c-met在良性,癌前及恶性外阴肿瘤中的表达及意义
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中国医科大学 硕士学位论文 c-met在良性,癌前和恶性外阴肿瘤中的表达及意义 姓名：李蔓 申请学位级别：硕士 专业：妇产科学 指导教师：武昕
20040301
中文摘要
原癌基因Ｃ—ＭＥＴ属于具酪氨酸激酶活性的生长因子受体类，编码肝 细胞生长因子／离散因子（ＨＧＦ／ＳＦ）受体，是细胞内信息传导的重要组分。 目前已证实，Ｃ—ＭＥＴ在肿瘤的发展、浸润和转移过程中发挥重要作用，它 的过度表达在胃癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、甲状腺癌、肝癌、子宫内膜癌 等腺癌相对报道较多，而鳞癌报道较少如食管鳞癌、口腔鳞癌、喉癌、头颈鳞 癌、子宫颈癌等。然而，Ｃ—ＭＥＴ基因表达与外阴癌变关系的研究国内外尚 未见报道。
ｔｙｒｏｓｌ’ｎｅ—ｋｉｎａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ．Ｉｔ ｉｓ ｏｎｅ ｏｆ ｔｈｅ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｐａｒｔｓ ｉｎ ｔｈｅ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｉｎｆｏｒｍａ－
ｔｉｏｎ ｔｒａｎｓｍｉｔｒｉｎｇ ｆｕｎｃｔｉｏｎ．ｅ—ｍｅｔ ｈａｓ ｂｅｅｎ ｓｈｏｗｎ ｔｏ ｆｕｒｌｌｌ ａ ｎｕｍｂｅｒ ｏｆ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ
材料和方法
对象：选取中国医科大学第一附属医院妇科１９９ห้องสมุดไป่ตู้＿２００３年间收治病 例，外阴鳞癌３０例，外阴上皮内瘤变２５例，癌旁外阴营养不良２０例（包括 增生型和硬化苔藓型各ｌＯ例），尖锐湿疣１５例，５例正常外阴表皮作对照。 （所有标本组织均为福尔马林固定，石蜡包埋）。试剂：采用亲和纯化的兔
多克隆抗ｃ—ｍｅｔ抗体，工作浓度为１：２００。应用链酶亲和素—过氧化物酶
ａｔｉｃ，ｔｈｙｒｏｉｄ，ｈｅａｐｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ａｎｄ ｅｎｄｏｍｅｎｔｒｌａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ．Ｂｕｔ ｆｅｗ ｓｔｕｄｉｅｓ Ｏｉｌ ｉｔｓ
ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｓｑｕａｍｏｕｓ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ ｈａｖｅ ｂｅｅｎ ｒｅｐｏｒｔｅｄ，ｓｕｃｈ ａｓ ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ， ｏｒａｌ，ｌａｒｙｎｇｅａｌ，ｈｅａｄ ａｎｄ ｎｅｃｋ，ｕｔｅｒｉｎｅ ｃｅｒｖｉｘ ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ，ａｎｄ ｉｔｓ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ
目的
通过检测ｃ—ｍｅｔ基因蛋白在良性外阴尖锐湿疣（ＶＣＡ）、癌前病变的外 阴上皮内瘤变（ＶＩＮ）、癌旁外阴营养不良（ＶＤ）和恶性外阴鳞状细胞癌 （ＶＳＣＣ）这一组外阴病变中的表达情况来阐明ｃ—ｍｅｔ在外阴癌变中的作 用，并进一步分析其表达与外阴鳞癌患者的临床病理特征（年龄、临床分 期、组织分化程度及淋巴结状态）之间的关系。
ｖｕｌｖａｒ ｓｑｌ．１ａｎｌｏｕ￥ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｈａｓ ｎｏｔ ｐｒｅｖｉｏｕｓｌｙ ｂｅｅｎ ｒｅｐｏｒｔｅｄ．
ＯＢＪＥＣＴＩＶＥ
Ｔｏ ｃｌａｒｉｆｙ ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ Ｃ—ｍｅｔ ｉｎ ｖｕｌｖａｒ ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ ｔｈｒｏｕｇｈ ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ
