慢性粒细胞白血病的诊断与疗效评估

完全细胞遗传学缓解 (CCR) 部分细胞遗传学缓解 ( PCR) 次要细胞遗传学缓解 微小细胞遗传学缓解 无缓解 主要细胞遗传学缓解 (MCR)
无 Ph细胞 Ph细胞占 0101～0135 Ph细胞占 0136～0165 Ph细胞占 0166～0195 Ph细胞 > 0195 Ph细胞 < 0135
2 CML 的疾病分期
20年来 , CML的疾病分期有 Sokal、国际骨髓移植登记 组 、M1D1Anderson癌症中心和 WHO 等几种标准 ,多数文章 和临床试验中广为采用的是常用标准和 WHO 2001年制定 的标准 [1 ] (见表 1) 。
3 CML 的疗效评估
CML具有独特的染色体和基因标志 ,治疗效果应从血 液学 、细胞遗传学 ( G显带法 ,至少观察 20个中期分裂象 ) 和分子学 3个层面评估 [2 - 3 ] 。其中 ,血液学疗效判定标准 在慢性期已得到公认 ,加速期和急变期尚不统一 ,现将多数 文章通常采用的标准列出 (见表 2) 。
中性粒细胞 ≥115 ×109 /L 血小板 ≥100 ×109 /L 无髓外浸润证据 骨髓中原始细胞 < 0105 外周血中无原始细胞
中性粒细胞 ≥110 ×109 /L 血小板 ≥20 ×109 /L (无须输注血小板且无出血症状 ) 无髓外浸润证据 外周血或骨髓中原始细胞 < 0115 外周血或骨髓中原始细胞 +早幼粒细胞 < 0130 外周血嗜碱粒细胞 < 0120 无肝 、脾以外髓外浸润
疗 ,已发表论文十余篇 ,参
与编写学术专著 4部 。
【关键词 】 白血病 ,髓样 ,慢性 ;诊断 ;疗效 Keywords Leukem ia, myeloid, chronic; D iagnosis;
Effec t
慢 性 粒 细 胞 白 血 病 ( chronic myelogenous leukem ia, CML )是一种以髓系增生为主的造血干细胞恶性疾病 。 9 号染色体长臂 ( 9q34)与 22 号染色体长臂 ( 22q11 )相互易 位形成了的短于正 常 的 22 号 染 色 体 , 即 t ( 9; 22 ) ( q34; q11) ,被称为费城染色体 ( Philadelphia chromosome, Ph) ,其 是本病的标志性细胞遗传学特征 。9号染色体上的 ABL基 因与 22号染色体上的 BCR 基因融合形成的 BCR2ABL 基 因是致病的分子学基础 ,最常见的两种融合类型是 BCR 基 因上外显子 13 ( b2)和外显子 14 ( b3)分别与 ABL基因上外 显子 2 ( a2)形成的 b2a2和 b3a2型基因 ,均编码 P210蛋白 ; 少见的是 BCR基因上外显子 19 ( e19)与 a2 形成的 e19a2 型基因 ,编码 P230蛋白 ;位于 BCR基因上的其他断裂点与 ABL基因所形成的融合也有个案报道 。异常的融合蛋白 (特别是 P210蛋白 )具有超乎正常的酪氨酸激酶活性 ,干 扰造血干细胞和 (或 )祖细胞一系列的细胞增殖 、凋亡和黏 附信号 ,从而造成血细胞增殖失控 、抗凋亡以及不成熟细胞 提前释放至外周血中 ,导致 CML的发生 。临床表现为白细 胞增高 ,外周血分类中有粒系不成熟细胞 ,脾脏肿大 ,骨髓
标准
完全血液学缓解 (CHR)
白细胞 < 10 ×109 /L 血小板 < 450 ×109 /L 外周血无髓系不成熟细胞
外周血嗜碱粒细胞 < 0105 无髓外浸润的症状和 (或 )体征 ,脾脏不可触及
完全血液学缓解 (CHR) 骨髓缓解 回到慢性期
骨髓中原始细胞 < 0105 外周血中无原始细胞
表 3 欧洲白血病专家组推荐的初发 CML慢性期患者伊马替尼疗效监测方法
血液学反应
细胞遗传学反应
分子学反应
频率 每 2周 1次直至确认获得 CHR;之后 ,每 3个月 1次 每 6个月 1次直至确认获得 CCR;之后 ,每 12个月 1次 每 3个月 1次
