
文 献 标 识 码 : A
细 菌 的致病性 依赖 于 分 泌 毒 力 因子 的 能 力 , 这
些 毒 力 因 子 可 以表 达 在 细 胞 表 面 , 可 以 通 过 分 泌 也
பைடு நூலகம்1 E X 1 泌 系统 S一分
着 一种 特殊 的分泌 系统 。
Rv 8 0、 3 7 、 3 7 、 3 7 c和 Rv 8 2 3 7 Rv 8 1 Rv 8 7 Rv 8 9 3 8 c等
蛋 白参 与 了 E X 1分 泌 系统 的形 成 。Rv 8 8是具 S — 36 有 AA AT 酶 位 点 的 假 定 细 胞 质 伴 侣 蛋 白, A P R 3 8 c My P ) 一 种 枯 草 杆 菌 样 丝 氨 酸 蛋 白 v 83( c 1 是
对蛋 白分泌 机制 的研 究 主 要 集 中 在革 兰 氏阴性 菌 .
结核分枝杆菌相关毒力因子研究进展(全文)
结核分枝杆菌相关毒力因子研究进展(全文)由结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis,Mtb)引起的结核病是全球十大"致死性疾病"之一。
研究表明,Mtb属胞内寄生菌,其感染、致病及预后等在很大程度上取决于宿主免疫与病原体之间的相互作用的结果[1],巨噬细胞则是该过程中的关键免疫效应细胞。
Mtb感染肺组织时主要由巨噬细胞摄取,且其致病的关键过程均发生在巨噬细胞内环境中,被活化的巨噬细胞产生活性氧、活性氮中间产物,使之与吞噬体融合,从而发挥抗菌作用。
然而,在长期的演化进程中,Mtb已经进化出包括产生毒力因子等在内的有效的方法来抵御这些宿主免疫细胞的杀灭效应。
与其他一些细菌病原体产生特定的毒力因子不同,Mtb是通过毒力相关因子和宿主防御反应的复杂免疫过程导致病理损伤,因此对Mtb毒力的深入研究有助于了解涉及结核病发病的不同阶段的相关因子。
早在2003年人们通过鉴定194种Mtb基因,首次粗略评估了Mtb毒力因子的全基因组[2]。
通过转座子定点杂交技术对小鼠感染模型研究显示:有126个基因是Mtb与宿主巨噬细胞作用过程中必需的[3]。
新近研究推断可能有超过400种其他基因在Mtb与宿主巨噬细胞作用过程中是必需的[4]。
这些研究结果为Mtb的毒力基因的定义提供了初步框架,其中许多基因是参与Mtb本身编码基础代谢的毒力蛋白,但更多单个基因在致病过程中的确切作用尚待研究。
目前有关Mtb ESX/Ⅶ型分泌系统产生的分子及细胞膜的几种类型的复合脂质组分与宿主免疫系统相互作用的关系研究相对较为集中,本文拟就该领域的相关研究进展进行综述。
1 Ⅶ型分泌系统致病菌可将毒力因子分泌到胞外或定位于细菌表面存在Ⅰ~Ⅶ型分泌系统。
研究表明,Mtb的培养滤液中缺少经典的信号蛋白序列,但存在新的蛋白分泌系统,该系统被命名为ESX/T7SS分泌系统,即Ⅶ型分泌系统。
1.1 ESX-1分泌系统Mtb基因组编码5种Ⅶ型分泌系统(ESX-1~ESX-5),专门用于跨细胞膜运输选定的蛋白质底物[5]。
持留态结核分枝杆菌的研究进展
认识 。我 国学 者 认 为 ,以异 柠 檬 酸 支路 代谢 为 代表 的 厌 氧 代 谢表 型特 征 作 为 持 留菌 的本 质性 界 定 标 准 是 合 理 和 可 操 作 的 ,并 可依
通 信 作 者 :高 孟 秋 ,E i:go wd mal amq m@yh oc r.l ao . n e o l
环 境 下 启 动 不 同代 谢 途 径 ,这 样 也 必 然伴 随 蛋 白 质等 生物 学 特 性 的 相 应 改 变 。MT 处 B
于 低 氧状 态 时 ,氧 呼 吸 代谢 关 闭 ,而 通过 启 动 异 柠 檬酸 支路 代 谢获 取 能量 ,异 柠檬 酸 裂 解 酶 是此 支路 的 关 键 酶 。生 长 增 殖 期 和持 留 状 态 MT 的 异 柠 檬酸 裂解 酶 、触 酶 及 超 氧 B 化 物 歧化 酶浓 度 均 存 在 明 显差 别 。此 外 ,持 留菌有 2个标 志 :细 胞壁 增 厚 和相 对 分子 质 量 为 1 0 60 0的 热休 克 蛋 白 ( 晶体 同源体 )的 高 度表 达 。 当 MT 进 入 持 留状 态 时 ,三 酰 B 基 甘 油合 酶 被 表达 ,频 繁诱 导 细胞 壁形 成 脂 质 体 ,说 明脂 质 体 的形 成 与 持 留态 可能 有 一 定 相关 性 J 般 认 为 ,持 留菌 形 态 上表 现 。一
