聚乙二醇重组人粒细胞集落刺激因子预防乳腺癌化疗中性粒细胞减少的临床应用体会

图 １ 化疗间期表细胞变化情况 ２． ３ 治疗费用聚乙二醇重组人粒细胞刺激因子目前不在医保范围之内， 需要病人全费 ９６ 元， 购买， 费用约 １８００ 元， 而短效重组人粒细胞刺激因子每支约 １２６． 因此使用聚乙 ３ ±１０６． ２２ 元， 二醇重组人粒细胞刺激因子的 ５ 次化疗间期平均费用为 ２３３３． 而短效 １３０８． ７± ３３３． ４３ 元， Ｐ＜ ０． ０５ 。 两者之间有显著性差异， ３ 讨 论 随着中国老年化的发展， 恶性肿瘤的健康负担在中国逐年增长， 中国乳腺癌的发 病亦是如此， 据报道， 中国乳腺癌的发病率是全球的两倍多， 它是中国女性发病率最高 早期治疗仍然是恶性肿瘤治疗 的恶性肿瘤。死亡率位居恶性肿瘤第六位。早期诊断、 的重点。但在中国由于区域经济发展的差异及基层医务人员分布的差异， 国内大多数 恶性肿瘤均不能早期发现和检查。 因此恶性肿瘤的综合治疗是国内恶性肿瘤治疗的 主要手段。化疗在其中占据着及其重要的作用， 乳腺癌术后辅助化疗可显著降低乳腺 癌患者的复发率， 减少死亡风险， 提高患者的无病生存期和总生存时间。 乳腺癌的新 缩小肿瘤等作用， 亦是很多乳腺癌患者的合理选择。 但乳腺癌 辅助化疗有显著降期、 的化疗需要强调剂量强度和剂量密度。 这就增加了乳腺癌病人骨髓抑制， 白细胞和 （ 或） 粒细胞减少的发生概率。而发生时骨髓抑制后往往会导致化疗药物剂量下降， 患 者住院时间延长， 感染风险增加， 导致死亡率上升。因此， 使用重组粒细胞刺激因子支 持治疗是目前临床上的常规选择。 既往患者白细胞减少后使用重组粒细胞刺激因子体内半衰期较短， 容易被清除， 需要多次重复注射， 患者很不方便， 从而导致患者化疗依从性下降。 而聚乙二醇重组 人粒细胞刺激因子是将聚乙二醇与重组粒细胞结合形成一个大分子量的化合物， 从而 减少肾小球滤过清除， 延长半衰期。而聚乙二醇同时可以保护重组粒细胞刺激因子不 减少其清除。理论上聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子化疗间期一 易被蛋白酶水解， ４％， 次注射即可预防粒细胞减少症。但目前文献其达标率为 ７１ ． 而且目前价格昂贵。 ３ 例患者因价格问题均不能接受全量 ６ｍｇ 聚乙二醇化重组人粒细胞刺激 本文中， 因子， 因此我们使用半量 ３ｍｇ， 使用后发现， 聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子可显著 缩短患者白细胞减少时间。但价格平均增加 １０００ 元左右， 如果考虑现在的重组粒细胞 刺激因子可以获得医保支持， 可能价格之间差距更大。 ６ 天， 本研究发现， 使用聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子后第 ４ － 患者白细胞下 而临床上由于害怕过早注射重组粒细胞刺激因子后导致骨髓动员引起骨髓 降至最低， ４８ 小时， 抑制， 粒细胞刺激因子的注射往往在化疗后 ２４ － 往往患者已经出院回到自己 家中。聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子是新型的粒细胞刺激因子， 其对骨髓动员的 效果是缓慢和长期的， 是否可以将其注射提前， 对骨髓的影响如何， 需要进一步的研究。 参考文献 ［ １］ Ｐａｔｈａｋ Ｒ， Ｇｉｒｉ Ｓ ， Ａｒｙａｌ Ｍ Ｒ， ｅｔ ａｌ． Ｍ ｏｒｔａｌｉｔｙ， ｌｅｎｇｔｈ ｏｆ ｓｔａｙ， ａｎｄ ｈｅａｌｔｈ ｃａｒｅ ｃｏｓｔｓ ｏｆ ｆｅ ｂｒｉｌｅ ｎｅｕｔｒｏｐｅｎｉａ － ｒｅｌａｔｅｄ ｈｏｓｐｉｔａｌｉｚａｔｉｏｎｓ ａｍｏｎｇ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｉｎ ｔｈｅ Ｕ ｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ［ Ｊ］ ． Ｓｕｐｐｏｒｔ Ｃａｒｅ Ｃａｎｃｅｒ， ２０１５ ， ２３ （ ３） ： ６１５ － ６１７． ［ ２］ Ｆａｎｌｅｉ ， Ｓｒｅａｓｓｅｒ －ｗｅｉｐｐｌ Ｋ， Ｌｉ ＪＪ， ｅｔ ａｌ． Ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｉｎ Ｃｈｉｎａ ［ Ｊ］ ． Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ， ２０１４ ， １５ （ ７） ： ｅ２７９ － ２８９． ［ ３］ 刘丹丽， 邵喜英， 罗奇等． 乳腺癌患者化疗所致发热性中性粒细胞减少症的预防 Ｊ］ ． ２０１５ ， ２４ （ ９） ： ７７９ － ７８４． 和治疗进展［ 中国肿瘤， ［ ４］ 董赟， 吴毓东， 李德俊等． 聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子与重组人粒细胞刺 Ｊ］ ． ２０１４ ， １１（ ５） ： ８－ ９． 激因子临床疗效比较［ 中国医学创新， ［ ５］ 徐兵河， 宋艳秋， 王京芬等． 聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子预防化疗后中性 Ｊ］ ． ２０１６ ， ２３ 中国肿瘤临床与康复， 粒细胞减少的多中心随机对照 ＩＩ 期临床研究［ （ １） ： ３－ ７．
