贝伐珠单抗治疗晚期结直肠癌疗效预测研究

贝伐珠单抗治疗晚期结直肠癌疗效预测研究目的回顾性分析我科晚期转移性结直肠癌一线接受贝伐珠单抗联合化疗治疗患者的相关临床病理特点及生存情况，针对肝转移患者应用超声造影技术获得血流动力学的相关参数（PE、WiAUC、RT、mTTL、WiR、WiPI），检测患者血清VEGF-A121、sTRAIL、IL-8、HIF-2α、 Neuropilin1(NRP1)的浓度，探讨上述超声造影参数，细胞因子的相互关系及其与转移性结直肠癌相关临床病理特点、疗效的关系,以期寻找预测转移性结直肠癌患者接受贝伐珠单抗联合化疗疗效的影像学和生物学指标。方法回顾2011年12月至2013年12月在我科接受一线含有贝伐珠单抗的结直肠癌患者，对其临床病理特点、治疗情况及生存进行分析。

其中针对肝转移患者选取肝脏病灶进行超声造影动态监测，在患者接受治疗前后用酶联免疫吸附试验法检测相关细胞因子浓度。统计分析超声造影参数，血清细胞因子浓度与临床病理特征之间的相互关系。

针对肝转移患者，比较治疗前后超声造影参数的变化情况，比较有效组与无效组超声造影参数的差异，分析其与各细胞因子之间的相互关系，及其参数的变化与患者预后的关系。将患者治疗前后血清细胞因子水平进行比较，并对有效亚组及无效亚组的各细胞因子的浓度进行比较，分析细胞因子之间的相互关系，及其水平和浓度变化与患者预后的关系。

结果1、截至2013年12月30日，入选86例患者，67例（77.9%）患者出现疾病进展，9例（10.5%）患者死亡，一线治疗后，PD患者23例（26.7%），SD 患者30例（34.8%），PR患者33例（38.4%），ORR为38.4%，DCR为73.3%。其中贝伐联合化疗组36例患者中6例（16.7%）获得PD，8例（22.2%）获得SD，22例（61.1%）获得PR；单纯化疗组50例患者13例（26.0%）获得PR，21例（42.0%）

获得SD，16例（32%）获得PD。

结果显示，贝伐组患者有效率较单纯化疗组高，（P=0.005）。中位无进展生存期(mPFS)为6.08个月，中位生存期（mOS）未达到。

2、86例患者中贝伐联合化疗组36例，mPFS为10.19个月，单化疗组50例，中位PFS为6.25个月，差异有统计学意义（P=0.005）。是否应用贝伐珠单抗是影响PFS的独立预后因素(P=0.031)。

3、36例患者治疗前后个时间点超声参数进行对比。RT值治疗后较治疗前升高（P＜0.01）。

其余参数前后变化无统计学意义。疗效亚组分析提示：基线RT值，有效亚组为10.78±3.06，无效亚组为15.71±1.85，提示治疗前RT值水平与贝伐治疗疗效相关（P＜0.01）。

RT值动态观察提示，有效组RT值呈上升趋势，无效组为一过性下降。生存分析提示，治疗前后RT值的变化趋势与mPFS相关（P＜0.01），RT上升组mPFS （8.16m）明显优于下降组（3.55m）。

4、36例患者接受一线含贝伐珠单抗联合化疗患者治疗前血清VEGF-A121、sTRAIL、IL-8、HIF-2α、NRP1浓度为正态分布，浓度分别为96.45±19.29ng/l、223.27±49.2ng/l、35.94±10.84ng/ml、48.92±12.23ng/l及6.62±1.95ng/l，治疗后血清VEGF-A121、sTRAIL、IL-8、HIF-2α、NRP1浓度为正态分布，浓度分别为87.23±26.50ng/l、244.04±51.04ng/l、45.85±11.32ng/ml、34.73±8.09ng/l及7.22±1.82ng/l。VEGF-A121，HIF-2α、IL-8治疗前后均呈下降趋势，具有统计学意义（P＜0.05）。

5、根据患者接受贝伐联合化疗治疗后疗效评价分为无效组（PD+SD）及有效

组（CR+PR）两个亚组，比较两亚组在接受治疗前和治疗6周后的患者血清细胞因子浓度变化，结果提示：治疗前血清NRP1浓度，在有效亚组中浓度为7.33±1.70ng/l，无效亚组为4.93±0.83ng/l，提示血清NRP1的浓度可能与贝伐治疗疗效相关（P=0.003）。治疗前两亚组间的血清VEGF-A121、sTRAIL、IL-8、HIF-2α浓度无明显差异。

6、分析治疗前后各细胞因子浓度与贝伐联合化疗疗效的关系。有效组VEGF-A121浓度治疗前后无变化，而无效组VEGF-A121浓度明显下降（P＜0.01）。

有效组sTRAIL浓度治疗后较治疗前明显升高（P=0.029）。有效组NPR1浓度治疗前后无变化，而无效组NRP浓度明显升高（P=0.0004）。

IL-8、HIF-2α浓度在治疗后均下降，与疗效无关。7、分析治疗前后各细胞因子浓度及变化趋势与远期治疗疗效的分析。

将NPR1分为高组和低组，两组PFS无差别（P=0.099）。根据治疗前细胞因子的浓度变化趋势，将NRP1、sTRAIL、VEGF-A121，分别上升组和下降组，进行生存分析。

结果提示：NRP1下降组预后好于上升组（8.59m vs4.39m P=0.021），sTRAIL 上升组预后好于下降组（7.45m vs2.64m P=0.001）。8、综合超声造影参数，细胞因子进行多因素生存分析，选择RT变化、NRP1、sTRAIL浓度变化趋势等因素进行COX回归分析。

结果显示，在全部36例接受含贝伐珠单抗治疗的mCRC患者中，RT水平变化、sTRAIL浓度变化趋势是PFS的独立预后因素。采用Pearson检验RT值水平与NRP1浓度相关性，两者呈负相关（P＜0.01）。

结论1、与单纯化疗相比，晚期转移性结直肠癌患者一线应用贝伐珠单抗联

合化疗能够提高客观有效率，延长无进展生存期；2、应用超声造影技术检测肝脏病灶获得相关超声参数，治疗前RT值水平与贝伐治疗近期疗效相关，治疗前后RT值的变化趋势与远期疗效相关；3、基线血清NRP1的浓度可能与贝伐治疗疗效相关（P=0.003）；4、治疗前后细胞因子的浓度变化趋势与远期疗效相关：NRP1下降组预后好于上升组，sTRAIL上升组预后好于下降组；5、多因素生存分析提示：RT水平变化、sTRAIL浓度变化趋势是PFS的独立预后因素。RT值水平与NRP1浓度呈负相关;6、通过本研究，为转移性结直肠癌病人应用贝伐珠单抗疗效预测提供了影像学和血清学标志物，其有效性有待进一步的基础及临床研究证实。