肺动脉高压治疗进展与治疗药物

肺动脉高压治疗进展与治疗药物

第六届WSPH会议，肺动脉高压诊疗的革新

第六届世界肺动脉高压大会（2018 WORLD SYMPOSIUM ON PULMONARY HYPERTENSION, WSPH）会议于今年2月27日至3月1日在法国尼斯再次胜利召开，来自全球的专家们在这里汇聚一堂，就过去五年肺血管领域的主要研究进展包括基础研究和临床研究的证据进行了分析和总结，在病理生理、遗传学与基因组学、肺动脉高压（PAH）血流动力学定义，特定PAH亚组的临床分类和特征，诊断、危险分层以及联合治疗、实验设计和新疗法等方面提出了重要更新，进一步地推动了未来该学科的发展和诊疗上的进步。

大会将现有的PAH风险评估模型简化为4个方面，WHO心功能分级，6分钟步行距离，血浆NT-proBNP/BNP水平或右心房压力（RAP），和心脏指数或混合静脉血氧饱和度。对低度风险，中度风险，高度风险进行了重新的定义，对日后研究的开展发挥指引作用。治疗进展上回顾并总结了从1990年开始到2015年开展的RCT研究结果。强调了初始联合治疗、起始联合治疗对PH患者结局的改善的意义。

里程碑式研究——AMBITION,初始联合治疗的新地位

第六届WSPH会议强调了初始联合口服药物治疗对PAH患者的重要性，并推荐对于血管反应试验阴性的低危/中危/高危的PAH患者应先考虑初始联合内皮素受体拮抗剂(ERA)和5型磷酸二酯酶抑制剂(PDE5-I)。

越来越多的循证医学证据显示，PAH初始治疗联合应用靶向药物较单药治疗更具优势。AMBITION研究首次证实，心功能II~III级的PAH患者尽早接受联合治疗可更多获益，为早期强化PAH药物治疗策略提供了强有力的循证医学证据。AMBITION研究是一项事件驱动的、国际多中心、随机双盲、3-4期临床试验，也是一个里程碑的研究，将初始联合治疗策略的地位提升到了历史上的新高点。研究纳入了来自12个国家，120个中心的500例WHO功能II级或III级的第一大类PAH患者，按2:1:1随机分为安立生坦10mg Qd+他达那非40mg Qd 初始联合治疗组（n=253）；安立生坦10mg Qd+安慰剂组（n=126）；他达那非40mg Qd+安慰剂组（n=121）。主要终点为PAH患者临床失败事件发生的时间（天数），临床失败事件包括：（全因）死亡或因PAH病情恶化住院或疾病进展，或长期临床反应不满意。该研究结果显示，初始联合治疗组主要终点发生率明显低于单药治疗组复合结果（18%vs.31%）。同时，患者对联合治疗的耐受良好。研究证实这两种药物的联合治疗显著优于单药治疗的结果。鉴于PAH的进行性发展

特性，如果可以尽早给予联合治疗，就可以使患者更早地从治疗中获益。联合不同机制靶向药物治疗是肺动脉高压患者未来的必然选择。

灵活应用经典三大类肺动脉高压靶向药物，助力治疗

随着肺动脉高压发病机制研究的突破性进展，针对不同信号通路的关键作用靶点逐渐被认识。目前治疗肺动脉高压的靶向药物主要有作用于内皮素通路的药物，作用于一氧化氮通路的药物和作用于前列环素通路的药物。

内皮素通路药物

2015年ESC指南对于内皮素受体拮抗剂波生坦和安立生坦对WHO-FC II/III级患者的单药口服治疗均为IA类推荐。

波生坦是非选择性内皮素受体拮抗剂，为第一个被批准用于肺动脉高压的口服药物，已经发表了6项RCTs研究评价了该药物的疗效和安全性，结果显示该药物可显著改善患者的运动耐量、心功能、血流动力学、影像学指标并延长临床恶化的时间，但同时证据显示10%的患者在治疗后出现肝酶升高的剂量依赖现象，因此指南强调，在服药期间需

要监测肝功能。此外，波生坦和磷酸二酯酶抑制剂联合使用可互相影响血药浓度，所以必需在密切观察下使用。

安立生坦是选择性内皮素A受体拮抗剂，也已经被多个RCTs证实可改善患者的症状、运动耐量、血流动力学和临床恶化的时间。该药物治疗后肝功能异常的发生率在0.8%~3%，因此每月可不进行定期的肝功能检测。该药物与磷酸二酯酶抑制剂联合使用无药物相互作用，且疗效和安全性得到AMBITION研究证实，使联合治疗策略提高到了历史新高度，临床应用逐渐增加。

马西替坦是从波生坦衍生而来的双重内皮素拮抗剂。可显著降低发病率、死亡率并改善运动耐量。未发现对肝脏的致毒性，4.3%经10mg 马西替坦治疗的患者出现血红蛋白下降（≤8g/dl），且目前该药物研究仍较少。

作用于一氧化氮通路的药物

5 型磷酸二酯酶抑制剂是作用于一氧化氮通路的PAH治疗药物。该类药物主要有西地那非和他达那非。国外已经有多个临床试验研究结果表明这类药物可以明显提高肺动脉高压患者的活动耐力和心功能分级，改善血流动力学指标。但我国肺动脉高压患者口服西地那非的最佳

剂量、长期疗效和安全性尚需要进一步的研究进行验证。西地那非首先是作为治疗男性勃起障碍的药物进入临床，因此当其应用于治疗肺动脉高压时对性功能的影响也令人关注。

他达那非与西地那非作用相似，经AMBITION研究证实，可与安立生坦联合治疗使用，提高疗效，同时不显著增加不良反应。因此为2015年ESC指南用于WHO FC II/III级患者的初始联合治疗和序贯联合治疗的IB级推荐。

作用于前列环素通路的药物

前列环素是一种花生四烯酸代谢物，一种强效的血管扩张剂，通过环磷酸腺苷途径活化蛋白激酶A而致平滑肌松弛。此外前列环素还具有抗血栓形成，抑制细胞增殖和抗炎作用。前列环素类似物包括贝前列素、依前列醇、伊洛前列素等。目前吸入伊洛前列素在很多国家（包括中国）已被批准用于PAH。但因是吸入性制剂，对患者配合度要求较高，目前多用于肺动脉高压患者行肺血管扩张试验，及部分可耐受和坚持频繁雾化吸入治疗患者。

总之，随着医学的进步，肺动脉高压的规范化诊断与治疗可以让更多的患者获益但同时也面临着许多新的挑战。如何更好地识别出早期患

者？如何更好地施展治疗策略利用现有药物扩大治疗成果？如果让更多的患者得到专业的治疗？都是未来亟待解决的。