ｏｆ ｉｔｓ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ａ ｓｐｅｃｔｒｕｍ ｏｆ、柚ｖａｒ ｌｅｓｉｏｎｓ ｒａｎｇｉｎｇ ｆｒｏｍ ｂｅｎｉｇｎ、租ｖａｒ ｃｏｎ－ ｄｙｌｏｍａ ａｃｕｍｉｎａｔｅ（ＶＣＡ）ｔｈｒｏｕｇｈ ｐｒｅｍａｌｉｇｎａｎｔ ｖｕｌｖａｒ ｉｎｔｒａｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｎｅｏｐｌａｓｉａ （ＶＩＮ）ａｎｄ ｖｕｌｖａｒ ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ（ＶＤ）ｎｅａｒ ｔｈｅ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｔｏ ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｖｕｌｖａｒ ｓｑｕａ－ ｍｏｕｓ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ（ＶＳＣＣ）ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｔｏ ａｎａｌｙｚｅ ｔｈｅ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｂｅｔｗｅｅｎ
结论
ｌ本研究发现在正常外阴表皮，未见Ｃ—ｍｅｔ的表达，提示ｃ—ｍｅｔ没有 参与正常外阴鳞状上皮细胞的生长和分化过程。
２．Ｃ—ｍｅｔ在外阴鳞癌、癌旁的增生型营养不良、外阴上皮内瘤变ＶＩＮｌｌｌ 及外阴尖锐湿疣中均可见阳性表达，提示无论细胞有无异型性，Ｃ—ｍｅｔ的
表达与细胞的增殖活跃有关。 ３．在外阴鳞癌中Ｃ—ｍｅｔ表达的阳性细胞数及免疫反应强度高于Ⅵ．
ｒｏｌｅｓ ｉｎ ｔｕｍｏｒ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ，ｉｎｖａｓｉｏｎ ａｎｄ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｃ—ｍｅｔ ｉｎ ｈｕ。
ｍａｎ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ ｉｓ ｗｅｌｌ ｄｅｓｃｒｉｂｅｄ，ｓｕｃｈ ａｓ ｇａｓｔｒｉｃ，ｂｒｅａｓｔ，ｐｒｏｓｔａｔｉｃ，ｐａｎｃｒｅ—
ＮＩＩＩ，在ＶＩＮＩ—ＩＩ和正常外阴表皮中无表达，提示Ｃ—ｍｅｔ的表达与外阴鳞 状细胞恶性转变有关，是外阴癌前病变的晚期事件。
４．高分化ＶＳＣＣ中Ｃ—ｍｅｔ表达明显高于中／低分化，说明Ｃ—ｍｅｔ表达 与组织分化程度有关，Ｃ—ｍｅｔ表达与ＶＳＣＣ恶性进展呈负相关。
关键词：ｃ—ｍｅｔ外阴鳞癌外阴上皮内瘤变尖锐湿疣外阴营养不良免 疫组化
·２－
Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｃ－ｍｅｔ ｉｎ ｂｅｎｉｇｎ，ｐｒｅｍａｌｉｇｎａｎｔ ａｎｄ ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｖｕｌｖａｒ ｔｕｌｎｏｒｓ
Ｔｈｅ Ｃ—ｍｅｔ ｏｎｃｏｇｅｎｅ ｂｅｌｏｎｇｓ ｔｏ ａ ｍｅｍｂｅｒ ｏｆ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｆａｍｉｌｉｅｓ，ｉｔ ｅｎ·
ｃｏｄｅｓ ｔｈｅ ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ／ｓｃａｔｔｅｒ ｆａｃｔｏｒ（ＨＧＦ／ＳＦ）ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｄ ｈａｓ ｔｈｅ
复合物免疫组化染色方法＜Ｓ—ＡＢＣ方法）。采用卡方检验，对ｃ—ｍｅｔ蛋白 在不同外阴病变中的表达及与外阴鳞癌的临床病理特征的关系进行统计学 分析，Ｐ＜Ｏ．０５为差异有显著性。
结果
ｃ—ｍｅｔ表达在８０％（２４／３０）的ＶＳＣＣ，阳性细胞百分率为７０．３％；２０％
·１·
（２／ｌＯ）的ＶＩＮＩＩＩ，阳性细胞百分率为１７．４％；２６．７％（４／１５）的ＶＣＡ中，阳 性细胞百分率为５４．３％。无表达于ＶＩＮ Ｉ一Ⅱ和正常外阴表皮。在ＶＳＣＣ 中，癌旁增生型营养不良Ｃ—ｍｅｔ表达阳性病例百分数为８０％（８／１０），阳性 细胞百分率为４３．８％，癌旁硬化苔藓型营养不良无表达。从ＶＩＮ Ｉ一Ⅱ经 过ＶＩＮＩＩＩ到ＶＳＣＣ，Ｃ—ｍｅｔ表达具有统计学意义上的差异（Ｐ＜０．０５）。Ｃ— ｍｅｔ抗体的免疫反应在ＶＳＣＣ中较强，在ＶＩＮⅢ中较弱。Ｃ—ｍｅｔ更强表达 于高分化型的ＶＳＣＣ中（阳性细胞百分率为６８．７％），与中／低分化型（阳性 细胞百分率分别为３３．１％和３０．３％）相比具有统计学意义（Ｐ＜０．０５）。在 ＶＳＣＣ中，ｃ—ｍｅｔ表达与年龄、临床分期和淋巴结转移无统计学意义上的相 关性（Ｐ＞Ｏ．０５）。
