糖代谢的神经内分泌免疫调节与中药治疗糖尿病机制_张汝学

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收稿日期:2001-11-07

糖代谢的神经内分泌免疫调节与中药治疗糖尿病机制

张汝学　贾正平　谢景文　孔令媛 兰州军区兰州总医院全军临床药理基地　兰州

730050

周金黄　军事医学科学院毒物药物研究所

糖代谢(gluco se metabolism )是机体的基本生理功能之一,神经内分泌免疫调节(neuro endocr ine immuno modu-lat ion,N IM )网络[1,2]则是以维持机体基本功能—内环境稳定或自稳功能(homeo st asis )为目的,糖代谢在N IM 网络的调控下处于平衡与稳定,称为糖稳(gluco se homeo st asis)[3]。由于NI M 网络的复杂性,在调节糖代谢方面也表现出了许多特殊之处。NI M 网络学说的提出,使人们对于糖代谢的调节机制又加深了认识。糖代谢不仅受两类激素即胰岛素(in-sulin)及胰岛素的反调激素(counter reg ulato r y hor mo nes)的调节,而且从NI M 网络角度来看,糖代谢调节还涉及到HPA 轴、HP G 轴、胸腺等各个环节。机体的自稳功能一旦被破坏,则自然会波及到糖自稳。基础理论研究的深入,也必然使人们更加重视并重新审视糖尿病(diabet es mellit us ,DM )这类以糖代谢紊乱、糖自稳失衡为特征的疾病,并从这个角度对中药防治糖尿病机制提出新的认识。1　糖代谢调节与神经内分泌免疫网络学说的渊源

糖代谢,是指糖类物质在体内进行生物转化的一系列生化过程,是生物化学中较早阐明的一个问题,以血糖(blo od glucose)为重点研究对象。血糖经过氧化变为H 2O 和CO 2,并释放出能量。如何调节这个过程,使能量的生成与利用保持平衡?生物化学家们已经十分清楚糖代谢的稳定是糖的生成与利用,主要是糖异生(gluconeog enesis )与糖酵解(g ly col-ysis)之间的平衡,这个过程分别由几种关键酶活性变化来控制。在高等动物,酶活性调节主要受激素的控制[4]。因此,糖自稳是通过激素调节实现的。

基于大量的实验数据及观察,国外于1977年由Bese-do vsky [1]首先提出了机体内部存在一个“神经内分泌免疫调节”网络。这个网络学说,其依据是发现了三大系统间具有共同的物质:肽类神经递质、激素及细胞因子,它们为三系统共享的“化学性交流语言”(chemical language for co mmunica-tio n)[5,6]。神经内分泌免疫系统相互作用的研究结果可以归纳为:¹免疫、内分泌及神经细胞可以表达细胞因子、激素、神经递质和神经肽类物质的受体;º免疫和神经内分泌效应分子可共存于淋巴、内分泌及神经组织中;»内分泌和神经

递质对免疫系统能产生一定的作用;¼免疫介质也能作用于内分泌和淋巴系统[7]。表明机体在进化过程中,一方面发展出了各自独立的功能,以适应环境需要;另一方面也具有共同性,保留有原始的信息传递与交换、信息共享特征。这个学说的中心含意是机体的神经系统、内分泌系统与免疫系统相互作用、相互协调、相互制约,共同调节机体的各项机能活动,以保持内环境平衡与稳定。因此,也可以这样说,糖代谢是在N IM 网络调控下维持稳定的。2　糖代谢与神经内分泌免疫调节网络

由于血糖在正常状态下维持稳定,也即糖的生成与糖的利用维持相对稳定,这些生化过程又受酶的调节,因此糖代谢稳定直接或间接与N IM 网络相关,其中最为重要的是胰岛素及其反调激素。从广义来看,也包括HP A 轴、胸腺等因素的参与。

