医学免疫学：第15章 免疫耐受
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医学免疫学课件-免疫耐受
免疫耐受与免疫应答相互关联、相互影响，共同维持机体免疫自稳态。
免疫耐受可作为一种防御机制防止自身免疫性疾病的发生，而免疫应答则可能促 进炎症反应和超敏反应的发生。
影响免疫应答的因素
抗原的性质和Biblioteka 剂量抗原性质和剂量不同， 可诱导不同类型的免疫 应答。
机体状态
遗传因素
营养与免疫
机体处于不同生理状态 （如妊娠、哺乳、年老 等）或病理状态（如炎 症、肿瘤等）时，机体 对抗原的应答能力有所 改变。
天然免疫耐受的维持主要依赖于调节性T细胞和树突状细胞等 细胞的作用，这些细胞能够分泌抑制性细胞因子，抑制炎症 反应和免疫应答。
获得性免疫耐受的诱导与维持
01
02
03
04
05
获得性免疫耐受是指机 体对外来抗原刺激产生 特异性应答，并且能够 长期维持的一种适应性 反应。
获得性免疫耐受的诱导 与维持主要涉及多个因 素
医学免疫学在免疫耐受异常中的应用主要体现在对免疫耐受异常的识别、诊断和 治疗方面。
医学免疫学在诱导与维持免疫耐受中的应用
诱导与维持免疫耐受是医学免疫学的重要研究方向之一，其 目的是使机体在接触抗原性物质时能够保持不发生或仅发生 轻微的免疫应答。
医学免疫学在诱导与维持免疫耐受中的应用主要体现在疫苗 设计、器官移植和肿瘤治疗等方面。
类风湿关节炎
是一种慢性自身免疫性疾病，主要累及近端小关节，如腕关 节、掌指关节等。患者体内会产生类风湿因子等自身抗体， 引起滑膜慢性炎症和骨侵蚀。
移植排斥反应
宿主抗移植物反应
在移植手术后，受者免疫系统可能会攻击移植物，引起排斥反应。这种反应 通常比较严重，可能导致移植物功能丧失。
移植物抗宿主反应
在移植手术后，移植物中的免疫细胞可能会攻击受者的组织，引起移植物抗 宿主反应。这种反应通常比较严重，可能导致受者组织损伤和移植失败。
免疫耐受可作为一种防御机制防止自身免疫性疾病的发生，而免疫应答则可能促 进炎症反应和超敏反应的发生。
影响免疫应答的因素
抗原的性质和Biblioteka 剂量抗原性质和剂量不同， 可诱导不同类型的免疫 应答。
机体状态
遗传因素
营养与免疫
机体处于不同生理状态 （如妊娠、哺乳、年老 等）或病理状态（如炎 症、肿瘤等）时，机体 对抗原的应答能力有所 改变。
天然免疫耐受的维持主要依赖于调节性T细胞和树突状细胞等 细胞的作用，这些细胞能够分泌抑制性细胞因子，抑制炎症 反应和免疫应答。
获得性免疫耐受的诱导与维持
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获得性免疫耐受是指机 体对外来抗原刺激产生 特异性应答，并且能够 长期维持的一种适应性 反应。
获得性免疫耐受的诱导 与维持主要涉及多个因 素
医学免疫学在免疫耐受异常中的应用主要体现在对免疫耐受异常的识别、诊断和 治疗方面。
医学免疫学在诱导与维持免疫耐受中的应用
诱导与维持免疫耐受是医学免疫学的重要研究方向之一，其 目的是使机体在接触抗原性物质时能够保持不发生或仅发生 轻微的免疫应答。
医学免疫学在诱导与维持免疫耐受中的应用主要体现在疫苗 设计、器官移植和肿瘤治疗等方面。
类风湿关节炎
是一种慢性自身免疫性疾病，主要累及近端小关节，如腕关 节、掌指关节等。患者体内会产生类风湿因子等自身抗体， 引起滑膜慢性炎症和骨侵蚀。
移植排斥反应
宿主抗移植物反应
在移植手术后，受者免疫系统可能会攻击移植物，引起排斥反应。这种反应 通常比较严重，可能导致移植物功能丧失。
移植物抗宿主反应
在移植手术后，移植物中的免疫细胞可能会攻击受者的组织，引起移植物抗 宿主反应。这种反应通常比较严重，可能导致受者组织损伤和移植失败。
医学免疫学___免疫耐受
（二）克隆无能
自身反应性T细胞与 组织细胞MHC—自身Ag 复合物接触，产生第一 信号，但组织细胞不表 达协同刺激分子，无第 二信号，导致克隆无能 状态（clonal anergy) 。
（三）克隆清除
外周成熟T接触自身抗原后，能通过凋亡机制 清除自身反应性细胞，从而诱导外周耐受。
（四）免疫调节细胞与抑制性细胞因子作用 表达CTLA-4，分泌TGF-等
免疫耐受
Immunological Tolerance
免疫耐受 指机体免疫系统在接触某种抗原 后产生的特异性免疫无反应状态（或称 为负免疫应答），表现为当再次接触同 一种抗原时，不发生可查见的反应，但 对其他抗原仍保持正常免疫应答。 天然免疫耐受；获得性免疫耐受
第一节
免疫耐受的形成及表现
1.天然免疫耐受的发现
打破免疫耐受的方法
第五节、研究免疫耐受的意义
理论方面的意义
研究耐受有助于认识免疫系统如何识别“自己”
和“非己”维持免疫自稳
医学实践方面的意义
诱导和维持免疫耐受以防治超敏反应、自身免疫 病和移植排斥反应; 打破免疫耐受则有利于对病原体的清除及肿瘤的 控制
第二节 诱导免疫耐受的条件
抗原因素 机体因素
（一）抗原因素与免疫耐受
抗原剂量
抗原剂量过低，不足以激 活T及B细胞
抗原剂量过高 低带耐受
诱导应答细胞凋亡,或诱导调节性T细胞活化 抑制免疫应答
高带耐受
抗原类型
蛋白单体
不能被APC细胞提呈
T细胞不被活化 B细胞不产生抗体 B细胞产生抗体
蛋白聚体，情况正好相反
Owen于1945年首先报道了
医学免疫学--免疫耐受 ppt课件
场所：胸腺 阶段：未成熟单阳T细胞 机制：
阴性选择（主要）：在胸腺中，未成熟单阳T细胞 TCR与DC提呈或mTEC异位表达提呈的自身pMHC发 生高亲和力结合后凋亡(克隆清除)
nTreg生成
总目录 下页 退出
自身Ag
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*T细胞在胸腺中的中枢耐受机制 未成熟自身反应性T（SP细胞） TCR结合髓质DC (组织共有)、mTEC （组织特有)自身pMHC
2.在正常情况下为何不对自身组织Ag应答？ 3.某些病原体和肿瘤细胞（非己Ag）为何能 逃避免疫清除？
