心肌顿抑的研究进展

心肌顿抑的研究进展

发表时间：2011-08-17T08:46:10.403Z 来源：《心理医生》2011年第2期供稿作者：苏天生

[导读] 心肌顿抑(myocardial stunning)是心肌短暂缺血后再灌注心功能延迟恢复的现象。

苏天生 (福建省第二人民医院 350003)

【中图分类号】R542.2 【文献标识码】A 【文章编号】1007-8231（2011）2-0095-03

【摘要】心肌顿抑(myocardial stunning)是心肌短暂缺血后再灌注心功能延迟恢复的现象。研究表明氧自由基、钙超载、能量代谢障碍及微血管痉挛均参与其发病过程, 并且心肌顿抑时伴有多种基因表达的改变, 积极防治心肌顿抑, 保护心功能,将为治疗缺血性心脏病提供新的策略。

【关键词】心肌顿抑氧自由基钙超载能量代谢障碍微血管痉挛基因表达

1982年Braunwald等正式提出了心肌顿抑的概念，即心肌短时缺血尚不足以造成心肌坏死，但在再灌注恢复正常或接近正常的血流后其机械功能障碍却需数小时、数天、甚至数周才能恢复的现象，又称缺血后心肌功能障碍。因此，顿抑是一种与缺血再灌注相关的心脏功能障碍的现象。心肌顿抑后心功能恢复所需的时间取决于多种因素，如缺血损伤的时间、缺血的严重程度及冠状动脉血流恢复的确切程度[1]。尽管心肌顿抑是可逆的，但大面积心肌顿抑可引起心血管病、严重心力衰竭，甚至死亡[2]。随着临床上溶栓治疗、心绞痛缓解、冠状动脉搭桥术及心脏移植的开展，心肌顿抑的发生愈来愈受到关注，其诊治直接影响到患者的预后。近年来对它的研究也日益深入。现就近年对心肌顿抑的研究综述如下。

1 心肌顿抑的发生机制

目前主要有下列几种假说, 其中氧自由基假说、钙超载假说比较认可, 随着分子生物学的发展, 对其发病机制的研究已经深入到基因的调控水平。

1.1 氧自由基假说

1.1.1 再灌注后的氧自由基大量生成实验研究结果显示，缺血再灌注过程中氧自由基的生成可能是顿抑心肌发生的重要机制。心肌缺血时，ATP含量降低，离子转运障碍，ca2+进入细胞激活ca2+依赖性蛋白酶，促使黄嘌呤脱氢酶(XD)大量转变为黄嘌呤氧化酶(XO)。同时，由于ATP分解，ADP、AMP含量升高，并依次分解生成次黄嘌呤，故缺血组织中次黄嘌呤大量堆积。再灌注时，大量分子氧随血液进入缺血心肌，XO在催化次黄嘌呤转变为黄嘌呤并进而催化黄嘌呤转变为尿酸的两步反应中，释放去大量电子，为分子氧接受后产生更为活跃的·OH，使心肌组织的等活性氧大量增加。中性粒细胞在再灌注时重新获得氧供，呼吸爆发产生大量氧自由基。缺血时线粒体功能受损，再灌注时氧经单电子还原为自由基。

1.1.2 氧自由基对心肌细胞的损伤 Bolli等[4]研究显示，顿抑效应的50％～70％是由于再灌注最初几分钟内氧代谢产物产生的自由基所致，这就意味着顿抑效应是再灌注的一种并发症，即再灌注损伤。具有细胞毒性的氧自由基包括超氧离子和羟自由基，可对细胞膜脂质和收缩蛋白产生损伤作用，羟自由基是引起心肌顿抑的主要自由基成分。大量的研究结果已证实心肌顿抑中氧化损伤的作用, 许多独立的研究用不同的试验动物模型以多种抗氧化剂减轻氧化作用, 均起到了抑制心肌顿抑的作用; 也有研究认为氧自由基通过损伤细胞膜功能引起细胞内钙超载而起作用, 氧自由基还可损害细胞结构使蛋白变性、酶失活和肌浆网功能障碍;氧自由基也可直接损害收缩功能特别是肌丝损伤导致心肌对钙的敏感性降低[5、6]。

