吲哚的合成
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经典化学合成反应标准操作
吲哚的合成
目录
2. Fischer 吲哚合成 (1)
2.1 Fischer 吲哚合成反应示例 (1)
3. 从硝基苯的衍生物出发合成吲哚 (2)
3.1 邻甲基硝基苯衍生物合成吲哚 (3)
3.1.1 邻甲基硝基苯衍生物合成吲哚示例 (3)
3.2 邻甲酰基硝基苯衍生物合成吲哚 (3)
3.1.2 邻甲酰基硝基苯衍生物合成吲哚示例 (4)
3.3 邻氰甲酰基硝基苯衍生物合成吲哚示例 (4)
3.4 邻乙烯基硝基苯衍生物合成吲哚示例 (5)
3.5 邻位有氢的硝基苯衍生物直接用乙烯格氏试剂合成吲哚（Bartoli反应）示例6
4. 从苯胺的衍生物出发合成吲哚 (6)
4.1苯胺经佛克烷基化再还原关环合成吲哚 (6)
4.2 N-羟基苯胺DMAP催化下与丙炔酸酯缩合合成3-羧酸吲哚衍生物 (8)
4.3 Nenitzescu吲哚合成 (8)
5. 2-叠氮基-3-芳基丙烯酸酯环合合成2-羧酸吲哚衍生物 (9)
5.1 2-叠氮基-3-芳基丙烯酸酯环合合成2-羧酸吲哚衍生物示例 (10)
1. Introduction
吲哚及其衍生物是一类非常有效的药物中间体。已有不少相关综述报道其合成方法
1
。我们将一些常用的合成方法简单的列举了出来，供大家在合成此类化合物的时候参
考。
1 (a) G. W. Gribble, Contemp. Org. Synth., 1994, 145. (b) U. Pindur and R. Adam, J. Heterocycl. Chem., 1988, 25, 1. (c) C. J. Moody, Synlett , 1994, 681. (d) R. J. Sundberg, Indoles , Academic Press, San Diego, CA, 1996. (e) T. L. Gilchrist , J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1999, 2849. (f) G. W. Gribble, J. Chem. Soc ., Perkin Trans. 1, 2000, 1045.
2. Fischer 吲哚合成
Fischer 吲哚合成法是一个常见的吲哚合成方法。通过苯腙在酸催化下加热重排消除一分子氨得到2－取代或3－取代吲哚衍生物。在实际操作中，常可以用醛或酮与等当量的苯肼在酸中加热回流得到苯腙，其在酸催化下立即进行重排、消除氨而得到吲哚化合物。常用的催化剂有氯化锌、三氟化硼、多聚磷酸等，常用的酸有AcOH ， HCl, 三氟乙酸等。其机理大致如下：
N H N
R'R
H +
H
2H
R N +R'
NH 2H
H 3
N H
R
R'
2.1 Fischer 吲哚合成反应示例
Br
NHNH 2.HCl +
O
N H Br
1
23
4-Bromophenylhydrazine hydrochloride 1 (21 g) was suspended in 150 mL of acetic acid, and the mixture was heated to reflux. Then a solution of cyclohexanone 2 (9.3 mL) in 10 mL of
acetic acid was added dropwise. After the addition, the mixture was stirred under reflux for another 2 h. Water (50 mL) was added dropwise slowly, cooled to room temperature, the solid was filtered, washed with water, dried, pale brown solid 3 (21.65g, 91 %) was obtained.
Ref: (a) B. Robinson, Chem. Rev., 1963, 373. (b) B. Robinson, Chem. Rev., 1969, 227. (c) H. Ishii, Accts. Chem. Res., 1981, 233. (d) B. Robinson, The Fischer Indole Synthesis , 1982, 923. (e) D. L. Hughes, Org. Prep. Proced. Int., 1993, 607. (f) S. M. Hutchins, K. T. Chapman, Tetrahedron Letters , 1996, 4869. (g) O. Miyata et al., ibid. 1999, 3601. (h) S. Wagaw et al., J. Am. Chem. Soc., 1999, 10251.
3. 从硝基苯的衍生物出发合成吲哚
对于2，3位没有取代基的吲哚，一般工业上大多采用硝基苯的衍生物出发合成，邻甲基、邻甲酰基、邻氰乙基、邻乙烯基、及邻位有氢的硝基苯衍生物都可通过相应的方法得到吲哚。
NO 2
R
NO 2
R
N
N H
R
H 2, Raney Ni or H , Pd/C
or Fe, HCl or Zn, AcOH
or TiCl 3, NH 4OAc or NH 2NH 2, Raney Ni
CHO
NO 2
R
32
NO 2
R
NO 2
N H
R
H 2, Raney Ni
H 2, Pd/C
H
NO 2
R
NO 2
R
N H
R
CO, Pd(OAc)2
MgBr
N H
R
NO 2
R
N H
R