迁 延 和 复发 的 重 要 原 因 ,而 结 核 病 病程 迁 延 又增加 了耐 药 MT B产生 的机会 。现 就持 留态 MT B的研 究进 展进 行综述 。
1持 留现 象的发 现
据 其 持 留代 谢 程 度 将持 留菌 界 分 为代 谢 持 留
菌 和休 眠持 留菌 两 类 ,分 别介导 病 程 迁 延 和
为 细 胞壁 增 厚 等 改 变后 ,就 可 以 逃避 现 有 抗
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结核分枝杆菌的研究进展摘要:结核分枝杆菌是一种引起人类结核病的病原菌,其致病机理也是与众不同的。
本文对结核分支杆菌的生物学特性、致病机理做了简单的介绍,并对结核杆菌与巨噬细胞的相互作用、结核杆菌耐药机制、抗结核药物等的最新研究进展做了小结。
关键词:结核分枝杆菌致病机制耐药抗结核药物Advances in the study of Mycobacterium tuberculosis Abstract Mycobacterium tuberculosis is a pathogen that can lead to Human tuberculosis and its its pathogenic mechanism is also different from many other.In this paper,we introduce the the biological characteristics and the pathogenic mechanism of Mycobacterium tuberculosis.Then we also make a summary of the research progressn of the interaction of Mycobacterium tuberculosis and macrophages,mechanisms of drug resistance in Mycobacterium tuberculosis and some new Antituberculous drugs.Key words Mycobacterium tuberculosis; pathogenesis; Drug resistance; Antituberculous drugs一、结核分枝杆菌的生物学特性1、结核分枝杆菌的细胞结构结核分枝杆菌是一种抗酸阳性棒状杆菌,主要包括人型、牛型、非洲型和鼠型,其中对人致病的主要是人型结核菌。
结核菌细长略弯曲,大小约1~4×0.4μm,无鞭毛、无芽孢、不能产生内外毒素,专性需氧,培养要求高,生长缓慢。
菌体成分主要有脂质、多糖、蛋白质等。
大量研究表明结核杆菌属于兼性寄生菌,原因是首先在感染的巨噬细胞内复制,故称为胞内菌;然后,随着病变发展又会出现在坏死组织中即巨噬细胞外进行复制。
结核杆菌的致病性与其在组织细胞内大量繁殖引起的炎症反应,菌体和细胞壁成分以及代谢物质的毒性和机体产生抗结核免疫反应等有关。
结核杆菌的细胞壁厚,脂质含量高,胞质膜外为坚硬的肽聚糖(PG)层,在PG层与质膜之间含有多种具有免疫原性的蛋白质,而大量的分枝菌酸是包围在PG层的外面。
2、结核分枝杆菌基因组特点结核杆菌标准菌株H37Rv基因组全长约4,411,529bp,具有特征性的是高鸟嘌呤G和胞嘧啶C即G+C含量高达65.5%,其中编码蛋白的蛋白有3924个,占编码基因的91%,以GTG为起始密码子的基因占35%。
而有明确功能的基因有2441个,不含有插入序列的假基因6个,另外目前还有606个基因还不知其明确功能。
有研究通过基因芯片技术来分析比较结核杆菌基因组的组成特点,指出结核杆菌特有的129个开放读码框(ORF),主要集中在16个缺失区域RD区内。
其中共有61个ORF是在卡介苗BCG等所有的牛型分枝杆菌中缺失的。
另外29个ORF在部分BCG菌株中是缺失的,可能与结核杆菌的减毒无直接关系,而余下的39个ORF(主要集中在3个RD区内)在所有的BCG菌株中都是缺失的,那么这些ORF可能与结核菌的毒力减低是直接相关的。
结核杆菌能在宿主吞噬细胞内生存的能力,也为特异性T淋巴细胞提供了独特的糖脂抗原;而且从其基因组序列可以看出结核杆菌具有潜在的由一种代谢途径转变为其他代谢途径的能力,包括有氧呼吸(如氧化磷酸化)和厌氧呼吸(如硝酸还原反应)。