2.1　胰岛素及其反调激素对糖代谢的调节[3,4]　与糖代谢调节直接有关的激素包括两大类:一类为以降血糖作用为主的激素即胰岛素(insulin ),另一类为以升血糖激素作用为主激素,或称胰岛素反调激素(co unter reg ulat or y hor mones),包括胰高血糖素、肾上腺素、糖皮质激素及生长激素等。通过这两类激素作用的协调与统一,维持糖代谢的平衡与稳定。2.1.1　胰岛素(insulin)　是体内主要的降血糖激素,由胰岛B 细胞分泌至肝门循环,作用于肝脏及外周组织。其抑制内源性葡萄糖生成,刺激葡萄糖利用而使血糖下降。它可抑制肝糖原分解与糖异生,或与其它因素(包括高血糖症或低胰高血糖素症)使肝脏成为一个纯粹的葡萄糖摄取及能量储存器官。它可刺激其它胰岛素敏感组织如肌肉、脂肪的葡萄糖摄取、储存和利用。在空腹状态,胰岛素主要通过抑制肝脏葡萄糖生成调节葡萄糖浓度。血糖较高时(如餐后)则刺激葡萄糖利用或储存。胰岛素的分泌降低亦可增加葡萄糖的生成,减低葡萄糖的利用,从而增加血糖浓度。胰岛素总的效应是使糖的生成减少,去路增加。

2.1.2　胰岛素反调激素　包括胰高血糖素、肾上腺素、生长激素与皮质酮,使糖代谢由合成向分解方向转化。¹胰高血糖素(g lucag on):由胰岛A 细胞分泌,通常在生理状态下通过

肝脏发挥特殊作用。其主要作用是预防低血糖。它是糖原分解(g lycog enolysis)及糖异生的有效激活剂,胰高血糖素起效快但作用为一过性,其进一步增加可引起过量的葡萄糖释放。º肾上腺素(epinephr ine)的高血糖效应较为复杂。它既可刺激肝葡萄糖生成,也可限制葡萄糖利用。在人类,肾上腺素通过A-及B-肾上腺能机制介导直接或间接作用A-肾上腺能作用限制胰岛素分泌,间接发挥升血糖作用。肾上腺素也可直接(即不依赖于其它激素的变化)增加肝脏糖原分解与糖异生。与胰高血糖素一样,肾上腺素在数分钟内起作用;但与胰高血糖素不同,持久的高肾上腺素血症引起持续性高血糖症。»生长激素(gr ow th hor mo ne)和皮质酮(cor tico s-tero ne):两者长期应用均可限制葡萄糖利用及刺激葡萄糖生成。但生长激素最初有降低血糖(胰岛素样)作用,其高血糖效应在给药几小时后才会出现;皮质酮可在2～3小时后引起血糖水平升高。如果上述几种反调激素(胰高血糖素、肾上腺素及皮质酮)联合给药,引起之高血糖效应较每一激素单独给药为强。

2.2　N IM网络中其它因素对糖代谢的调节　对以上两类激素的认识,使人们对糖代谢的调节产生了根本性的新认识。特别是1921年发现胰岛素后,使糖尿病有了特异治疗措施;又由于放免法的建立,使人们可以准确知道属于何种类型的糖尿病(胰岛素缺乏与否),从而使糖尿病的认识出现了质的飞跃。但这又使人们的精力过分集中于胰岛素,而忽视了与糖代谢调节相关的其它部分。近年来人们已经愈来愈重视到与胰岛素相关的一些因素在糖代谢调节中的作用,其中主要表现在以下几方面:

2.2.1　HP A轴与糖代谢　机体通过N IM网络中的几个重要的轴与糖代谢直接或间接地联系起来,其中较为重要的有HPA轴、HP G轴等。HPA轴由下丘脑、垂体与肾上腺分别释放的CRF、A CT H与糖皮质激素(g lucoco rt icoids,GCs)参与糖代谢的调节。肾上腺作为HPA轴的终末靶腺,分别由髓质与皮质分泌肾上腺素与糖皮质激素,直接参与糖代谢的调节。其主要特征是快速调节与慢性调节相结合[4,8]。肾上腺素参与应激过程中的多种机制,而糖皮质激素则通过增加肝糖原合成以及糖异生(包括对蛋白质代谢的影响)调节糖代谢。由于应激活动与HP A轴直接相关,因此各种与应激相关的因素都可能与糖尿病的发生发展有关。