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概 述
1.免疫耐受(immunological tolerance, IT)概念 T/B细胞接触某种特定Ag(耐受原) 不能产 生特异性免疫效应细胞和/或抗体，而对其 它Ag的刺激能正常应答的现象，也称“免 疫负应答”。
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(2) T、B细胞耐受的特点(掌握）
ØTI-Ag：一般高剂量才诱导B细胞耐受
ØTD-Ag：高或低剂量都可诱导T细胞耐受
高剂量诱导B细胞耐受
（3）意义 免疫动物获得应答产物应选择适量的Ag
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ØT、B细胞耐受特点比较（见后）
2.抗原物理性状：
外周潜在自身反应性T/B细胞克隆存在原因：
中枢APC不表达外周免疫豁免部位器官组 织特异性Ag（如脑/晶状体蛋白/精子） 中枢中自身Ag水平低或亲和力低→中枢免 疫忽视 AIRE基因突变→mTEC不异位表达自身Ag
㈡ 机体因素
v 年龄 胚胎期〉新生期〉成年期 v 免疫抑制状态：免疫抑制物 v 遗传：MHC
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阴性选择（主要）：在胸腺中，未成熟单阳T细胞 TCR与DC提呈或mTEC异位表达提呈的自身pMHC发 生高亲和力结合后凋亡(克隆清除)
nTreg生成
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自身Ag
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*T细胞在胸腺中的中枢耐受机制 未成熟自身反应性T（SP细胞） TCR结合髓质DC (组织共有)、mTEC （组织特有)自身pMHC
2.在正常情况下为何不对自身组织Ag应答？ 3.某些病原体和肿瘤细胞（非己Ag）为何能 逃避免疫清除？
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概 述
1.免疫耐受(immunological tolerance, IT)概念 T/B细胞接触某种特定Ag(耐受原) 不能产 生特异性免疫效应细胞和/或抗体，而对其 它Ag的刺激能正常应答的现象，也称“免 疫负应答”。
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(2) T、B细胞耐受的特点(掌握）
ØTI-Ag：一般高剂量才诱导B细胞耐受
ØTD-Ag：高或低剂量都可诱导T细胞耐受
高剂量诱导B细胞耐受
（3）意义 免疫动物获得应答产物应选择适量的Ag
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ØT、B细胞耐受特点比较（见后）
2.抗原物理性状：
外周潜在自身反应性T/B细胞克隆存在原因：
中枢APC不表达外周免疫豁免部位器官组 织特异性Ag（如脑/晶状体蛋白/精子） 中枢中自身Ag水平低或亲和力低→中枢免 疫忽视 AIRE基因突变→mTEC不异位表达自身Ag
㈡ 机体因素
v 年龄 胚胎期〉新生期〉成年期 v 免疫抑制状态：免疫抑制物 v 遗传：MHC
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医学免疫学课件免疫耐受
天然免疫耐受
01
指机体在接触某种抗原后，对该抗原产生的特异性免疫无反应
状态。
获得性免疫耐受
02
指机体在接触某种抗原后，对该抗原产生的特异性免疫无反应
状态，但同时对其它抗原仍可产生正常的免疫应答。
适应性免疫耐受
03
指机体通过主动接触某种抗原，刺激机体产生对该抗原的免疫
无反应状态，而对其它抗原仍可产生正常的免疫应答。
02
免疫耐受的机制
固有免疫耐受
组织屏障
阻止病原体入侵，起关键作用 的是皮肤黏膜及其附属物。
固有免疫细胞
包括巨噬细胞、树突状细胞和NK 细胞等，在免疫应答早期发挥重 要作用。
固有免疫分子
如补体、细胞因子等，参与抗感染 和炎症反应。
适应性免疫耐受
T细胞耐受
指T细胞对自身抗原或非己抗原的耐受，是维持内环境稳态的重要因素。
针对免疫耐受的药物和治疗策略是研究的热点之一，开发新的药物和 治疗策略有助于为临床免疫治疗提供新的手段。
对临床实践的影响
指导个体化治疗
随着对免疫耐受机制的深入了解，可以根据患者的具体情况制定个体化治疗方案，提高治 疗效果并减少不良反应。
优化现有治疗方法
对免疫耐受机制的研究有助于优化现有的治疗方法，例如在自身免疫性疾病、感染和肿瘤 治疗中，可以通过调整治疗方案和策略，提高治疗效果和患者的生存质量。
2023
医学免疫学课件：免疫耐 受
目 录
• 免疫耐受简介 • 免疫耐受的机制 • 免疫耐受的调控 • 免疫耐受与疾病 • 免疫耐受的治疗策略 • 研究展望
01
免疫耐受简介
定义与特点
定义
免疫耐受是指在抗原的刺激下，特异性的T、B细胞不能够被 激活，不能产生特异的免疫效应细胞及特异性抗体。
医学免疫学课件-免疫耐受
2023医学免疫学课件-免疫耐受contents •免疫耐受简介•免疫耐受与免疫应答•免疫耐受的诱导与维持•免疫耐受异常•医学免疫学在免疫耐受中的应用目录01免疫耐受简介免疫耐受是指在抗原的刺激下，特异性的T、B细胞不能够被激活，不能产生特异的免疫效应细胞及特异性抗体。
定义在免疫耐受状态下，机体免疫系统对抗原的识别和清除能力降低，表现为免疫无应答或低应答状态。
特点定义与特点原因免疫耐受产生的原因主要是由于机体接触到了抗原，但这种抗原通常为内源性抗原，如自身抗原或微生物抗原。
机制免疫耐受的机制主要包括调节性T细胞（Treg）介导的免疫抑制、抗原清除、T细胞克隆无能等。
产生原因及机制类型免疫耐受包括天然免疫耐受和获得性免疫耐受。
