抗血管生成治疗在肺癌中的应用

PD
PD
– – – –
主要终点：TTP 次要终点：OS、缓解期 卡铂 AUC=6 mg/ml/min, 紫杉醇 200 mg/m2, d1, q3w 贝伐珠单抗的剂量选择依据是：根据之前的 I 期0.1~10 mg/kg 剂量爬坡试验和 安全性试验，以及临床前研究中鼠血药浓度 10-30 μg/ml时观察到抑瘤作用，认 为7.5和15 mg/kg 将在稳态时达到 70 和 140 μg/ml的血药浓度ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ具有较好的安 全性
在小鼠模型中快速的血管退化
以VEGF为靶点的抗血管生成治疗联合常规化疗成为改善晚期非小细胞肺 VEGF为靶点的抗血管生成治疗联合常规化疗成为改善晚期非小细胞肺 癌疗效的主要研究热点之一
Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005 Reproduced with permission of Cancer Research from Tong et al. 2004;64:3731-3736; permission conveyed through Copyright Clearance Center, Inc. Inai, et al. Am J Pathol 2004; 4Erber, et al. FASEB J 2004
AVF0757g
AVF0757g: 多中心/随机对照/II期临床研究 (美国等)
卡铂/紫杉醇 X 6
PD后可交叉 至贝伐珠单 抗高剂量组
PD
贝伐珠单抗 最多18周期 贝伐珠单抗 最多18周期
未经治疗 IIIB, IV 期 或复发 NSCLC N=99
随 机
贝伐珠单抗 7.5 mg/kg + 卡铂/紫杉醇 X 6 贝伐珠单抗 15 mg/kg + 卡铂/紫杉醇 X 6
4.1 (0.2-13.1) 7.0 (0.3-13.2)
无法显示图像。计算机可能没有足够的内存以打开该图像，也可能是该图像已损坏。请重新启动计算机，然后重新打开该文件。如果仍然显示红色 “x” ，则可能需要删除该图像，然后重新将其插入。 无法显示图像。计算机可能没有足够的内存以打开该图像，也可能是该图像已损坏。请重新启动计算机，然后重新打开该文件。如果仍然显示红色 “x”，则可能需要删除该图像，然后重新将其插入。
Johnson et al. JCO 2004
对照组(n＝32) 全部级别（%） 3/4级 3 (9.4) 6 (18.8) 2 (6.3) 4 (12.5) 3 (9.4) 0 1 (3.1) 2 (6.3) 8 (25.0) 10 (31.3) 15 (46.9) 9 (28.1) 7 (21.9) 9 (28.1) 3 (9.4) 3 (9.4) 5 (15.6) 3 (9.4) 6 (18.8) 0 0 0 0 0 0 1 0 1 7 1 0 0 1 0 0 0 3 1
肺癌流行病学
1985 2002 2006 2015 肺癌是全世界最常见的恶性肿瘤 肺癌是全世界最常见的恶性肿瘤 肺癌是全世界最常见的恶性肿瘤 全世界肺癌新发病例约135万 死亡病例约118万 全世界肺癌新发病例约135万，死亡病例约118万 135 118 我国城镇人口中恶性肿瘤成为首要死因 肺癌在恶性肿瘤中居首， 肺癌在恶性肿瘤中居首，成为中国的第一大癌 我国将成为世界第一肺癌大国
无法显示图像。计算机可能没有足够的内存以 打开该图像，也可能是该图像已损坏。请重新 启动计算机，然后重新打开该文件。如果仍然 显示红色 “x” ，则可能需要删除该图像，然后重 新将其插入。
VEGF阳性细胞比例
Fontanini G, Vignati S, Boidrini L, et al. Clin Cancer Res1997 (3): 861-865
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贝伐珠单抗在NSCLC关键研究
AVF0757g E4599 AVAiL SAiL
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VEGF的水平与非小细胞肺癌的预后相关
– VEGF表达与淋巴结累及显著相关 – VEGF表达越高，NSCLC患者的总生存和无病生存下降越多
目前，70％的肺癌患者在确诊时已到晚期， 目前，70％的肺癌患者在确诊时已到晚期，其中非小细 胞肺癌（NSCLC）占肺癌病例总数的80 80％。 胞肺癌（NSCLC）占肺癌病例总数的80％。 早期诊断困难导致绝大多数患者在诊断时选择姑息性化 疗。
Parkin DM, Pisani P, Ferlay J. Estimates of the worldwide incidence of eighteen major cancers in 1985. Int J Cancer 1993;54:594–606. Parkin DM.Bray F.Ferlay J Global cancer statistics,2002 2005(2) 中华人民共和国卫生部 《2006年城乡居民主要死亡原因》
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在NSCLC中，VEGF表达与微血管数量相关
研究显示，NSCLC中，VEGF表达增加与微血管数量进行性增加相关
