喹啉化合物

喹啉类生物碱抗疟疾研究进展

[摘要]喹啉类药物自被发现以来已成为全球主要的抗疟原虫药物，本文主要讨论了喹啉类化合物母

环的形成及其抗疟的作用机制。

[关键词]喹啉类、疟疾、抗疟作用机制

引言

疟疾被WHO列为严重威胁人类健康的三大感染性疾病之一。全球20多亿人生活在疟疾流行区,每年3亿~5亿人发病,死亡200多万人。喹啉类生物碱被发现具有抗疟原虫的功效

从而成为主要的抗疟药物。

正文

喹啉类生物碱是以喹啉环为基本母核衍生而成，来源于邻氨基甲苯酸途径。主要分布

在芸香科、珙桐科、茜草科金鸡纳属等植物中，具有多种生物活性。主要包括具有抗疟疾

活性的奎宁类和具有抗肿瘤活性的喜树碱类。奎宁类生物碱最初是从茜草科金鸡纳属植物

中分离得到，又称为金鸡纳生物碱，如奎宁、辛可宁；喜树碱类生物碱是从喜树中分离得

到的具有细胞毒活性的喹啉类成分，如喜树碱为DNA拓扑异构酶I的特异性抑制剂，其结

构改造产物有许多已经成药，如依立替康用于治疗直肠癌已于1994年在美国上市，用于治疗结肠癌、胃癌、肝癌等消化系统肿瘤的羟喜树碱也已在我国上市。另外，来源于茵芋叶

中的茵芋碱及来源于白鲜根中的白鲜碱等均属于喹啉类生物碱。

1 喹啉类化合物母环的形成

喹啉类药物的合成一般以喹诺酮环为基础，喹诺酮环合主要有 2 种方法，一是苯胺甲叉丙二酸二酯在加热或酸催化下发生 Gould-Jacobs 环化反应［1-2］; 二是2-( 2-卤代苯甲

酰基) -3-氨基丙烯酸酯在碱作用下发生分子内亲核取代而环合，如图 1 所示。

1． 1 由取代芳胺为原料

取代苯胺与甲叉基丙二酸二酯( EMME) 在 120 ～130 ℃反应得到取代苯胺基亚甲基

丙二酸二乙酯，不经分离在高温下发生环合反应。环合条件通常有 2 种，一种是在惰性高沸点溶剂中( 如二苯醚、石腊油、柴油等) 加热环合，另一种是在 Lewis 酸或 PPA、PPE、Ac2O-H2SO4、P2O5等中可完成环化反应［3-6］，生成的 4-氧代喹啉在氯化剂作用下得4-氯喹啉，4-氯喹啉可进一步衍生为不同的喹啉化合物，如图 2 所示。

取代苯胺也可与草酰乙酸二乙酯在醋酸溶液中反应，得 2-苯亚胺基丁二酸二乙酯，再高温环合形成喹诺酮环[7]，如图 3 所示。

1． 2 经苯环的亲核取代反应成环

2-( 2-卤代苯甲酰基) -3-氨基丙烯酸酯在碱作用下发生分子内亲核取代而环合。取代芳甲酰乙酸乙酯在乙酸酐存在下和原甲酸三乙酯反应，生成 2-取代芳酰基-3-乙氧基丙烯酸酯，再用胺置换乙氧基得 2-( 2-卤代苯甲酰基) -3-氨基丙烯酸酯，碱性条件下环合，合成路线如图 4 所示。分子内亲核成环反应中，离去基团 X 可以是 F、Cl和 Br 等，一般都需在 DMF 的碱性溶液中完成，所用碱的碱性强弱主要依据苯环上离去基团 X 的离去能力和氨基的亲核能力决定。常用强碱氢化钠，若苯环上的离去基团活泼或氨基的亲核能力强，也可以采用氢氧化钠或碳酸钾作为缚酸剂[2,3,5]。

2 喹啉类抗疟疾药的现状

抗疟药的研究,始于亚甲基蓝(Ⅰ),不断研究,进而发现了用长链的碱性基团代替其中的一个甲基,所得化合物(Ⅱ)的抗疟作用增强,从而确定碱性侧链在抗疟作用上的药效意义[8]。