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中国保健营养
ＣＨＩＮＡ ＨＥＡＬＴＨ ＣＡＲＥ ＆ ＮＵＴＲＩ刺激因子预防乳腺癌化疗中性粒细胞 减少的临床应用体会
陈 军 李 杨 陈 涛 叶向红 范朝刚
江苏南京总医院普通外科研究所， 江苏 南京 ２１００００
【 目的 观察聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子和短效重组人粒细胞刺激因子在乳腺癌 ＴＥＣ 治疗方案后预防粒细胞减少的临床疗效。方法 对 ２０１６ 年 １ — — —７ 月 摘要】 乳腺癌入院接受 ＴＥＣ 方案化疗的 ３ 例患者共 １８ 次化疗进行分析， 分别在化疗结束后 ２４ｈ 给予聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子 ３ｍｇ； 或化疗结束出现粒细胞降低时给予短效重 Ｐ＜ ０． ０５ ） ， 组人粒细胞刺激因子。结果 聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子组化疗间歇期中性粒细胞减少时间明显少于对照组， 差异有统计学意义 （ 但费用明显高于对照组。 结论 ＴＥＣ 方案的乳腺癌患者化疗后应用聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子可预防中性粒细胞减少疗效确切， 但目前费用较高。 【 乳腺癌； 关键词】 聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子； 粒细胞减少 Ｒ７３８． ６ 文献标识码： Ｂ 文章编号： １００４ － ７４８４ － （ ２０１６ ） ３０ － ０００８ － ０１ 中图分类号： Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ Ｇｌｙｃｏｌ（ ＰＥＧ ） ｏｆ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｈｕｍａｎ ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ ｉｎ ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ ｎｅｕｔｒｏｐｅｎｉａ ｃａｕｓｅｄ ｂｙ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ＣＨＥＮ Ｊｕｎ ， ＬＩ Ｙａｎｇ， ＣＨＥＮ Ｔａｏ ， ＹＥ Ｘｉａｎｇ － ｈｏｎｇ， ＦＡＮ Ｃｈａｏ － ｇａｎｇ ＪｉａｎｇｓｕＮａｎｊｉｎｇ； ＧｅｎｅｒａｌｓｕｒｇｅｒｙｄｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＮａｎｊｉｎｇＧｅｎｅｒａｌＨｏｓｐｉｔａｌ， ２１００００ 【 Ａｂｓｔｒａｃｔ】 Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ Ｔｏ ｏｂｓｅｒｖｅ ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｈｕｍａｎ ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ ａｎｄ ｓｈｏｒｔ ｅｆｆｅｃｔ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｈｕｍａｎ ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ ｉｎ ｔｈｅ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ｎｅｕｔｒｏｐｅｎｉａ ａｆｔｅｒ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ＴＥＣ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ． Ｍｅｔｈｏｄ Ａ ｔｏｔａｌ ｏｆ １８ ｔｉｍｅｓ ｏｆ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｗｅｒｅ ａｎａｌｙｚｅｄ ｉｎ ２０１６ １ － ７ ｍｏｎｔｈ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ａｄｍｉｔｔｅｄ ３ ｃａｓｅｓ ｏｆ ｐａ ｔｉｅｎｔｓ ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ ＴＥＣ ｒｅｇｉｍｅｎ ， ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ ｉｎ ２４ ｈ ａｆｔｅｒ ｔｈｅ ｅｎｄ ｏｆ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｇｉｖｅｎ ＰＥＧ Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ Ｈｕｍａｎ Ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ Ｆａｃｔｏｒ ３ｍｇ； ｏｒ ｇｉｖｅｎ ａ ｓｈｏｒｔ ａｃｔｉｎｇ Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ Ｈｕｍａｎ Ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ Ｆａｃｔｏｒｗｈｅｎ ｎｅｕｔｒｏｐｅｎｉａ ａｐｐｅａｒｅｄ ａｆｔｅｒ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ． Ｒｅｓｕｌｔ Ｔｈｅｒｅ ｗａｓ ａ ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌｌｙ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｈｅ ｔｗｏ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｔｈｅ ＰＥＧ Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ Ｈｕｍａｎ Ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ Ｆａｃｔｏｒ ｇｒｏｕｐ ， ａｎｄ ｔｈｅ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ ｗａｓ ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌｌｙ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ （ Ｐ＜ ０． ０５ ） ， ｂｕｔ ｔｈｅ ｃｏｓｔ ｗａｓ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ ｈｉｇｈｅｒ ｔｈａｎ ｔｈａｔ ｉｎ ｔｈｅ ｃｏｎｔｒｏｌ ｇｒｏｕｐ． Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ Ｔｈｅ ＰＥＧ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｈｕｍａｎ ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ｃｏｕｌｄ ｐｒｅｖｅｎｔ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ＴＡＣ ｓｃｈｅｍｅ ｐｏｓｔ － ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｎｅｕｔｒｏｐｅｎｉａ， ｂｕｔ ｔｈｅ ｃｏｓｔ ｉｓ ｈｉｇｈｅｒ． 【 Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ 】Ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ； ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｈｕｍａｎ ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ； ｎｅｕｔｒｏｐｅｎｉａ 恶性肿瘤目前在中国死亡率仍居于首位， 而乳腺癌在很多国家和地区中发病率是 虽然经过长时间的研究和发展， 各种肿瘤治疗手段 女性病人中排第一位的恶性肿瘤， 层出不穷， 但化疗目前仍然是恶性肿瘤的重要治疗手段， 在乳腺癌中亦是如此。 乳腺 靶向治疗、 内分泌治疗等在内的综合治疗， 但化疗在其中仍 癌的目前治疗是包括化疗、 是绝大部分乳腺癌的一线治疗的首选。 