天然免疫耐受是在个体未接触相关抗原的情况下形成的，具有遗传性和先天性；获得性免疫耐受是在机体接触抗原后形成的，具有抗原特异性。
表现免疫耐受的表现包括自身免疫性疾病、肿瘤免疫逃逸、移植排斥反应等。
在这些情况下，机体的免疫系统对特定抗原的应答减弱或缺失，从而导致疾病的发生或移植排斥反应的出现。
类型与表现02免疫耐受与免疫应答1免疫应答的概述23免疫应答是机体免疫系统针对抗原物质产生一系列的防御反应：包括固有免疫和适应性免疫应答。
固有免疫应答是机体在种系发育和进化过程中逐渐形成，针对多种病原体起作用。
适应性免疫应答是针对某一特定病原体产生，需经历致敏和效应两个阶段。
免疫耐受是指在抗原刺激下，特异性的T、B细胞克隆被负向选择清除或是被抑制，机体不产生针对该抗原的特异性应答。
免疫耐受与免疫应答相互关联，在免疫系统针对抗原物质发生免疫应答的过程中，同样可以诱导免疫耐受。
免疫耐受与免疫应答的关系影响免疫应答的因素抗原性质往往影响免疫应答的类型和强度。
抗原的性质和感染剂量机体状态抗原进入途径疫苗接种方式机体处于不同的生理、病理状态对免疫应答有很大影响。
抗原进入机体途径不同，可影响免疫应答强度和类型。
南华大学医学免疫学 免疫耐受课件
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(2) T、B细胞耐受的特点(掌握）
TI-Ag：一般高剂量才诱导B细胞耐受
TD-Ag：高或低剂量都可诱导T细胞耐受
高剂量诱导B细胞耐受
（3）意义 免疫动物获得应答产物应选择适量的Ag
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T、B细胞耐受特点比较（见后）
2.抗原物理性状：
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(三)克隆失能(clonal anergy)
含义：存在于外周组织特异性自身反应性T、 B细胞克隆，接触自身抗原但不活化 主要机制：
T细胞失能：iDC低表达共刺激分子（信号2）+不 分泌IL-12 B细胞失能：自身反应性Th失能（信号2）；单体 可溶性Ag无交联作用（信号1）
耐受原: 小分子、可溶性 、单体
•机制：单体不易被APC摄取；可溶性Ag易降解
•意义：免疫动物获得应答产物应选择颗粒 性Ag、聚合体或加佐剂
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抗原类型：单体蛋白易诱导耐受
天然BSA 离 心 单体 Ab Ab
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3. 抗原免疫途径 口服>静脉>腹腔>肌内>皮下> 皮内 “耐受分离” 含义： 口服诱导局部粘膜产生SIgA，致全身IT 意义： 治疗移植免疫
适用条件 抗感染、抗肿瘤免疫 打破对病原体及肿瘤的免疫耐受
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1.阻断免疫抑制分子 如：抗CTLA-4、抗PD-1治疗肿瘤
2.激活第二信号 共刺激分子CD40等活化T细胞
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3.抑制Treg功能或数量
(2) T、B细胞耐受的特点(掌握）
TI-Ag：一般高剂量才诱导B细胞耐受
TD-Ag：高或低剂量都可诱导T细胞耐受
高剂量诱导B细胞耐受
（3）意义 免疫动物获得应答产物应选择适量的Ag
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T、B细胞耐受特点比较（见后）
2.抗原物理性状：
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(三)克隆失能(clonal anergy)
含义：存在于外周组织特异性自身反应性T、 B细胞克隆，接触自身抗原但不活化 主要机制：
T细胞失能：iDC低表达共刺激分子（信号2）+不 分泌IL-12 B细胞失能：自身反应性Th失能（信号2）；单体 可溶性Ag无交联作用（信号1）
耐受原: 小分子、可溶性 、单体
•机制：单体不易被APC摄取；可溶性Ag易降解
•意义：免疫动物获得应答产物应选择颗粒 性Ag、聚合体或加佐剂
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抗原类型：单体蛋白易诱导耐受
天然BSA 离 心 单体 Ab Ab
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3. 抗原免疫途径 口服>静脉>腹腔>肌内>皮下> 皮内 “耐受分离” 含义： 口服诱导局部粘膜产生SIgA，致全身IT 意义： 治疗移植免疫
适用条件 抗感染、抗肿瘤免疫 打破对病原体及肿瘤的免疫耐受
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1.阻断免疫抑制分子 如：抗CTLA-4、抗PD-1治疗肿瘤
2.激活第二信号 共刺激分子CD40等活化T细胞
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3.抑制Treg功能或数量
《医学免疫学教学资料》免疫耐受
03
可诱导性和可逆转性
在某些情况下，免疫耐受可通过特定的方法进行诱导，如疫苗接种。同
时，已经形成的免疫耐受在一定条件下也可能被打破，如某些药物的干
预。
免疫耐受的形成机制
抗原特异性T细胞克隆的清除或失活
在某些情况下，抗原特异性T细胞克隆在接触抗原后被清除或失活，导致对该抗原的免疫 反应受到抑制。
调节性T细胞的抑制作用
调节性T细胞（Treg）通过释放抑制性细胞因子或直接与抗原特异性T细胞相互作用，抑制免 疫反应。
抗原提呈细胞的调节作用
抗原提呈细胞（APC）在摄取和处理抗原后，通过特定的信号转导途径抑制T细胞的活化。
02
免疫耐受在医学中的应用
自身免疫性疾病的治疗
自身免疫性疾病
免疫耐受的破坏可能导致自身免疫性 疾病的发生，如类风湿性关节炎、系 统性红斑狼疮等。
案例教学法的应用
选择典型案例
挑选具有代表性的免疫耐受相关病例，如器 官移植后的免疫抑制治疗、自身免疫性疾病 的免疫调节等。
案例分析与讨论
引导学生分析案例，理解免疫耐受在疾病发 生发展中的作用，并探讨治疗方案。
互动式教学的实施
课堂互动
鼓励学生提问、发表观点，促进师生 之间的交流与讨论。
小组讨论
网络互动
基因疗法
通过基因工程技术，对特 定基因进行调控或修饰， 诱导免疫耐受。
免疫耐受与疾病治疗的关系研究
自身免疫性疾病
研究免疫耐受与自身免疫性疾病 的关系，探索利用免疫耐受打破 机制治疗自身免疫性疾病的方法。
肿瘤免疫
研究肿瘤细胞如何利用免疫耐受 机制逃避免疫系统的攻击，探索 利用免疫耐受机制进行肿瘤免疫 治疗的方法。
感染性疾病
免疫耐受(医学免疫学)
溶血性链球菌：M蛋白（与人肾小球基底膜，心肌组织有共同抗原）
机体
抗M蛋白抗体
心肌组织，心瓣膜组织------风湿性心脏病 肾小球基底膜----肾炎
6.诱导产生特异拮抗性免疫细胞， 抑制效应免疫细胞对靶细胞的攻击
7.自身抗原肽拮抗剂的使用：拮抗肽
（二）打破免疫耐受（恢复免疫应答）
治疗肿瘤、病毒感染等
Burnet和Medawar于1960年共享诺贝尔奖
人工诱导的IT
Medawar等于1953年 用实验证实了此一免 疫耐受现象。从而指 出，动物在成年期， 接触Ag产生特异IR； 在发育期，接触Ag，
则导致特异性IT。
抗原剂量
一般来说，抗原剂量越大或个体年龄越幼 所诱导的耐受越完全和持久。 低带耐受：抗原剂量太低引起的免疫耐受。 高带耐受：抗原剂量过高引起的免疫耐受。
T细胞克隆的TCR对自身抗原的亲和力低； 自身抗原浓度很低或免疫原性太弱； 体内存在生理屏障(脑组织、眼晶状体、精子)； APC不能提呈自身抗原等。
2. 克隆无能（clonal anergy) 及不活化
抗原浓度适宜时：
第二信号缺如：组织细胞不表达协同刺激分子， 导致克隆无能状态→ 凋亡 →T克隆消除
天然耐受
Owen的观察 于 1945年首先报道了 在胚胎期接触同种 异型Ag所致的免 疫耐受现象
1945年 Owen首先发现：异卵双生小牛
体内含有对方不同血型抗原的血细胞并 在体内长期存在，彼此间进行皮肤移植 不产生排斥反应。
在胚胎期胎盘血管融合，血液交流而呈 天然的联体共生，因而可在一头小牛的 血液中同时存在有两种不同血型抗原的 红细胞，成为血型镶嵌体（chimeras）。
单体形式自身抗原 与B细胞结合，不能使B细胞受体交联，
医学免疫学-免疫耐受
机制
天然免疫耐受容易受到环境因素的影响而失衡。
影响因素
获得性免疫耐受是指通过后天接触抗原诱导的免疫耐受。
定义
获得性免疫耐受依赖于Treg细胞、巨噬细胞和记忆T细胞。
机制
获得性免疫耐受容易受到感染、疫苗接种等因素的影响。
影响因素
获得性免疫耐受
03
记忆T细胞
记忆T细胞在获得性免疫耐受中发挥重要作用，能够快速应答再次接触的相同抗原。
免疫耐受的诱导在器官移植中需要采用综合性的治疗方案，包括使用免疫抑制剂、抗体、细胞因子等手段，以调节和改变机体的免疫应答反应，达到诱导免疫耐受的目的。
免疫耐受的诱导还需要考虑个体差异和疾病状况等因素，制定个性化的治疗方案，以达到最佳的治疗效果。
免疫耐受在器官移植中的意义与应用
06
未来展望与研究方向
疫苗接种可诱导机体产生特异性抗体，并促进细胞免疫应答反应，提高机体的免疫力，以达到预防疾病的目的。
疫苗接种需要在适当的时机进行，并根据不同人群的免疫状况和疾病流行情况选择合适的疫苗种类和接种方案。
疫苗与免疫耐受的维持
免疫耐受对于器官移植的成功和移植物的长期存活具有重要意义。通过诱导免疫耐受，可以降低移植排斥反应的发生率，提高器官移植的效果。
免疫耐受的细胞与分子基础
01
Treg细胞
Treg细胞是维持免疫耐受的重要细胞，通过抑制效应T细胞的活化和抑制炎症反应来维持免疫平衡。
02
巨噬细胞
巨噬细胞在免疫耐受中扮演重要角色，能够吞噬抗原并抑制T细胞和NK细胞的活化。
03
免疫耐受的调控机制
基因多态性
不同个体间的基因差异可以影响免疫反应的强度和类型，从而影响免疫耐受的形成。例如，某些基因变异可以导致机体对某些抗原的免疫应答减弱，从而影响免疫耐受。
天然免疫耐受容易受到环境因素的影响而失衡。
影响因素
获得性免疫耐受是指通过后天接触抗原诱导的免疫耐受。
定义
获得性免疫耐受依赖于Treg细胞、巨噬细胞和记忆T细胞。
机制
获得性免疫耐受容易受到感染、疫苗接种等因素的影响。
影响因素
获得性免疫耐受
03
记忆T细胞
记忆T细胞在获得性免疫耐受中发挥重要作用，能够快速应答再次接触的相同抗原。
免疫耐受的诱导在器官移植中需要采用综合性的治疗方案，包括使用免疫抑制剂、抗体、细胞因子等手段，以调节和改变机体的免疫应答反应，达到诱导免疫耐受的目的。
免疫耐受的诱导还需要考虑个体差异和疾病状况等因素，制定个性化的治疗方案，以达到最佳的治疗效果。
免疫耐受在器官移植中的意义与应用
06
未来展望与研究方向
疫苗接种可诱导机体产生特异性抗体，并促进细胞免疫应答反应，提高机体的免疫力，以达到预防疾病的目的。
疫苗接种需要在适当的时机进行，并根据不同人群的免疫状况和疾病流行情况选择合适的疫苗种类和接种方案。
疫苗与免疫耐受的维持
免疫耐受对于器官移植的成功和移植物的长期存活具有重要意义。通过诱导免疫耐受，可以降低移植排斥反应的发生率，提高器官移植的效果。
免疫耐受的细胞与分子基础
01
Treg细胞
Treg细胞是维持免疫耐受的重要细胞，通过抑制效应T细胞的活化和抑制炎症反应来维持免疫平衡。
02
巨噬细胞
巨噬细胞在免疫耐受中扮演重要角色，能够吞噬抗原并抑制T细胞和NK细胞的活化。
03
免疫耐受的调控机制
基因多态性
不同个体间的基因差异可以影响免疫反应的强度和类型，从而影响免疫耐受的形成。例如，某些基因变异可以导致机体对某些抗原的免疫应答减弱，从而影响免疫耐受。