二、结核分支杆菌的致病机理结核病的病原菌结核分枝杆菌是典型的胞内致病菌,通过进化获得一系列毒力成分,又通过多种机制抑制宿主免疫应答,逃逸免疫监视,导致结核病的发生。
近年来的研究发现结核病可能的发病机制主要有以下几种:1)MTB与Toll样受体结合,引起抗炎症效应;2)MTB胞壁成分与树突状细胞表面受体结合,抑制树突状细胞成熟,使其无法激活初始T细胞;3)MTB通过抑制吞噬溶酶体成熟,来避免被融解和杀灭;4)MTB通过限制抗原提呈来阻止过度炎症反应;5)MTB抑制Y 一干扰素信号转导,下调活化巨噬细胞杀灭MTB的活性;6)抑制巨噬细胞凋亡,避免重新受到免疫攻击;7)MTB分泌复苏促进因子,对MTB的潜伏感染和再活化有重要作用等。
但结核病确切的发病机制尚不清楚,这给结核病的有效防治造成了极大困难。
结核分枝杆声致病机理研究的一个重要目标是弄清宿主免疫反应与细菌致病机理之间的相互作用关系。
从临床症状可以得出结论,结核分枝杆菌成功感染需多个阶段:(1)在巨噬细胞中成功繁殖;(2)结核分枝杆菌能够修饰宿主的免疫反应,使宿主能够控制但不能根除细菌;(3)能够在宿主中相对不活跃地持续存在而保留被激活的潜力。
感染的不同阶段涉及变化的环境,因此细菌一定有一套系统调控多个基因的表达,使细菌能适应不同的环境变化。
目前对这三个阶段的分子水平的了解还较少,但是从有限的突变菌株和特性进行的分析表明,结核分枝杆菌的繁殖和持续感染机理确实与众不同。
三、结核分枝杆菌的研究进展1、结核分枝杆菌与巨噬细胞相互作用的研究进展结核杆菌作为兼性胞内寄生菌,染人体后,主要被巨噬细胞吞噬,未被机体免疫系统清除而潜伏下来的MTB也主要寄生于巨噬细胞内。
Auricchio等研究发现,CpG寡脱氧核苷酸可通过增强磷酯酶D(MTB可以通过降低磷酯酶D的活性,抑制活性氧中间体和活性氮中间体的产生,下调主要组织相容性复合物II的表达,抑制吞噬溶酶体的成熟)的活性,增强巨噬细胞对MTB的反应,恢复巨噬细胞的天然防御机制。
巨噬细胞可以通过自身凋亡来消除MTB赖以生存的环境,抑制其在宿主体内的进一步生长和繁殖。
结核杆菌侵入机体,通过种种机制诱导巨噬细胞发生凋亡,发挥其抗结核活性。
MTB影响巨噬细胞凋亡有几种途径,主要如Cas-pase酶途径、JAK2/STAT1途径、TNF-α途径、Bcl-2途径等。
MTB也可以通过不同的方式逃避巨噬细胞的杀灭。
2、结核分枝杆菌耐药机制研究进展抗结核的一线药物主要有利福平(RFP)、异烟肼(INH)、,链霉素(SM)等,但结核分枝杆菌对很多常用的一线药物都产生了抗药性。
MTB耐异烟肼:文献报道MTB耐INH可能与编catalase-peoxidase基因katG、NADH脱氢酶基因ndh、烯酸基载体蛋白还原酶基因ihhA、酮酰基酰基转移蛋自酶基因kasA以及烷基过氧化氢酶基因ah-pC的改变有关。
有报道称,在耐INH的MTB分离株中有50%}70%的katG基因发生突变。
MTB耐利福平:MTB耐利福平的分子机制可能有两种,一是RFP直接作用于RNA聚介酶亚单位的编码基因,诱导少数高度保守的氨基酸密码子突变,导致空间结构发生改变,阻比RFP的结合,从而产生RFP耐药;其二、可能是细胞壁结构的改变降低了药物摄入,细胞壁的渗透屏障导致鸟胞内分枝杆菌复合群耐RFP,而在rpoB基因上没有突变的因素。
3、抗结核药物的研究新进展目前,在TB新药研发上已取得一些可喜的成绩,研制出了一些对包括MDR-TB或XDR-TB在内的TB都非常有效的候选药物。
同时出现了具有开发前景的3个TB药物研发新领域,即FAS II抑制剂(FAS20013),TL-1抑制剂(SQ641)和PDF抑制剂(BB3497和PDF611)。
处于Phase I-III的TB候选药物较有开发前景的有PA-824,OPC-67683,TMC207,LL-3858,SQ-109,已证实它们对MDR-TB或XD R-TB有效,可能将TB疗程从6个月缩短至4个月而成为一线TB药物,其中全新结构候选物PA-824,OPC-67683和TMC207很可能在5年内获准上市。
而相比之下,硝基咪吟类具有一定的致突变性,而TMC207作用靶位唯一—MTB菌体ATP 合酶,是最有开发前景最有希望最早获准临床应用的TB新药。
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