1.2 钙假说

该假说认为心肌顿抑是细胞钙离子平衡紊乱所致,包括3个方面的可能机制:

1.2.1 肌原纤维对钙离子反应性降低研究发现离体心脏整体缺血/再灌注后产生的顿抑心肌对钙离子反应性降低, 表现为钙离子诱导的最大收缩力及心肌对细胞外钙离子敏感性降低。而此后研究[7]发现离体心脏整体缺血/再灌注后产生的顿抑心肌钙离子内流增加,由此推测缺血后心肌功能障碍主要原因是细胞收缩装置对钙离子反应性降低(即钙离子诱导的最大收缩力降低和/或肌原纤维敏感性降低),而不是收缩期胞浆内游离钙离子。

1.2.2 钙离子超负荷最近研究[7]表明,离体心脏缺血10～20min,细胞内游离钙离子增加, 但在再灌注几分钟内恢复至正常。钙离子超负荷可能由于内质网对钙离子摄取降低以及肌膜Na+-Ca2+交换增加所致[7]。缺血时Na+-K+ATP酶活性降低及继发于酸中毒的Na+-H+交换增加均可导致细胞内Na+增加,进而使Na+-Ca2+交换增加。

1.2.3 内质网功能障碍引起细胞兴奋收缩耦联障碍Clanachan等[8]研究从顿抑心肌中分离出来的内质网转运钙离子的能力降低, 推测系钙泵活性降低引起内质网储存钙离子数量减少, 因而收缩期释放钙离子减少。

1.3 能量代谢障碍

心肌缺血后能量利用障碍会影响心肌的收缩功能，心肌缺血后三磷酸腺苷(ATP)和磷酸肌酸(PC)含量下降。Adams等[9]在动物实验中发现,全心缺血15min后[H+]和[Pi]明显升高, ATP和PC下降,但后者比前者明显。有学者[10]强调MS时的能量代谢障碍主要表现为能量利用障碍。他们发现在顿抑区肌原纤维上肌酸激酶的活性降低,仅为正常的(17±7)%,其酶的作用物,游离腺苷二磷酸(ADP)呈间隔分布状态,浓度低,不足以使肌酸激酶发挥最大活性,ATP难以与肌球蛋白ATP酶相结合。

1.4 微血管痉挛学说

尽管顿抑心肌中的微血管是通畅的,血流和血流储备也保持正常,但应用扩血管药引起血流增加后心肌收缩功能也增强[12]。东莨菪碱具有保护顿抑心肌的作用[13],这是否与此药改善心肌微循环有关?顿抑猪心在血流恢复30min后仍持续产生乳酸[14]。这些研究提示,虽然用微球法测得血流和血流分布是正常的,但顿抑心肌仍有某种形式的缺血。血管扩张剂可能通过改善缺血灶的氧供而增加顿抑心肌功能,也可能通过冲走乳酸而增加心肌功能。大多数研究[11]也证明其血流储备是正常的,但发现顿抑心肌中有缺血的微血管灶存在,可能与血管痉挛或收缩有关。

2 心肌顿抑时基因表达改变及意义

有研究首先对缺血再灌注时基因表达改变的概念做了阐述。他们针对随时间而变化的编码原癌基因和钙处理蛋白的基因改变做了研究,发现c2fos和jun2B在缺血和再灌注时均升高。同样,钙ATP酶和降钙素在缺血后的心功能不全时也升高。该研究提示即使是短时间的缺血再灌注,也可以使心脏基因的表达发生改变。Seehase等[15]发现新生2天的兔心脏在缺血再灌注诱导心肌顿抑后钠-钙交换、肌内质网钙离子-