医学免疫学15章免疫耐受精品PPT课件
•B细胞耐受的诱导，需要较大剂量的抗原 •B细胞耐受持续时间短（数周） •多为高带耐受
11
2、抗原类型
蛋白单体
不易被APC细胞提呈
T细胞不被活化
蛋白聚体
易被APC细胞提呈
T、B细胞活化
12
3、抗原免疫途径 • 口服>静脉>腹腔>皮下>皮内 • 口服抗原易导致全身耐受，但可形成黏膜免疫
应答，------耐受分离现象（机制未明）
31
（四）细胞因子的作用 （五）信号转导：负调控信号
32
（六）免疫隔离部位的抗原在生理条件下不致免疫应答
13
4、抗原表位特点
不同部位的表位，或诱导Th或诱导Tr（耐受原表 位），可诱导或抑制免疫应答
5.抗原变异
产生模拟表位，结合TCR/BCR ，不能产生第一信号
14
(二)宿主因素与免疫ຫໍສະໝຸດ 受1.遗传因素MHC相关
2.年龄
胚胎期>新生儿期>成年期
3.免疫抑制措施 化疗、放疗、免疫抑制剂等
15
第二节 免疫耐受机制
Self-reactive T cell clones
Corresponding tissue specific
Ags
Too low
No response No clonal deletion No clonal anergy
26
Self-reactive T cell clones
Corresponding tissue specific
抗原特异性T/B克隆 后天 形成免疫耐受 对相同抗原不引起应答
4
一、胚胎期及新生期接触抗原所致免疫耐受 Owen的观察 于1945年首先报道了在胚胎期
11
2、抗原类型
蛋白单体
不易被APC细胞提呈
T细胞不被活化
蛋白聚体
易被APC细胞提呈
T、B细胞活化
12
3、抗原免疫途径 • 口服>静脉>腹腔>皮下>皮内 • 口服抗原易导致全身耐受，但可形成黏膜免疫
应答，------耐受分离现象（机制未明）
31
（四）细胞因子的作用 （五）信号转导：负调控信号
32
（六）免疫隔离部位的抗原在生理条件下不致免疫应答
13
4、抗原表位特点
不同部位的表位，或诱导Th或诱导Tr（耐受原表 位），可诱导或抑制免疫应答
5.抗原变异
产生模拟表位，结合TCR/BCR ，不能产生第一信号
14
(二)宿主因素与免疫ຫໍສະໝຸດ 受1.遗传因素MHC相关
2.年龄
胚胎期>新生儿期>成年期
3.免疫抑制措施 化疗、放疗、免疫抑制剂等
15
第二节 免疫耐受机制
Self-reactive T cell clones
Corresponding tissue specific
Ags
Too low
No response No clonal deletion No clonal anergy
26
Self-reactive T cell clones
Corresponding tissue specific
抗原特异性T/B克隆 后天 形成免疫耐受 对相同抗原不引起应答
4
一、胚胎期及新生期接触抗原所致免疫耐受 Owen的观察 于1945年首先报道了在胚胎期
医学免疫学第十五章 免疫耐受
二.、医学上的应用 (一) I 超敏反应 1. 使用细胞因子调节Th1、Th2 细胞的失衡诱导 免疫耐受
2. 口服抗原诱导耐受 3. 皮下反复注射小剂量变应原
浙中医大 微免教研室 刘文
洪
41
（二）自身免疫病
1. 协同刺激分子的阻断 2. 口服自身靶抗原 3. 细胞因子治疗调节Th1、Th2细胞
（三）移植排斥反应
激活
浙中医大 微免教研室 刘文
洪
31
iDC低表达共刺激分子
IL-12
浙中医大 微免教研室 刘文
洪
32
Fas 高表达 可溶性抗原（单体）
浙中医大 微免教研室 刘文
洪
33
免疫调节细胞的作用
浙中医大 微免教研室 刘文 洪
调节性B细胞
调节性DC
髓源性抑制细胞
34
免疫豁免部位的抗原在生理条件下不引起免疫应答
成分,而只是区分危险信号 3. DNA全息识别假说---攻击还是耐受则由多因素决定
浙中医大 微免教研室 刘文
洪
43
二、Fas/Fas L在免疫耐受建立中的作用 三、HLA-G与妊娠耐受 四、CD4+Th2在免疫耐受中的作用 五、临床应用免疫耐受的诱导
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洪
44
肿瘤免疫逃逸机制研究新进展
1.树突状细胞抗原递呈能力的下降 2.T细胞应答能力下降或缺失
CD4+T细胞诱导的免疫耐受 CD8+T细胞活化的抑制 3.肿瘤抗原表达减少及HLA处理能力的下降 4.对肿瘤细胞的免疫选择 5.肿瘤细胞本身的抗杀伤作用 6.肿瘤细胞分泌免疫抑制因子
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45
异体移植中免疫耐受的研究进
2. 口服抗原诱导耐受 3. 皮下反复注射小剂量变应原
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41
（二）自身免疫病
1. 协同刺激分子的阻断 2. 口服自身靶抗原 3. 细胞因子治疗调节Th1、Th2细胞
（三）移植排斥反应
激活
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31
iDC低表达共刺激分子
IL-12
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Fas 高表达 可溶性抗原（单体）
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33
免疫调节细胞的作用
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调节性B细胞
调节性DC
髓源性抑制细胞
34
免疫豁免部位的抗原在生理条件下不引起免疫应答
成分,而只是区分危险信号 3. DNA全息识别假说---攻击还是耐受则由多因素决定
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43