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Johnson et al. JCO 2004
对照组 (n＝32)
贝伐组 7.5 mg/kg (n=32) 12/20 16/15/1 24/2/2/4 10/9/7 20/1/10/1 2/30
贝伐组 15 mg/kg (n=35) 19/16 19/12/4 28/4/1/2 10/7/9 23/5/3/4 7/28
贝伐组 15 mg/kg (n=35) 全部级别（%） 3/4级 4 (11.8) 14 (41.2) 15 (44.1) 11 (32.4) 16 (47.1) 0 6 (17.6) 4 (11.8) 12 (35.3) 19 (55.9) 17 (50.0) 5 (14.7) 12 (35.3) 13 (38.2) 8 (23.5) 8 (23.5) 7 (20.6) 6 (17.6) 8(23.5)1 0 1 0 2 2 0 2 1 2 13 2 1 0 2 0 0 1 5
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Fontanini G, Vignati S, Boidrini L, et al. Clin Cancer Res1997 (3): 861-865
DFS=无病生存期；RT-PCR=逆转录聚合酶链反应； SCLC=小细胞肺癌；NSCLC=非小细胞肺癌
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抑制VEGF导致现存微血管结构退化
贝伐组 7.5 mg/kg (n=32) 全部级别（%） 3/4级 4 (12.5) 9 (28.1) 10 (31.3) 11 (34.4) 10 (31.3) 4 (12.5) 5 (15.6) 9 (28.1) 10 (31.3) 15 (46.9) 16 (50.0) 4 (12.5) 9 (28.1) 8 (25.0) 11 (34.4) 5 (15.6) 2 (6.3) 4 (12.5) 6 (18.8) 0 3 0 2 1 2 0 3 0 10 1 0 0 0 0 0 0 2 1
8/24 15/15/2 22/4/2/4 13/8/11 17/4/7/4 6/26
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AVF0757g：疗效
参数 缓解率，％ TTP(范围)，月 OS(范围)，月 P值 对照组 (n＝32) 31.3 5.9 (0-12.6) 14.9 (0.257.0) 贝伐组 7.5 mg/kg (n=32) 21.9 11.6 (0.256.8) 0.84 贝伐组 15 mg/kg (n=35) 40.0 17.7 (0.857.8) 0.63
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抗血管生成治疗在 肺癌中的应用
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在临床前模型中
– VEGF抑制24小时内: 腔管关闭，部分血管血流减少，内皮细胞凋亡 – 在7天的VEGF抑制后：肿瘤血管减少可达80%
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Johnson et al. JCO 2004
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AVF0757g：基线特征
参数 性别 女、男 ECOG评分 0/1/2 患病时间 <1年/1年/2年/3年以上 之前抗癌治疗 任何/放疗/其他 组织学 腺癌/大细胞癌/鳞癌/其他 分期 IIIb期/IV期
TTP曲线
Johnson et al. JCO 2004
OS曲线
无法显示图像。计算机可能没有足够的内存以打开该图像，也可能是该图像已损坏。请重新启动计算机，然后重新打开该文件。如果仍然显示红色 “x”，则可能需要删除该图像，然后重新将其插入。
AVF0757g：安全性
参数 寒战 腹泻 鼻衄 发热 头痛 出血 高血压 咯血 感染 白细胞减少 恶心 神经病变 感觉异常 外周神经炎 皮疹 胃炎 血小板减少 血栓形成事件 呕吐
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VEGF水平与肺癌预后相关
作者 Volm et al.,1997 Imoto et al.,1998 被检测的组织 FFPE FFPE 检测方法 IHC IHC n 109 91 VEGF水平的预后价值 水平的预后价值 是NSCLC生存的预后因子（p＜0.05） 经MVA后，是NSCLC的预后因子 （p=0.002） O’Byrne et al.,2000 FFPE IHC 223 经UVA（p=0.002）后，是NSCLC的 OS预后因子（p＜0.001）；经MVA 后则无预后价值 Yuan et al.,2001 FFPE RT-PCR 57 在NSCLC中，与较短的OS相关 （p=0.0001）和术后复发（p=0.0086） 相关 Fontanini et al.,2002 FFPE ihc 75 经MVA后，是SCLC的OS（p=0.001） 和PFS（p=0.008）的预后因子