20040301
中文摘要
原癌基因Ｃ—ＭＥＴ属于具酪氨酸激酶活性的生长因子受体类，编码肝 细胞生长因子／离散因子（ＨＧＦ／ＳＦ）受体，是细胞内信息传导的重要组分。 目前已证实，Ｃ—ＭＥＴ在肿瘤的发展、浸润和转移过程中发挥重要作用，它 的过度表达在胃癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、甲状腺癌、肝癌、子宫内膜癌 等腺癌相对报道较多，而鳞癌报道较少如食管鳞癌、口腔鳞癌、喉癌、头颈鳞 癌、子宫颈癌等。然而，Ｃ—ＭＥＴ基因表达与外阴癌变关系的研究国内外尚 未见报道。
ｔｙｒｏｓｌ’ｎｅ—ｋｉｎａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ．Ｉｔ ｉｓ ｏｎｅ ｏｆ ｔｈｅ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｐａｒｔｓ ｉｎ ｔｈｅ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｉｎｆｏｒｍａ－
ｔｉｏｎ ｔｒａｎｓｍｉｔｒｉｎｇ ｆｕｎｃｔｉｏｎ．ｅ—ｍｅｔ ｈａｓ ｂｅｅｎ ｓｈｏｗｎ ｔｏ ｆｕｒｌｌｌ ａ ｎｕｍｂｅｒ ｏｆ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ
材料和方法
对象：选取中国医科大学第一附属医院妇科１９９ห้องสมุดไป่ตู้＿２００３年间收治病 例，外阴鳞癌３０例，外阴上皮内瘤变２５例，癌旁外阴营养不良２０例（包括 增生型和硬化苔藓型各ｌＯ例），尖锐湿疣１５例，５例正常外阴表皮作对照。 （所有标本组织均为福尔马林固定，石蜡包埋）。试剂：采用亲和纯化的兔
多克隆抗ｃ—ｍｅｔ抗体，工作浓度为１：２００。应用链酶亲和素—过氧化物酶
ａｔｉｃ，ｔｈｙｒｏｉｄ，ｈｅａｐｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ａｎｄ ｅｎｄｏｍｅｎｔｒｌａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ．Ｂｕｔ ｆｅｗ ｓｔｕｄｉｅｓ Ｏｉｌ ｉｔｓ
ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｓｑｕａｍｏｕｓ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ ｈａｖｅ ｂｅｅｎ ｒｅｐｏｒｔｅｄ，ｓｕｃｈ ａｓ ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ， ｏｒａｌ，ｌａｒｙｎｇｅａｌ，ｈｅａｄ ａｎｄ ｎｅｃｋ，ｕｔｅｒｉｎｅ ｃｅｒｖｉｘ ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ，ａｎｄ ｉｔｓ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ
目的
通过检测ｃ—ｍｅｔ基因蛋白在良性外阴尖锐湿疣（ＶＣＡ）、癌前病变的外 阴上皮内瘤变（ＶＩＮ）、癌旁外阴营养不良（ＶＤ）和恶性外阴鳞状细胞癌 （ＶＳＣＣ）这一组外阴病变中的表达情况来阐明ｃ—ｍｅｔ在外阴癌变中的作 用，并进一步分析其表达与外阴鳞癌患者的临床病理特征（年龄、临床分 期、组织分化程度及淋巴结状态）之间的关系。
ｖｕｌｖａｒ ｓｑｌ．１ａｎｌｏｕ￥ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｈａｓ ｎｏｔ ｐｒｅｖｉｏｕｓｌｙ ｂｅｅｎ ｒｅｐｏｒｔｅｄ．
ＯＢＪＥＣＴＩＶＥ
Ｔｏ ｃｌａｒｉｆｙ ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ Ｃ—ｍｅｔ ｉｎ ｖｕｌｖａｒ ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ ｔｈｒｏｕｇｈ ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ
ｏｆ ｉｔｓ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ａ ｓｐｅｃｔｒｕｍ ｏｆ、柚ｖａｒ ｌｅｓｉｏｎｓ ｒａｎｇｉｎｇ ｆｒｏｍ ｂｅｎｉｇｎ、租ｖａｒ ｃｏｎ－ ｄｙｌｏｍａ ａｃｕｍｉｎａｔｅ（ＶＣＡ）ｔｈｒｏｕｇｈ ｐｒｅｍａｌｉｇｎａｎｔ ｖｕｌｖａｒ ｉｎｔｒａｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｎｅｏｐｌａｓｉａ （ＶＩＮ）ａｎｄ ｖｕｌｖａｒ ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ（ＶＤ）ｎｅａｒ ｔｈｅ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｔｏ ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｖｕｌｖａｒ ｓｑｕａ－ ｍｏｕｓ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ（ＶＳＣＣ）ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｔｏ ａｎａｌｙｚｅ ｔｈｅ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｂｅｔｗｅｅｎ
结论
ｌ本研究发现在正常外阴表皮，未见Ｃ—ｍｅｔ的表达，提示ｃ—ｍｅｔ没有 参与正常外阴鳞状上皮细胞的生长和分化过程。
２．Ｃ—ｍｅｔ在外阴鳞癌、癌旁的增生型营养不良、外阴上皮内瘤变ＶＩＮｌｌｌ 及外阴尖锐湿疣中均可见阳性表达，提示无论细胞有无异型性，Ｃ—ｍｅｔ的
表达与细胞的增殖活跃有关。 ３．在外阴鳞癌中Ｃ—ｍｅｔ表达的阳性细胞数及免疫反应强度高于Ⅵ．
ｒｏｌｅｓ ｉｎ ｔｕｍｏｒ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ，ｉｎｖａｓｉｏｎ ａｎｄ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｃ—ｍｅｔ ｉｎ ｈｕ。
ｍａｎ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ ｉｓ ｗｅｌｌ ｄｅｓｃｒｉｂｅｄ，ｓｕｃｈ ａｓ ｇａｓｔｒｉｃ，ｂｒｅａｓｔ，ｐｒｏｓｔａｔｉｃ，ｐａｎｃｒｅ—
ＮＩＩＩ，在ＶＩＮＩ—ＩＩ和正常外阴表皮中无表达，提示Ｃ—ｍｅｔ的表达与外阴鳞 状细胞恶性转变有关，是外阴癌前病变的晚期事件。
４．高分化ＶＳＣＣ中Ｃ—ｍｅｔ表达明显高于中／低分化，说明Ｃ—ｍｅｔ表达 与组织分化程度有关，Ｃ—ｍｅｔ表达与ＶＳＣＣ恶性进展呈负相关。
关键词：ｃ—ｍｅｔ外阴鳞癌外阴上皮内瘤变尖锐湿疣外阴营养不良免 疫组化
·２－
Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｃ－ｍｅｔ ｉｎ ｂｅｎｉｇｎ，ｐｒｅｍａｌｉｇｎａｎｔ ａｎｄ ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｖｕｌｖａｒ ｔｕｌｎｏｒｓ
Ｔｈｅ Ｃ—ｍｅｔ ｏｎｃｏｇｅｎｅ ｂｅｌｏｎｇｓ ｔｏ ａ ｍｅｍｂｅｒ ｏｆ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｆａｍｉｌｉｅｓ，ｉｔ ｅｎ·
ｃｏｄｅｓ ｔｈｅ ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ／ｓｃａｔｔｅｒ ｆａｃｔｏｒ（ＨＧＦ／ＳＦ）ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｄ ｈａｓ ｔｈｅ
复合物免疫组化染色方法＜Ｓ—ＡＢＣ方法）。采用卡方检验，对ｃ—ｍｅｔ蛋白 在不同外阴病变中的表达及与外阴鳞癌的临床病理特征的关系进行统计学 分析，Ｐ＜Ｏ．０５为差异有显著性。
结果
ｃ—ｍｅｔ表达在８０％（２４／３０）的ＶＳＣＣ，阳性细胞百分率为７０．３％；２０％
·１·
（２／ｌＯ）的ＶＩＮＩＩＩ，阳性细胞百分率为１７．４％；２６．７％（４／１５）的ＶＣＡ中，阳 性细胞百分率为５４．３％。无表达于ＶＩＮ Ｉ一Ⅱ和正常外阴表皮。在ＶＳＣＣ 中，癌旁增生型营养不良Ｃ—ｍｅｔ表达阳性病例百分数为８０％（８／１０），阳性 细胞百分率为４３．８％，癌旁硬化苔藓型营养不良无表达。从ＶＩＮ Ｉ一Ⅱ经 过ＶＩＮＩＩＩ到ＶＳＣＣ，Ｃ—ｍｅｔ表达具有统计学意义上的差异（Ｐ＜０．０５）。Ｃ— ｍｅｔ抗体的免疫反应在ＶＳＣＣ中较强，在ＶＩＮⅢ中较弱。Ｃ—ｍｅｔ更强表达 于高分化型的ＶＳＣＣ中（阳性细胞百分率为６８．７％），与中／低分化型（阳性 细胞百分率分别为３３．１％和３０．３％）相比具有统计学意义（Ｐ＜０．０５）。在 ＶＳＣＣ中，ｃ—ｍｅｔ表达与年龄、临床分期和淋巴结转移无统计学意义上的相 关性（Ｐ＞Ｏ．０５）。