二、Fas/Fas L在免疫耐受建立中的作用 三、HLA-G与妊娠耐受 四、CD4+Th2在免疫耐受中的作用 五、临床应用免疫耐受的诱导
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44
肿瘤免疫逃逸机制研究新进展
1.树突状细胞抗原递呈能力的下降 2.T细胞应答能力下降或缺失
CD4+T细胞诱导的免疫耐受 CD8+T细胞活化的抑制 3.肿瘤抗原表达减少及HLA处理能力的下降 4.对肿瘤细胞的免疫选择 5.肿瘤细胞本身的抗杀伤作用 6.肿瘤细胞分泌免疫抑制因子
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异体移植中免疫耐受的研究进
医学免疫学第六版15免疫耐受
（二）机体方面的因素
1.年龄及发育阶段
免疫系统越成熟越不易诱导耐受
胚胎期<新生期<成年期
2.生理状态
免疫抑制状态有利于耐受的建立 3.遗传背景 不同动物建立耐受的难易度不同
第二节
免疫耐受机制
（一）中枢免疫耐受机制
中枢免疫器官内未成熟的T、B淋巴 细胞，识别自身抗原的细胞克隆被清除 而形成的自身耐受。
免 疫 耐 受
主要内容
1. 免疫耐受概念
2. 适应性免疫耐受形成机制（中枢耐受
和外周耐受机制）
3. 影响适应性免疫耐受形成的因素
概念
免疫耐受(immunological tolerance)是 指免疫系统对某些特定抗原所表现出的无应 答状态。 免疫抑制：外因作用下，对抗原的普遍无反 应状态，无抗原特异性； 免疫缺陷：免疫功能障碍，对外来抗原低反 应或无反应，无抗原特异性。
1.T细胞的中枢耐受
2.B细胞的中枢耐受
（二）外周耐受机制 产生机制： 1. 自身反应性淋巴细胞克隆无能
2. 免疫忽视
3. 调节性T细胞作用 4. 免疫豁免
1.自身反应性淋巴细胞克隆无能 （1）T细胞克隆无能
（2）B细胞克隆无能
2.免疫忽视 (immunological ignorance)
In 1953，Peter Medwar and colleagues induced immunological tolerance to skin allografts in mice by neonatal injection of allogeneic cells （新生期诱导耐受）
Adult
耐受原——引起免疫耐受的抗原 自身抗原→天然免疫耐受 非自身抗原→ 免疫原→特异性免疫应 答
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克隆无能的细胞部分凋亡，部分可长期存 活是导致自身免疫病的潜在因素
克隆无能原因
① 不能形成MHC-抗原肽复合物 某些组织细胞不表达MHC-Ⅱ分子
② 缺乏第二活化信号 不成熟DC( iDC )不充分表达B7和MHC -Ⅱ 分子，不产生 IL-12 正常组织细胞不表达B7、CD40等 (炎症时可表达，感染可诱发自身免疫病)
2.抗原类型
原因：
聚合状态 单体状态
蛋白单体
不能被APC细胞提呈
免疫原 耐受原
T细胞不被活化
B细胞不产生抗体
蛋白聚体，情况正好相反
B细胞产生抗体
3.抗原免疫途径
口服引起局部免疫，但致全身耐受； 静脉注射无聚体抗原，可诱导耐受
4.抗原表位特点
抗原的不同表位，其作用不同，可诱导或抑 制免疫应答； 特定表位可活化Ts细胞
Tr的作用
实验: Medawar
耐受小鼠的淋巴细胞 → 正常小鼠 获得相同耐受性，移植皮肤也可存活 去除耐受小鼠的T，再转输给正常小鼠 移植皮肤不能存活
结论：耐受性可通过淋巴细胞的传输而转移
其中起主要作用的是T细胞
Tr机制
针对外源性抗原 Tr → IL-10、 TGF-β(转化生长因子)
→ 抑制DC、Th / CTL
低带耐受 （ low—zone ）
抗原剂量过高
诱导Ts细胞活化 抑制免疫应答
一般剂量越大诱导的耐受越持久
高带耐受 （ high—zone ）
T细胞耐受易于诱导，所需抗原量低， 耐受持续时间长（数月～数年）
B细胞耐受的诱导，需要较大剂量的抗原， B细胞耐受持续时间短（数周）
Tolerance in T and B cells
第十五章 免疫耐受
免疫系统区分“自我”与“非我” 对自身抗原处于免疫耐受状态 如不耐受，则发生自身免疫病
2020/11/8
基本概念
免疫耐受（Immunological Tolerance ）
是指抗原进入机体后，诱导机体免疫系统产生的对该种抗 原的特异无应答状态。 它是免疫应答的一种特殊类型。
具有抗原特异性，不影响整体功能。 与正免疫应答相反，但具有重要功能，对自身抗 原耐受，避免发生自身免疫病。
5.抗原变异与免疫耐受
（二）机体因素与免疫耐受
年龄：胚胎期 > 新生期 > 成年期 与免疫系统的发育成熟度有关
遗传：小鼠：胚胎期或新生期可致耐受 灵长类、有蹄类：胚胎期才可致耐受
状态：
实验 成年动物如用铅板保护骨髓，照射破坏
外周成熟免疫细胞，可象新生期一样诱 导耐受
免疫抑制与抗原联合应用
(放射线照射、抗淋巴细胞抗体，环孢素A等)
免疫缺陷：免疫功能障碍，对外来抗原低反
应或无反应，无抗原特异性。
第一节 免疫耐受的形成及表现
胚胎期 自身或外来的抗原刺激
不成熟的T、B细胞
形成免疫耐受 出生后
对相同抗原不引起应答
一、胚胎期及新生期接触抗原 所致的免疫耐受
Owen的观察于 1945年首先报道
了在胚胎期接触 同种异型Ag所
致的免疫耐受现 象
克 隆 清 除 与 中 枢 免 疫 耐 受
Frank Burnet 1900--1990 Nobel Prize 1960
红色和蓝色圆点表示能识别自身抗原的未成熟淋巴细胞
二、外周免疫耐受
概念: 成熟T、B细胞 遇自身或外来抗原 不产生免疫应答
机制: 对自身或外来抗原耐受的机制不同 克隆清除及免疫忽视 克隆无能及不活化 Tr的作用 细胞因子作用 信号转导障碍
Ray Owen
天然免疫耐受
异卵双生小牛血 液中同时存在两 种不同血型抗原 的红细胞，称为 红细胞镶嵌体.