方法 全血细胞计数 ,包括分类
传统的细胞遗传学检测 F ISH1)
完全分子学缓解 (未测得 BCR2ABL转录本 , CMR) 巢式 RT2PCR BCR 2ABL mRNA 为阴性
主要分子学缓解 (MMR)
RQ 2PCR BCR2ABL mRNA 较治疗前下降 ≥3 log
注 : 1)血液学反应达到标准须持续 ≥4周
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CH INESE JOURNAL OF PRACTICAL INTERNAL MED IC INE Oct 2007 Vol127 No120
·1580·
CH INESE JOURNAL OF PRACTICAL INTERNAL MED IC INE Oct 2007 Vol127 No120
【文章编号 】1005 - 2194 ( 2007 ) 20 - 1580 - 03
慢性粒细胞白血病的诊断与 疗效评估
增生极度活跃 。自然病期分为相对良性的慢性期以及较为 凶险的加速期和急变期 。多数患者慢性期历时 3～4年 ,进 入加速期或急变期后 ,存活期分别为 1 ～2 年和短于 3 个 月 ,总存活期 3～5年 。
1 CML 的诊断
江 倩
【中图分类号 】R5 【文献标志码 】A
江倩 ,女 。副主任医
师 、硕 士 研 究 生 导 师 。
1990年 毕 业 于 北 京 医 科
大学 ,同年进入北京医科
大学人民医院血液病研究
所工作至今 ,获临床医学
硕士学位 。长期从事血液
系统疾病的临床研究特别
是血 液 肿 瘤 的 诊 断 和 治
[ 3 ] Sawyers CL, Hochhaus A , Feldman E, et al. Imatinib induces he2 matologic and cytogenetic responses in patients w ith chronic my2 elogenous leukem ia in myeloid blast crisis: results of a phase Ⅱ study[ J ]. B lood, 2002, 99: 3530 - 3539.
慢性期 加速期
常用标准 未达加速期指标 符合至少下列 1项指标 : (1)外周血或骨髓中原始细胞占 0115～0130 (2)外周血或骨髓中原始细胞 +早幼粒细胞 ≥0130
(3)外周血嗜碱粒细胞 ≥0120
(4)与治疗无关的血小板降低 < 100 ×109 /L (5)出现细胞遗传学克隆演变
4 伊马替尼治疗 CML的疾病监测和疗效评估
伊马替尼是针对 Ph 染色体阳性白血病致病基因产 物 ———BCR2ABL融合蛋白的分子靶向药物 ,目前已被公认 为 CML各期的一线治疗 。 2006 年 ,欧洲白血病专家组推 荐了标准剂量 (400 mg)伊马替尼治疗初发 CML (主要为慢 性期 )患者疗效监测的频率和方法 (见表 3) [4 ] 。
国际随机比较干扰素与伊马替尼治疗初发 CML 慢性 期的研究证实 ,伊马替尼治疗早期获得细胞遗传学和分子 学缓解的患者较少发生疾病进展 。另有数篇文献显示 ,伊 马替尼治疗前患者的某些临床和遗传学特征与预后相关 。
中国实用内科杂志 2007年 10月 第 27卷 第 20期
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表 1 CML分期标准Baidu Nhomakorabea
[ 2 ] D ruker BJ, Guilhot F, OπB rien SG, et al. Five2year follow2up of pa2 tients receiving imatinib for chronic myeloid leukem ia[ J ]. N Engl J Med, 2006, 355: 2408 - 2417.
