骨质疏松的药物治疗

双磷酸盐治疗的依从性
依从性差 从开始治疗不足50%
治疗期较长 长期缺乏症状
疗程>1个月，依从性 仅20%
复杂的服药方法
上消化道刺激症状
三代BPs：唑来磷酸盐 一年一次 能否提高依从性？
唑来膦酸盐独特的双氮结构与骨组织结 合更强
一年一次使用方便： 唯一通过每年单次静脉给药的双膦酸盐
药物在骨组织的循环 使密固达具有长久疗效
年人跌倒的几率！
活性维生素D的种类
维生素D种 类 阿法骨化醇(1（OH）D3) 骨化三醇（1，25（OH02D3）
商品种类
立庆（国产） 萌格旺（日本株氏会社） 阿法迪三（以色列） 0.25ug*20片 0.5-1.0ug QD
罗盖全（罗氏） 盖三醇（青岛）
规格 用法 注意事项
0.25ug*10粒（68.9元） 0.25 ug BID
O
1 R R1
C C
2 R R2
OH 膦酸基团是药物与骨 P OH 组织羟基膦灰石结合
的关键部位，决定药 OH 物的生化特性
P O
OH
R1 = –OH, R2 = –(CH2)2NH2 R1 = –OH, R2 = –(CH2)3NH2
R1 = –OH, R2 = –CH2
帕米膦酸盐 阿伦膦酸盐
利塞膦酸盐
骨质疏松的药物治疗 （Drugs）
赣州市人民医院 16级全科规培生：池强
防治骨质疏松药物
基础用药 抑制骨吸收
的药物 钙剂（Calcium） 双膦酸盐（BPs） 维生素D
促进骨形成
的药物 氟制剂
降钙素（Calcitonin） PTH
雌激素（HRT）
SERMS
基础治疗—钙剂和维生素D


钙对骨骼的作用 是骨骼矿化的底物 钙摄入增加可以抑制甲状腺激素（PTH）的分泌 钙剂的非骨骼效应： 预防结肠、直肠癌的发生 调节血压 预防妊高症和子痫的发生 趋铅效应 预防肾结石
独特双氮结构使唑来膦酸与骨矿盐具有强大结合力， 从 而具有更长作用周期:
迅速吸收
BP
局部低脱离
BP
被破骨细胞吸收的药物 通过循环后再吸附作用
注射后几个月内组织液 中仍可检测到双膦酸类 药物
BP
BP
BP
BP
高吸附力的双膦酸药物在骨组织中很少弥散，停留在骨组织表面
R.G.G. Russell / Bone 40 (2007) S21–S25
钙元素含量

碳酸钙（40%）》√ 氯化钙（27%）》 枸橼酸钙(21%) 》 乳酸钙(13%) 》

葡萄糖酸钙(9%)
钙剂（calcium）
钙剂：钙尔奇D600（钙600mg+维生素D125IU） 迪巧（钙300mg+维生素D100IU）
用法：1片QD或 BID 注：在进餐时服用较佳
用法
不详
降钙素治疗骨质疏松的优劣势 分析
优点：疗效肯定、止痛迅速、轻度增加 BMD1%5%
缺点：※降低骨折风险疗效不确切
※容易耐药致疗效降低（脱逸现象） ※可以引起低血质钙和低血钙所致继发性 甲状旁腺功能亢进,进而增加骨质吸收和 进行性骨质丢失 ※为多肽类激素，有休克可能，应做皮试
“预防骨质疏松性骨折再发生” 随机对照研究15项荟萃分析表明
Bone 丧失骨吸收能 力
双膦酸盐的种类
种类 第一代 BPs 第二代 BPs 第三代 BPs 羟乙膦酸盐 氯甲双膦酸盐 阿仑膦酸盐 （福善美） 帕米膦酸盐 特点 不含氮原子 作用特点 长期使用会影 响骨矿化 骨折危险性大 作用强度是第 一代BPs 的100-1000倍 目前作用 最强的BPs
含氮原子
双膦酸盐药物作用机制
与骨表面结合
BP BP BP BP
BP BP
药物与骨组织表 面结合力强弱
Bone
BP BP BP
双膦酸盐药物疗 效强弱取决于
在骨吸收活跃的 部位浓集
Bone
BP BP
药物对破骨细胞FPP 合成酶抑制作用强弱
BP BP
释放以及细胞的 吸收
BP
BP
药物在骨组织的 局部循环 双膦酸盐药物疗 效持续性取决于 药物经过代谢循环 再次被骨组织利用