Medawar的实验验证 人工诱导耐受 1953 验证Owen的观察，揭示当免疫细胞处于发 育阶段，人工可诱导其对非己抗原产生耐 受，为获得耐受现象。
Peter Medawar 1915-1987 Nobel Prize 1960
如：脑、眼前房、胎盘等
产生原因
生理屏障：免疫隔离组织细胞与免疫效应细胞 被屏障结构隔绝
细胞因子作用：
抑制性细胞因子 细胞存活及生长因子水平涉及免疫耐受
信号转导障碍
负调控分子表达不足或缺陷致自身免疫病 如Lyn、CD5、PTEN(一种磷酸酶)
免疫隔离部位的抗原不致免疫应答
免疫隔离部位
将同种异型抗原移植到某些特殊部位 并不能诱导免疫应答，移植物不被排斥 这些特殊部位称免疫隔离部位
一、中枢免疫耐受 中枢免疫器官(胸腺和骨髓)内，发育中尚未成
熟的T、B淋巴细胞，识别自身抗原的细胞克隆被清 除而形成的自身耐受。
A.胸腺内发育中的T细胞 阳性选择和阴性选择 识别自身抗原的未成熟T细胞凋亡。
B.骨髓内发育中的B细胞(表达mIgM的未成熟B细胞) 阴性选择 识别自身抗原的未成熟B细胞克隆 消除或处于无反应性(anergy)状态。
克隆清除及免疫忽视
针对组织特异自身抗原的T细胞
➢ 高亲和力TCR及高浓度自身抗原 克隆清除
➢ 低亲和力TCR或低浓度自身抗原
不足以活化初始T细胞
免疫忽视
自身反应性T/B细胞与相应组织特异抗原 并存，不引起自身免疫。
克隆无能及不活化
克隆无能指成熟的自身反应性T/B细胞 遇外周特异性抗原时，表现为不活化状态
诱导免疫耐受的形成
二、后天接触抗原导致的免疫耐受
适宜的抗原刺激，可产生特异性免疫应答； 不适宜的抗原量、特殊的Ag表位及Ag表位的 变异，均会导致免疫耐受。 T细胞活化缺乏第二信号；缺乏生长及分化因 子，使T细胞克隆不能扩增，可导致免疫耐受.
（一）抗原因素与免疫耐受
1.抗原剂量
抗原剂量过低
不足以激活 T及B细胞
第二节 免疫耐受的机制
(Mechanisms of Tolerance)
中枢免疫耐受（Central tolerance)
在胚胎期及出生后T、B细胞发育过程中，遇自身抗原 所形成的耐受。
外周免疫耐受（Peripheral tolerance)
指成熟的外周T或B细胞，遇内源性或外源性抗原，不 产生有效的免疫应答。
非特异性免疫无反应性 ── 是指机体对任何抗原的刺激均不应答抑制：应用免疫抑制剂等措施所造成；
辐射 免疫抑制剂 单克隆抗体或多克隆抗体
……
免疫耐受：对特定抗原的免疫不应答状态，
有抗原特异性；
免疫抑制：外因作用下，对抗原的普遍无反
应状态，无抗原特异性；
克隆无能原因
① 不能形成MHC-抗原肽复合物 某些组织细胞不表达MHC-Ⅱ分子
② 缺乏第二活化信号 不成熟DC( iDC )不充分表达B7和MHC -Ⅱ 分子，不产生 IL-12 正常组织细胞不表达B7、CD40等 (炎症时可表达，感染可诱发自身免疫病)
2.抗原类型
原因：
聚合状态 单体状态
蛋白单体
不能被APC细胞提呈
免疫原 耐受原
T细胞不被活化
B细胞不产生抗体
蛋白聚体，情况正好相反
B细胞产生抗体
3.抗原免疫途径
口服引起局部免疫，但致全身耐受； 静脉注射无聚体抗原，可诱导耐受
4.抗原表位特点
抗原的不同表位，其作用不同，可诱导或抑 制免疫应答； 特定表位可活化Ts细胞
Tr的作用
实验: Medawar
耐受小鼠的淋巴细胞 → 正常小鼠 获得相同耐受性，移植皮肤也可存活 去除耐受小鼠的T，再转输给正常小鼠 移植皮肤不能存活
结论：耐受性可通过淋巴细胞的传输而转移
其中起主要作用的是T细胞
Tr机制
针对外源性抗原 Tr → IL-10、 TGF-β(转化生长因子)
→ 抑制DC、Th / CTL
低带耐受 （ low—zone ）
抗原剂量过高
诱导Ts细胞活化 抑制免疫应答
一般剂量越大诱导的耐受越持久
高带耐受 （ high—zone ）
T细胞耐受易于诱导，所需抗原量低， 耐受持续时间长（数月～数年）
B细胞耐受的诱导，需要较大剂量的抗原， B细胞耐受持续时间短（数周）
Tolerance in T and B cells
第十五章 免疫耐受
免疫系统区分“自我”与“非我” 对自身抗原处于免疫耐受状态 如不耐受，则发生自身免疫病
2020/11/8
基本概念