作者单位 :北京大学人民医院 北京大学血液病研究所 ,北京 100044
E2mail: jiangqian@medmail1com1cn
根据白细胞增高 、脾脏肿大 、Ph染色体或 BCR2ABL 融 合基因阳性即可确诊 ,后两者是诊断 CML的必要条件 。
首次诊断时 ,强调骨髓传统的细胞遗传学检查 (如 G 显带法 )识别 Ph染色体 、变异异位和有无克隆演变的重要 性 。当骨髓标本难以获得时 ,可采集外周血进行 BCR 和 ABL基因双探针荧光原位杂交 ( F ISH ) 分析以确定诊断 。 另外 ,初诊时外周血 (或骨髓 )实时定量聚合酶链反应 ( RQ 2 PCR)方法检测 BCR2ABL 基因转录本是近 10 年来大力提 倡的 ,以此确认常见的 b2a2和 b3a2或无法以标准的引物 、 探针扩增得到的少见的融合基因类型 ,并有利于酪氨酸激 酶抑制剂 (如伊马替尼 )等治疗效果的判断 。
WHO 标准
符合至少下列 1项指标 : (1)外周血白细胞和 (或 )骨髓有核细胞中原始细胞占 0110～0119 (2)外周血嗜碱粒细胞 ≥0120 (3)与治疗无关的持续血小板降低 ( < 100 ×109 /L) ,或治疗无法 控制的持续血小板增高 ( > 1000 ×109 /L ) (4)治疗无法控制的进行性脾脏肿大和白细胞增加 (5)出现细胞遗传学克隆演变
Hughes等 [5 ]学者建议 ,一旦患者出现 BCR 2ABL 转录 本水平上升 ,应在 1个月内重复检测 ,如果得到确认 , BCR2 ABL转录本的监测频率宜增加为每个月 1次 ,并进行 ABL 激酶区突变分析 。ABL 激酶区突变分析的指征为 : ( 1)慢 性期患者疗效不佳或丧失曾经获得的血液学 、细胞遗传学 和分子学反应时 。 (2)加速期和急变期患者无论对酪氨酸 激酶抑制剂反应如何 ,均须每 3个月进行 1次常规监测 。
片状和簇状巨核细胞增生伴有显著的网硬蛋白或胶原蛋白纤 维化 ,和 (或 )严重粒细胞发育不良提示加速期 。上述现象常伴随加 速期的其他特征 ,尚未作为独立的诊断依据
急变期
符合至少下列 1项指标 : (1)外周血或骨髓中原始细胞 ≥0130 (2)髓外原始细胞浸润
符合至少下列 1项指标 : (1)外周血白细胞或骨髓有核细胞中原始细胞 ≥0120 (2)髓外原始细胞增生 (3)骨髓活检中出现大片状或灶状原始细胞
参考文献
【文章编号 】1005 - 2194 ( 2007) 20 - 1582 - 05
伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病 的疗效与毒副反应
魏 辉 ,王建祥
[ 1 ] Kantarjian HM , Deisseroth A , Kurzrock R, et al. Chronic myeloge2 nous leukem ia: a concise update[ J ]. B lood, 1993, 82: 691 - 703.
6个月 < CHR 无细胞遗传学反应
12 个月 <MCR
18 个月 < CCR
任意时间 丧失 CHR 丧失 CCR 出现高水平对伊马替尼不敏感的突变
< CHR
<MCR
< CCR
<MMR
出现 Ph阳性细胞克隆演变 丧失 MMR 出现低水平对伊马替尼不敏感的突变
高危 Del 9q + Ph阳性细胞克隆演变
RQ 2PCR
注 : 1)仅用于治疗前识别 Ph阴性 /BCR2ABL阳性的 CML、变异异位 、Ph扩增或 Del 9q + 。如果骨髓干抽或传统的细胞遗传学检测失 败 , F ISH可用于监测
治疗失败 次优疗效 警告
表 4 欧洲白血病专家组关于伊马替尼治疗反应的定义
诊断时
3 个月 无血液学缓解
<MMR
BCR2ABL mRNA 上升 出现 Ph阴性细胞染色体异常
基于对疾病进展的多种危险因素的分析 ,欧洲白血病专家 组根据患者在治疗前的疾病状况和治疗中重要时间点所取 得的血液学 、细胞遗传学和分子学反应以及 ABL 激酶区突 变分析的结果 ,将伊马替尼不甚满意的疗效定义为治疗失 败 、疗效次优和警告 3 类 ,并强调常规监测指导个体化治 疗 、延缓疾病进展的重要性 (见表 4) 。
注 : WHO 标准中 ,原始细胞可属髓系 (包括中性粒细胞 、嗜酸粒细胞 、嗜碱粒细胞 、单核细胞 、红系 、巨核系或上述任意组合 )和 (或 )淋 系 。对于少数形态学难以分辨系列来源者 ,推荐以免疫分型确认
表 2 CML疗效判定标准
血液学 1)
细胞遗传学 分子学
慢性期 加速期 /急变期
疗效