常见——恶心、呕吐、头晕和面部潮红。 偶见——多尿、寒战，必要时可暂时性 减少药物剂量。 罕见——局部或全身性过敏反应。
注意事项



皮试：取0.2ml，用生理盐水稀释至1ml， 皮下注射0.1ml（约1单位），观察15分钟， 注射部位不超过中度红色为阴性，超过中 度红色为阳性。 使用前使用足量的钙剂和维生素D，以免 在用药过程中出现低钙血症 长期使用可能会出现“脱逸”现象——受 体的下调。

发展史：由洗涤用品发展而来 近三十年发展为OP治疗药物 作用机制：抑制破骨细胞的骨吸收能力 促进破骨细胞的凋亡

目前是骨质疏松治疗的一线药物
双膦酸类药物的功能基团
1 基团是羟基时，可以增加 当 当R R1 基团是羟基时，可以增加 药物与骨的结合力 药物与骨的结合力
2 基团决定的是药物抗骨 R R2 基团决定的是药物抗骨 吸收能力，以及与羟基磷灰 吸收能力，以及与羟基磷灰 石的结合力 石的结合力
胆囊疾病？
雌激素的应用


绝经早期
有绝经症状


低剂量，短期用
用药前评估禁忌症

用药期安全性监测
雌激素的种类和推荐剂量
雌激素种类 推荐剂量 使用方法
结合雌激素（倍美力）0.625mg/d 口服，每天一次 17-β雌二醇-皮贴片 0.05mg/d 每3-4天一贴 口服，每天一次
微粒化17-β雌二醇-口 1-2mg/d 服 17-β雌二醇凝胶 替勃龙（利维爱）
骨形成药物

PTH相关肽
小剂量、间断性可以促进骨形成 种类：hPTH-（1-34）——FDA已经批准 上市 hPTH-（1-38） 临床研究 hPTH-（1-84）

鼻喷雾鲑鱼降钙素治疗一年可使腰椎骨 矿密度轻度提高1.0-1.5%,且仅有200IU 剂量给药组的椎骨骨折发生率减少约 21%, 不能提高股骨颈的骨密度 , 也不能 降低非椎骨骨折的风险.
由于相对较弱的抗骨折效力,降钙素一 般不作为一线骨质疏松症药物治疗,只 作为缓解脆性骨折引起的疼痛治疗.

不良反应
N
N N
R1 = –OH,R2 = –CH2
唑来膦酸盐
双膦酸药物的研发进展
含氮环形侧链具有更强的 抗骨吸收效果，效果强于 依替膦酸约10,000倍
长期使用会 影响骨矿化 骨折危险性
1970
1980
1990
2000
R. GRAHAM G. RUSSELL, Bisphosphonates, From Bench to Beside Ann. N.Y. Acad. Sci. 1068: 367–401 (2006). R. GRAHAM G. RUSSELL, Bisphosphonates，An Update on Mechanisms of Action and How These Relate to Clinical Efficacy R. GRAHAM G. RUSSELL, Mechanisms of action of bisphosphonates: similarities and differences and their potential influence on clinical efficacy. Osteoporos Int (2008) 19:733–759

用法：每日口服 1 片（以盐酸雷洛 昔芬计 60mg ） ， 可以在一天中的 任何时候服用且不受进餐的限制。 老年人无需调整剂量。
不良反应
血栓栓塞事件 血管扩张（潮热，不适合更年期症 状严重的患者） 小腿痛性痉挛

禁忌症 1 可能妊娠的妇女 2 正在或既往患有静脉血栓栓塞性疾 病者 3 对雷洛昔芬或片中所含的任何成份 过敏。


我国营养学会制定成人每日钙摄入推荐量 800mg(元素钙含量）是获得理想骨峰值，维 护骨健康的适宜剂量；绝经后妇女和老年人 每日钙推荐剂量为1000mg，我国老年人平 均每日从饮食中获钙约400mg，故平均每日 应补充的元素钙量为500-600mg。 钙剂应与其他治疗药物联用，目前尚无充分 证据表明单纯补钙可以代替其他抗骨质疏松 药物治疗。
每三个月监测血钙及24小时尿钙，服药期间出现血钙或尿钙 升高，迅速停药以使得血钙降至正常，然后以末次剂量减半 给药。
不良反应与禁忌

不良反应

便秘 尿路刺激症状 高钙血症 皮疹 胃肠道反应 高钙血症 原发性甲旁亢 多发性结石
禁忌症

双膦酸盐（bisphosphonates)


慎用：
子宫肌瘤 子宫内膜异位症 子宫内膜增生史 尚未控制的糖尿病及严重高血压 有血栓形成倾向 胆囊疾病、癫痫、偏头痛、哮喘、高泌乳素血症 SLE 乳腺良性疾病 乳腺癌家族史
注意事项