免疫耐受（Immunological Tolerance ）
是指抗原进入机体后，诱导机体免疫系统产生的对该种抗 原的特异无应答状态。 它是免疫应答的一种特殊类型。
具有抗原特异性，不影响整体功能。 与正免疫应答相反，但具有重要功能，对自身抗 原耐受，避免发生自身免疫病。
5.抗原变异与免疫耐受
（二）机体因素与免疫耐受
年龄：胚胎期 > 新生期 > 成年期 与免疫系统的发育成熟度有关
遗传：小鼠：胚胎期或新生期可致耐受 灵长类、有蹄类：胚胎期才可致耐受
状态：
实验 成年动物如用铅板保护骨髓，照射破坏
外周成熟免疫细胞，可象新生期一样诱 导耐受
免疫抑制与抗原联合应用
(放射线照射、抗淋巴细胞抗体，环孢素A等)
免疫缺陷：免疫功能障碍，对外来抗原低反
应或无反应，无抗原特异性。
第一节 免疫耐受的形成及表现
胚胎期 自身或外来的抗原刺激
不成熟的T、B细胞
形成免疫耐受 出生后
对相同抗原不引起应答
一、胚胎期及新生期接触抗原 所致的免疫耐受
Owen的观察于 1945年首先报道
了在胚胎期接触 同种异型Ag所
致的免疫耐受现 象
克 隆 清 除 与 中 枢 免 疫 耐 受
Frank Burnet 1900--1990 Nobel Prize 1960
红色和蓝色圆点表示能识别自身抗原的未成熟淋巴细胞
二、外周免疫耐受
概念: 成熟T、B细胞 遇自身或外来抗原 不产生免疫应答
机制: 对自身或外来抗原耐受的机制不同 克隆清除及免疫忽视 克隆无能及不活化 Tr的作用 细胞因子作用 信号转导障碍
Ray Owen
天然免疫耐受
异卵双生小牛血 液中同时存在两 种不同血型抗原 的红细胞，称为 红细胞镶嵌体.
Medawar的实验验证 人工诱导耐受 1953 验证Owen的观察，揭示当免疫细胞处于发 育阶段，人工可诱导其对非己抗原产生耐 受，为获得耐受现象。
Peter Medawar 1915-1987 Nobel Prize 1960
如：脑、眼前房、胎盘等
产生原因
生理屏障：免疫隔离组织细胞与免疫效应细胞 被屏障结构隔绝
细胞因子作用：
抑制性细胞因子 细胞存活及生长因子水平涉及免疫耐受
信号转导障碍
负调控分子表达不足或缺陷致自身免疫病 如Lyn、CD5、PTEN(一种磷酸酶)
免疫隔离部位的抗原不致免疫应答
免疫隔离部位
将同种异型抗原移植到某些特殊部位 并不能诱导免疫应答，移植物不被排斥 这些特殊部位称免疫隔离部位
一、中枢免疫耐受 中枢免疫器官(胸腺和骨髓)内，发育中尚未成
熟的T、B淋巴细胞，识别自身抗原的细胞克隆被清 除而形成的自身耐受。
A.胸腺内发育中的T细胞 阳性选择和阴性选择 识别自身抗原的未成熟T细胞凋亡。
B.骨髓内发育中的B细胞(表达mIgM的未成熟B细胞) 阴性选择 识别自身抗原的未成熟B细胞克隆 消除或处于无反应性(anergy)状态。
克隆清除及免疫忽视
针对组织特异自身抗原的T细胞
➢ 高亲和力TCR及高浓度自身抗原 克隆清除
➢ 低亲和力TCR或低浓度自身抗原
不足以活化初始T细胞
免疫忽视
自身反应性T/B细胞与相应组织特异抗原 并存，不引起自身免疫。
克隆无能及不活化
克隆无能指成熟的自身反应性T/B细胞 遇外周特异性抗原时，表现为不活化状态
诱导免疫耐受的形成
二、后天接触抗原导致的免疫耐受
适宜的抗原刺激，可产生特异性免疫应答； 不适宜的抗原量、特殊的Ag表位及Ag表位的 变异，均会导致免疫耐受。 T细胞活化缺乏第二信号；缺乏生长及分化因 子，使T细胞克隆不能扩增，可导致免疫耐受.
（一）抗原因素与免疫耐受
1.抗原剂量
抗原剂量过低
不足以激活 T及B细胞
第二节 免疫耐受的机制
(Mechanisms of Tolerance)
中枢免疫耐受（Central tolerance)
在胚胎期及出生后T、B细胞发育过程中，遇自身抗原 所形成的耐受。
外周免疫耐受（Peripheral tolerance)
指成熟的外周T或B细胞，遇内源性或外源性抗原，不 产生有效的免疫应答。
非特异性免疫无反应性 ── 是指机体对任何抗原的刺激均不应答抑制：应用免疫抑制剂等措施所造成；
辐射 免疫抑制剂 单克隆抗体或多克隆抗体
……
免疫耐受：对特定抗原的免疫不应答状态，
有抗原特异性；
免疫抑制：外因作用下，对抗原的普遍无反
应状态，无抗原特异性；