疟疾是人体感染了疟原虫,疟原虫在人体内进行无性生殖而导致的病症。它在人体内进行无性生殖,可分为3个阶段:①红外期或潜伏期,此时疟原虫未进入血液红细胞。受感染者被蚊叮咬时,将其唾液中子孢子输入人体,在30 min内侵入肝细胞,开始其红细胞前期发育

和裂体增殖。因此期不发生症状,故称为疟疾的潜伏期。②红内期,此阶段有部分疟原虫在

肝内大量繁殖破坏肝细胞而进入血液,侵入红细胞,经滋养体发育成裂殖子,并破坏红细胞,

释放出大量裂殖子及其代谢产物,再加上红细胞破坏产生大量变性蛋白,到一定程度,刺激机体,引起寒战、高热等症状,从红细胞内逸出的裂殖子又复进入红细胞进行发育。如此周而

复始,每完成一个无性生殖周期,引起一次症状发作,不同种的疟原虫完成无性生殖周期所需时间不同:恶性疟36~48 h,间日疟48 h,三日疟72 h。③继发性红细胞外期,间日疟原虫在

红细胞内期进行无性生殖时,在肝细胞内仍然有疟原虫生长、发育。此时肝细胞内疟原虫的来源尚无定论[9]。

奎宁及其类似物是从茜草科植物金鸡纳树皮中提取分离出的一种生物碱,是最早用于治疗疟疾的有效药物。奎宁为二元碱,喹核碱环上的氮原子碱性较强,喹啉环上氮原子的碱性

较弱。奎宁能杀灭各种疟原虫红内期裂殖体,对间日疟疗效较好,但毒性较大;毒性表现为恶心、呕吐、耳鸣、头痛、视力和听力减退等,重者出现中毒症状。随着合成抗疟药的问世,

奎宁已不再作为控制疟疾症状的首选药物。红内期抗疟药物的合成,主要在侧链上引入碱性基团,如在喹啉环C8位上引入碱性侧链,发现了扑疟喹(Ⅲ),它的抗疟作用虽然很强,但毒性大。对喹啉类分子的构效关系研究发现,4-氨基喹啉类抗疟药,如氯喹(Ⅳ)为较好的控制临

床症状药,能迅速杀灭裂殖原虫,虽然已在世界多数地区出现恶性疟原虫对氯喹的耐药性,但氯喹至今对三日疟原虫和卵形疟原虫都十分敏感,对间日疟原虫仍保持较高的治疗价值仍是目前主要的抗疟药。4-氨基喹啉类药物还有羟氯喹啉、氨甲喹、氨酚喹、奎宁、硝喹,它们可以杀灭红内期的疟原虫,能有效地控制症状。但对红外期无效,不能阻止复发,不能根治间日疟。

抗疟作用机制描述:①通过喹啉环上带负电的基团与DNA双螺旋中鸟嘌呤上带正电的

2-氨基接近,使喹啉环插到DNA双螺旋之间形成稳固的复合物,从而阻止DNA的复制和RNA 的转录;②由于大量药物浓集于红细胞内,使红细胞内pH值升高,抑制疟原虫蛋白酶的活性,使其摄入的氨基酸减少,原虫缺少氨基酸而分裂受阻;③抑制疟原虫对磷酸的摄取,也减少DNA的复制和RNA的转录[10]。这类药物副作用少,仅有头痛、头晕、瘙痒、耳鸣,停药后可消失,但长期大剂量应用时,往往造成蓄积中毒,肝功能异常,视力模糊。经过对氯喹的结构改造,使其脂肪双氨基侧链改成取代氨酚侧链得到咯萘啶(V,又名疟乃停),大量研究表明,它能有效杀灭裂殖体,不论口服、肌肉注射或静脉点滴,抗疟疗效显著,而且对氯喹有耐药性的疟原虫感染有效[11]。随后又研制出哌喹、羟基哌喹、咯啶、常咯啶以及磷酸萘酚喹,它们都是较理想的抗疟药[12]。

氯喹的一个衍生物为哌喹(VI),其抗疟作用与氯喹相似,由于口服吸收后储存于肝脏,以后缓慢释放进入血液,故作用持久,临床上用于疟疾症状性预防[13]。