化疗药物的剂型和方案虽然也经过多次的调整和发展， 但仍存在不良反应多并且 选择性差等缺点， 特别是在乳腺癌病人中， 骨髓抑制引起的 Ⅲ 度或 Ⅳ 度中性粒细 严重、 胞减少是其最常见的不良反应之一。患者中性粒细胞减少后免疫力下降， 容易出现感 染， 如果不注意中性粒细胞减少症的治疗， 患者会出现发热， 甚至出现脓毒症， 引起患 １］ — —２０１ １ 年 ６８５ 名乳腺癌病人因发热性 者死亡。Ｐａｔｈａｋ 等 ［ 报道其研究结果， 在 ２００９ — ６％， ７ 天， 死亡率达 ２． 而平均住院日延长 ５ ． 平均费用增 中性粒细胞减少症引起死亡， 加 ３７０８７ 美元。 因此减少化疗后中性粒细胞减少是我们日常工作中需要处理的一个重要问题， 目 但通常需要多次用药才能得到 前最广泛使用的药物是短效的重组人粒细胞刺激因子， 改善， 增加患者的心理压力， 可能会引起患者化疗依从性下降。 现在聚乙二醇化重组 理论上单次用药即能缓解中性粒细胞降低的不良 人粒细胞刺激因子是一种长效制剂， 但目前国内使用经验较少， 本文对临床上使用过的聚乙二醇化重组人粒细胞刺 反应， 激因子进行总结， 对其应用方法进行探讨。 １ 资料与方法 １． １ 一般资料 在 ２０１６ 年 １ 月至 ７ 月期间在我院日间病房行乳腺癌化疗病人， 如果 同时需使用多次短效重组人粒细胞刺激 第一次化疗出现Ⅲ度或Ⅳ度中性粒细胞降低， 因子维持中性粒细胞水平的患者， 建议使用聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子进行下 一周期的预防用药， 共有三名病人共 １８ 次化疗纳入研究。３ 名病人均为女性右侧乳腺 ６７ 岁， ３ 名病人均使用 ＴＥＣ 化疗方案（ ｍ２， 癌病人， 平均年龄 ６１ ． 多西他赛 ７５ ｍｇ ／ 表阿霉 ｍ２， ｍ２， ２１ 天为一周 素 ７０ｍｇ ／ 环磷酰胺 ６００ｍｇ ／ 将剂量分配后 ｄ１ 和 ｄ２ 天静脉注射， ， 其中一人为术后辅助化疗， 两人为新辅助化疗。 １８ 次化疗中， 共有 ５ 次化疗使用 期） 聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子。 １． ２ 粒细胞减少预防方案既往指南中对短效粒细胞刺激因子的推荐为 ５ μ ｇ／ ｋｇ 连用 ３ － ４ 天， 但在我们临床实践中发现某些病人这样使用， 粒细胞会在化疗后的一段时间内 长期处于较低的状态， 因此我们对粒细胞刺激因子的使用作了相应调整： 患者在化疗 ３ 天查一次血常规， Ｌ（ 间期内每 ２ － 观察白细胞和粒细胞情况， 当白细胞小于 ４ １０ ９ ／ 粒 Ｌ） ｇ， １／ Ｌ（ ５ １０ ９ ／ 细胞小于 ２ １０ ９ ／ 时， 给予 ２００ μ 日； 白细胞小于 ３ １０ ９ ／ 粒细胞小于 １ ． ｇ， ２／ ０ １０ ９ ／ Ｌ（ ５ １０ ９ ／ Ｌ） Ｌ） 时， 给予 ２００ μ 日； 白细胞小于 １ ． 粒细胞小于 ０． 时， 给予 ２００ μ ｇ， ３／ 日。聚乙二醇重组人粒细胞刺激因子推荐剂量为 ６ｍｇ （ 即两支 ） 每化疗周期， 因为该药物目前不在报销范围内， 且价格昂贵， 病人暂不接受两支， 均给予 ３ｍｇ 每化疗 周期。在化疗后 ２４ 小时给予。 １． ３ 观察指标 化疗间隔期内每 ２ － ３ 天抽血查血常规， 观察白细胞和粒细胞变化， 如 果短效注射粒细胞刺激因子后 １ 天复查血常规。评分标准为 ＷＨＯ 骨髓抑制分级。 ２ １． ４ 统计分析 数据处理和统计分析均使用 ＳＰＳＳ 软件， Ｐ＜ ０． 计量资料给予 χ 检验， ０５ 为差异显著， 有统计学意义。 ２ 结 果 ２． １ 一般情况 ３ 名患者在治疗期间均无血红蛋白和血小板减低， 但在 １８ 次化疗中 均出现了Ⅲ以上的粒细胞减少。长效组出现一例 １ 天的 Ⅳ 减少， 给予补充短效粒细胞 刺激因子后逐渐恢复正常。而短效组出现 ７ 次的Ⅳ血小板减少。两组之间比值有显著 ０． ０５ 。 性差异。Ｐ ＜ 表 １ 骨髓抑制分级 分级 ０ Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ 分级 ０ Ⅰ Ⅱ ＨＢ （ ｇ／ Ｌ） ≥１ １０ ９５ － １０９ ８０ － ９４ ６５ － ７９ ＜ ６５ ＷＢＣ １０ ９ ／ （ Ｌ） ０ ≥４． ３． ０－ ３． ９ ２． ０－ ２． ９ １． ０－ １． ９ ＜ １． ０ ＡＮＣ １０ ９ ／ （ Ｌ） ０ ≥２． １． ５－ １． ９ １． ０－ １． ４ ０． ５－ ０． ９ ＜ ０． ５ 短效组 ｄ ６． １± １． ５５ ４． １± ２． ９０ ５． ８± ３． ６３ ＰＬＴ １０ ９ ／ （ Ｌ） ≥１００ ７５ － ９９ ５０ － ７４ ２５ － ４９ ＜ ２５ Ⅲ Ⅳ １． ４± ０． ５５ ０． ２± ０． ４５ ４． １± １． ３８ ０． ８± ０． ８３