2.2.2　胸腺与糖代谢的关系　¹胸腺在神经内分泌免疫调节网络中的作用:胸腺是“中枢”免疫器官,是T细胞发育、分化与成熟的场所。其在胚胎期发育,青春期达高峰,成年期则逐渐退化。由于从胸腺中提取出了一些肽类物质(胸腺激素)[9,10],并证实胸腺上皮细胞是其内分泌的结构基础,因而近年来有人提出,胸腺是兼备免疫器官和内分泌功能为一体的双重角色。人们除对其作为免疫器官功能的了解之外,已愈来愈重视其内分泌功能,于是近年有人提出了“胸腺内分泌学”(thy mic endocinolog y)的概念[11,12],由此,使胸腺与糖代谢之间具备了产生某些联系的可能。º胸腺与HP A轴的关系:人们发现,无菌环境(ger m-fr ee state)中饲养之动物,由于缺乏抗原攻击,胸腺和淋巴组织发育不全,同时伴有肾上腺功能不全。先天性无胸腺小鼠或是新生期去胸腺小鼠都表现出肾上腺皮质的组织结构异常,伴随有一过性的血浆皮质素浓度增高[13]。早期有关胸腺与HP A轴之间关系的证据源于利用小牛或新生胎牛的部分纯化蛋白(分别称为胸腺素V及胸腺淋巴细胞营养素thym olymphotr ophin)的研究。这些研究表明,胸腺素V(T F5)静脉注射给发育前期猴或大鼠时,刺激A CT H、B-内啡肽、皮质醇/皮质酮的释放,但不影响其它垂体前激素如L H、F SH、催乳素(pro lact in)、G H、T SH 的产生[14],而胸腺淋巴细胞营养素促进大鼠催乳素及皮质酮的释放[15]。在体外T F5对皮质酮分泌无任何影响,但T F5进一步纯化之产物胸腺素A1(T A1)除有类似促进肾上腺皮质激素分泌作用,还可作用于体外培养之大鼠垂体前叶细胞,引起A CT H释放[16]。研究还表明,无胸腺裸鼠HPA轴对应激反应下降,表现为应激诱导之血浆A CT H及皮质酮水平均下降[17]。也有资料表明,肾上腺皮质和胸腺及淋巴组织是相互拮抗的。在应激过程中,应激因子使肾上腺皮质释放皮质激素,引起胸腺及淋巴组织萎缩。用皮质激素处理正常动物可使胸腺细胞排空;反之,摘除肾上腺则可使胸腺增生、肥大。如果摘除胸腺则肾上腺皮质功能亢进,新生期切除胸腺的小鼠和裸鼠均表现肾上腺异常的组织学改变[7]。以上证据表明胸腺可以影响HPA轴功能。»胸腺与糖代谢的调节:由于胸腺与HP A轴之间具有某些联系,也可能影响到糖代谢。研究表明,去胸腺术合并射线照射可以诱发大鼠包括甲状腺炎、IDDM在内的自身免疫性疾病[18～20]。大鼠去胸腺术后1个月,L anger ha ns岛体积中度增加,免疫反应性细胞比例增加,B细胞内分泌颗粒来源丰富[21]。大鼠去胸腺术后12个月,血中糖代谢产物及血糖浓度下降[22],伴有葡萄糖-6-磷酸酶活性下降及血浆皮质酮水平下降[23,24]。这表明,胸腺与糖代谢及糖尿病的发生有一定关系。

2.3　小　结　¹糖代谢调节是高等动物发育进化的结果,主要通过N IM网络中两类激素(胰岛素及其反调激素)作用并在N IM网络其它因素(如HP A轴、胸腺等)的密切协调下实现糖代谢的平衡与稳定;º血糖水平的稳定是肝脏、肌肉与脂肪等器官组织代谢协调的结果,也是糖、脂肪及氨基酸代谢协调的结果;»激素—酶(活性、产量)—糖代谢”三者的关系:在高等动物,主要通过N IM网络内激素调节糖代谢过程中的酶活性或酶产量,实现对糖代谢的调控。

3　从神经内分泌免疫调节角度探讨中药治疗糖尿病作用及其机制

中药治疗糖尿病确有疗效,为经过千百年临床实践及现代医学研究所证明。它们大致包括以下三类[27]:¹传统方剂及新配方,其中以六味地黄丸为代表;º单味中药,以人参、葛根、地黄、栝楼等为代表;»中药提取成分,以多糖类、多肽类、黄酮类等为代表。

为了深入研究中药治疗糖尿病机制,在重视复方的同时,也应积极与植化工作配合,提取出新的成分,进行实验治疗及机制的研究,如近年来报道不少化合物有降糖作用[28]。