关于药物多晶型的专述

关于药物多晶型的专述

内容提要对于固体制剂、半固体制剂、混悬剂等剂型，应注意药物是否存在多晶型。因为同一固体药物可因结晶条件、制备工艺不同而得到不同晶型的晶体。由于药物晶型的不同，其物理化学性质也不同，直接影响药物的质量与药效，因此在新药申报生产过程中，需要进行实验研究。为此，本章在介绍晶体基本概念与基本规律的基础上，重点阐述药物多晶型的产生与分类、多晶型的制备与鉴定方法、多晶型转变条件与控制、多晶型的理化性质变化、多晶型与药物制剂工艺、生物利用度的关系，为研究药物多晶型奠定理论与实验基础。

第一节药物晶体特性与点阵结构

一、药物晶体特性

（一）晶体与非晶体

固体药物从内部结构质点排列状态可分为晶体与无定形体。晶体（crystal）是固体药物内部结构中的质点（原子、离子、分子）在空间有规律的周期性排列。质点排列有规律性反映在三个方面：质点间距离一定、质点在空间排列方式上一定、与某一质点最邻近的质点数（配位数）一定。质点排列的周期性是指在一定方向上每隔一定距离就重复出现相同质点的排列。固体药物内部结构中质点无规则排列的固态物质称无定形体（amorphism），或称非晶体。如图2-1。

(a)晶体（b）非晶体

图2-1 晶体与非晶体

（二）晶体的特性

1.晶体的自范性

晶体具有自发地生长成为一个结晶多面体，即以平面作为与周围介质的分界面，称此性质为晶体的自范性。因此晶体的外表具有整齐、规则的几何外形,无定形体则无此种特征。2.晶体的各向异性与均匀性

（1）各向异性由于晶体内部质点在各个方向上排列的距离不同，其性质也表现出差异。例如晶体的光学性质如折射率、电学性质如导电系数、力学性质如弹性系数等在不同方向上具有不同的数值，称此为晶体的各向异性。无定形体是各向同性。

（2）均匀性在宏观情况下，晶体中每一点上的物理性质与化学组成均是一致的。例如各部分的密度，微观结构上的基本单位（晶胞）在空间排列的规律也是一致的。称此性质为晶体的均匀性。

3.晶体的对称性

晶体的内部结构是质点在空间按一定几何形式有规律的排列，这样导致晶体具有对称性。

二、晶体的点阵结构

（一）点阵与晶体

点阵是质点有规律排列的具体方式，也是反映晶体结构周期性的几何形式与科学的抽象。点阵的定义是，按连接中任意两点的向量进行平移后能复原的一组点，并不是任意的一组点，它是由晶体中无数个在相同方向上具有相同环境的几何点构成。点阵结构是把与某一点阵相应的平移群所复原的任何结构。

点阵结构种类：直线点阵结构–一维点阵，如AF、BE点阵等；平面点阵结构–二维点阵，如ABEF、CDGH等；空间点阵结构–三维点阵，如图2-2质点在空间排列的点阵图。晶体是具有点阵结构的固态物质。

图2-2 晶格点阵

晶体内部的原子、分子、离子在空间有规律的周期性排列，这是晶体结构的最基本特征。一个周期性结构可分解为两个要素：一个是周期性重复的单元，称结构单元；另一个是重复周期的大小与方向。将晶体中每一个结构单元用一个点表示，从晶体结构中抽象出来的无数个点，形成一个点阵，点阵中每个点称为点阵点。例如，聚乙烯分子－（CH2CH2）n—具有一维周期性。如图2-3。

图2-3 聚乙烯分子

取C原子的中心到相隔一个C原子的中心，则为一个最小的重复周期，这种周期性最小

的重复单位便是结构单元。当点取在C－C键的中心或其它位置时，其重复周期与内容都是一样的，即每个结构单元均包括2个C原子和4个H原子。在结构单元中选点是任意的，但一旦选定，各个结构单元中的点都应该一致。结构单元与点阵点是一一对应的。结构单元有时只包括一个原子，有时可包括几个甚至上千个原子。

（二）晶格与晶胞

晶体中点阵划分出的空间格子称为晶格，空间格子是由一个一个并置的完全等同的小平行六面体所组成，其中每个小平行六面体称为晶胞，它代表晶体内的基本重复单元，晶格是由晶胞组成。

晶胞由晶胞参数描写。它是小平行六面体的三个边长及其三个夹角。边长a、b、c对应于右手坐标系所规定的三个轴。夹角α、β、γ分别为b与c之间的夹角、c与a之间的夹角、a与b之间的夹角。如图2-4。

图2-4 晶胞示意图

由于三个单位向量的选择是任意的，不同的选择划分的晶格也不同，因此一个晶体的晶格可以有无穷多个划分方式。晶格的划分方式不同，晶胞的大小形状等性质也不相同。晶胞根据其包含点阵点的多少可分为素晶胞和复晶胞两大类。无论晶格如何划分，晶格中各格点均有一个点阵点，这个点阵点为相邻的8个晶胞所共有，故每一晶胞只分摊到该点的1/8。同理，晶胞棱上的点只属该晶胞1/4，面上的点只属该晶胞1/2，晶胞体内的点全部属于该晶胞。如此计算下来，晶胞中只包含一个点阵点，即仅各顶点有点阵点者，称为素晶胞。每个晶胞中包含两个或两个以上点阵点的称为复晶胞。

空间点阵和空间点阵结构与晶体的诸多概念之间有相互对应关系，可见表2-1。

表2-1 点阵、点阵结构与晶体的对应关系

三、点阵结构理论

晶体中周期性重复的结构单元，从微观角度看其数目非常大，近似地可看成无限大。将每个结构单元都抽象成在该单元中某一确定位置上的点，则晶体结构就由一个点阵组成，而每个点阵点的内容就是晶体的周期性重复的几个单元，各点的内容是完全一样的。晶体结构的实质就是点阵加结构单元，称此为晶体的点阵结构理论。图2-5是晶体结构等于点阵加结构单元的示意图。研究晶体结构就是要研究组成该晶体的点阵的性质以及其中一个点阵点的具体内容。

晶体结构= 点阵+ 结构单元

图2-5 晶体结构和点阵的关系

第二节药物晶体的基本规律

一、晶面、晶棱定律与晶面交角守恒定律

（一）晶面晶棱定律

在一定的适宜的外界条件下，晶体在其形成过程中会自发生长出具有晶面、晶棱及顶点的多面体外形，称此为晶面、晶棱定律。

（二）晶面交角守恒定律

晶体及其晶面的具体形状、大小和成长速度因外界条件的不同而有所差异，但同一晶体的每两个相应晶面间的夹角却不受外界条件影响，保持恒定不变的数值（当然，相应晶棱间的夹角也保持恒定）。若对各相应的晶面分别引法线，则每两条法线间的夹角（称为“晶面交角”）也必保持常数，这一规律叫做“晶面夹角（或交角）守恒定律”。同一种晶体具有相同的点阵结构，因而在外形上也服从相同的规律。

二、晶面符号与有理指数定律

（一）晶面符号（晶面指数）

由于晶体中质点（原子、分子、离子）的排列情况不同，它的性质表现也就不可能相同。对这些不同的晶面（亦即结构不同的平面点阵组），以晶面符号（或晶面指数）标记。

确定晶面指数的具体做法是：选取一套空间坐标轴X、Y、Z，它的方向一般与晶胞的三