实施HRT前需全面了解患者的病史及家族史 用药前需行血压测定、肝肾功能的监测、血糖及 血脂测定，乳腺检查及妇科检查。 如出现非正常子宫出血，排除恶性肿瘤后应降低 剂量 HT期间患子宫平滑肌的可能增大，需6个月监测 一次 手术后血栓栓塞危险增大，需要在手术4周前中 断 严密观察：哮喘、癫痫、偏头痛、三叉神经痛等
利塞膦ห้องสมุดไป่ตู้盐 含氮原子的碳 唑来膦酸盐 环化合物 （含二个氮原子）

阿伦磷酸钠：福善美（默沙东） 药品规格：10mg，70mg 用法：一日一次，一次10mg，

一周一次，一次70mg √ 注意事项：应在清晨用一满杯白水送服，（其他 饮料包括矿泉水会降低药物的吸收） 服用后卧床休息，半小时后再进食。 不良反应：胃肠道反应：恶心、呕吐，食道炎、 食道糜烂、食道溃疡，肌肉疼痛，关节肿胀，皮 疹
1.5-3mg/d 每日皮肤涂抹一 次 2.5mg/d 口服，每日一次
HRT方案
1 单用雌激素：仅适用于子宫切除的患者 2 雌、孕激素联合使用 序贯疗法：适用于子宫完整的女性 联合疗法：适合于年龄教大的女性 3 单用孕激素 4 合用雄激素：增强肌肉力量，增加骨密度
雌激素（HRT）

禁忌症：
妊娠 阴道出血 怀疑有乳腺癌 已知或怀疑与性激素相关的肿瘤 合并血栓栓塞性疾病 严重肝肾功能障碍 血卟啉病、耳硬化症 脑膜瘤
注意事项
降钙素（calcitonin)
Calcitonin是由甲状腺C细胞分泌的一种32肽
作用机理： 骨骼：抑制破骨细胞对骨的吸收 促进骨骼吸收血浆中的钙 对抗PTH对骨骼的吸收作用 肾脏：抑制肾小管对钙、磷的重吸收 肠道：可抑制肠道对钙的转运

有明显的镇痛作用——优势
降钙素镇痛的机制
雌激素（HRT）
人体的骨量变化规律
男性
-20 ~ -30%
女性 -35 ~ -50%
绝经后女性雌激素水平锐减，是绝经后妇 女发生骨质疏松的最主要原因
HRT的利与弊： 2002以后
受益
绝经症状

风险
乳腺癌 心脏事件 中风
泌尿生殖道萎缩
骨质疏松
结肠癌
老年痴呆?


肺栓塞
中枢神经系 系统
降钙素
抑制骨吸收 减少骨溶解
升高β内啡肽
抑制炎症反应 减少前列腺素的合成
调节神经细胞 内钙浓度
对于骨质疏松以及骨肿瘤导致的 骨痛镇痛效果明显
降钙素的品种
品种 商品名 规格 鲑鱼降钙素 密钙息（法国诺华） 针剂：50IU/瓶 鼻喷剂4400IU/支 针剂：每日一次，依据 病症的严重程度，每 次50-100IU或隔日 100IU。 鼻喷剂：每日或隔日 200 IU。 鳗鱼降钙素 益盖宁（ 旭化成） 不详
注意事项
需同其他抗骨质疏松药物联合使用 嚼碎服用，最好在进餐时或进餐后 服用，因进餐后胃酸分泌增加 过量服用可发生高钙血症、碱中毒 及肾功能不全 禁忌症：高钙血症、高尿酸血症

维生素D：升高骨密度 同时可以防止跌倒
阳光（紫外线）
90%
皮肤 VD3
1α-D3
kidney
liver
25(OH)D3
1α-OH化酶
食物
1，25（OH）2D3
维生素D的生理作用



肠道：促进肠钙的吸收，调节钙磷代谢 骨代谢：促进骨形成 肾脏：通过↑血钙来抑制PTH的分泌 调节神经-肌肉的协调性，增加肌力

日照时间短
肾功能减退
肠道吸收功能下降
活性维生素D对老年 性骨质疏松尤为重要
补充活性维生素D能显著减少老
SERM
选择性雌激素受体调节物
不是雌激素、孕激素或其它激素 结合在雌激素受体上 在有些组织上有雌激素样作用
在有些组织上有阻断雌激素的作用


a)
b) c) d)
定义：是一类必须和雌激素受体结 合而发挥作用的化合物，可以模拟 雌激素的作用。 代表药物：雷洛昔芬
骨骼的作用：降低椎体骨折的发生率，保持骨 量和增加骨密度 显著降低总胆固醇和 LDL 胆固醇 对绝经后子宫内膜无刺激作用 对乳腺组织无刺激作用