综述：代谢组学研究加快生物标志物的发现

图 2 代谢组学发现 biomarker 研究路线 代谢组学在疾病分型和 Biomarker 发现中的应用：
生 命 的 代 谢 是 一 个 永 不 停 息 的 过 程 。任 何 疾 病 的 发 生 和 发 展 都 会 影 响 人 体代谢，从而导致体液中代谢物质发生显著变化。通过比较机体生理与疾 病状态，同一疾病的不同分型、分期的代谢物差异，将能找到与疾病诊断 与分型相关的一组 Biomarker，用于疾病的诊断与分型。
志物特征区分胰腺癌与慢性胰腺炎，假设累积发病率为 1.95%，曲线下面积为 0.96， 敏感性为 89.9%，特异性为 91.3%。这成功地验证了生物标志物的特征（Gut）。
正常基因
表达
异常基因
诱因
正常蛋白质
异常蛋白质
正常代谢物
异常代谢物
健康人
患者
wk.baidu.com
图 1 遗传疾病中基因型与表型之间的关系
如上图所示，异常的基因不一定产生功能异常的蛋白质；类似的，异 常蛋白质不一定会对代谢物造成不利的影响。诱因和这些异常的蛋白质或 代谢物的相关程度决定了由诱因预测疾病发生的准确性。
图 4 连接胆碱代谢途径和尿素循环的基因和中间体
图 5 血浆中甜菜碱的 GWAS 结果 除了肿瘤和心血管疾病，近年来随着生活水平的提高，高脂肪、高蛋 白质饮食、缺乏运动，以及一些不健康的生活习惯，导致由肥胖、高血压、 高血糖等高危因素组成的“代谢综合征”威胁现代人的健康，利用代谢组学 的技术手段也可为这些疾病的发病机制、诊断及药物疗效提供新的线索。 “广泛靶向代谢组”技术的优势： “广 泛 靶 向 代 谢 组 ” 是 一 种 全 新 的 代 谢 物 定 性 、定 量 检 测 技 术 ，它 结 合 了 非靶向、靶向的优点，将高通量、高灵敏度和定量的优点集合于一起，特 别适合检测中低丰度代谢产物，是发现新代谢 Biomarker 的最适方法，具有 高通量（一次可检测＞1000 种代谢物）、高灵敏（能检测低丰度代谢物）、 广覆盖（可覆盖超过 20 条代谢通路）、定性定量准（拥有近千种标准品库） 等特点。检测的代谢物包括氨基酸及其衍生物、糖、核苷酸及其衍生物、 维生素、脂质等物质。 通 过 基 因 测 序 找 到 疾 病 的 控 制 基 因 ，通 过 蛋 白 测 序 研 究 基 因 如 何 调 节 下 游的信号通路，最后通过代谢组学分析研究基因表达调控的最终结果。迈 维代谢可利用基因组、转录组、蛋白组和代谢组多种组学技术进行联合分 析，可对疾病的发生机制有更全面的认识，对疾病的诊断、监测和治疗寻 找新的切入点。
综述：代谢组学研究加快生物标志物的发现 生物标志物(Biomarker)是指 “一种可客观检测和评价的特性，可作为 正常生物学过程、病理过程或治疗干预药理学反应的指示因子”，作为个体 化 医 疗 的 “关 键 词 ” 之 一 ，寻 找 和 发 现 有 价 值 的 生 物 标 志 物 已 经 成 为 当 前 医 学 领域的研究热点。 Biomarker 的研究现状和发展趋势： 第一个肿瘤标志物可追溯到 1846 年由 H Bence-Jones 所证实的本周氏 蛋白（Bence Jones Protein)，对多发性骨髓瘤有一定的诊断作用。170 余年 后的今天，随着基因组学、蛋白质组学、肽组学、代谢组学等在内的组学 平台，以及包括纳米技术、生物信息学、抗体芯片等前沿在内的手段与方 法，都为快速获得及筛选生物标志物带来了极大的可能。 基因组学及转录组学描述的是机体可能发生改变的生理指标， 而代谢 物则是存在于信号通路的终端产物，反映的是机体当时的生理状态。与其 他组学相比，代谢组学由于与表型更为接近，因此更适于疾病分型和标志 物发现的研究。 2009 年，美国密歇根大学霍华休斯医学院研究者基于 GC-MS 代谢组学研 究平台找到前列腺癌 biomarker-肌氨酸，发现它癌细胞转移中可能扮演了重要的 角色（Nature）。2011 年，科学家利用 LC-MS 代谢组学研究平台找到心血管疾病 的预测 biomarker，一些磷脂代谢物，如胆碱、氧化三甲胺和甜菜碱（Nature）。 2014 年，国内研究团队利用 GC-MS 代谢组学研究平台找到急性髓细胞白血病的 诊断 biomarker，并通过进一步研究发现肿瘤细胞的另一套代谢机制，揭示出可 能的治疗靶点（Blood）。2014 年，美国研究团队利用 LC-MS 代谢组学研究平台， 找到 4 个 biomarker 可区分肺癌的不同发展阶段，并进行了一千多例的人群验证 （Cancer Research）。2016 年，国内首批大样本代谢组学研究利用 LC-MS 代谢 组学研究平台，筛选出 12 组灵敏度高、专属性强的 biomarker，可用于临床冠心 病的快速诊断以及不同分型的区分诊断（Journal of the American College of Cardiology）。2017 年，一个被称为“代谢组学”的代谢动态图像已被用来识别 能区分胰腺癌和慢性胰腺炎的新的血液代谢物生物标志物，与传统诊断方 法相比具有较高的灵敏度且适用于疾病更早期阶段。研究者报告说，生物标
对代谢组进行全面的测定，不仅仅可以用于疾病的诊断，而且可以对 疾病从发病到疾病加重过程进行整个过程的监测，分辨出疾病严重的程度， 进行及时的预防和治疗。
代谢组学发现 Biomarker 的研究路线： 代谢组学通过机体代谢物的高通量检测，结合多元统计学分析，筛选
差异显著的代谢标志物，进而从整体上深度透析疾病的病理学机理，为疾 病的预防及治疗提供了科学依据。研究路线如下图所示：
作 为 心 血 管 疾 病 的 一 种 ，冠 心 病 是 严 重 危 害 人 们 生 命 与 健 康 的 常 见 疾 病 ， 虽然目前通用的数字减影血管造影法确诊率高，但创伤大、花费高、副作 用多、操作繁琐。临床急需创伤小、低成本及简便易行的冠心病早期诊断 技术。代谢组学方法可通过标准制备的血清、血浆、尿等生物样本可实现 高通量小分子物质的检测，这些小分子中许多已经被认为是疾病的危险因 子。
美国克利夫兰医院和加州大学洛杉矶分校的学者在筛查人血浆中小分 子 代 谢 产 物 时 发 现 ，肠 道 细 菌 降 解 卵 磷 脂 后 所 生 成 的 “ 副 产 品 ” 可 预 测 哪 些 人 未来可能发生心脏病。进一步的动物试验显示，肠道微生物在饮食中的脂
质转化为三甲胺 N-氧化物（TMAO）的过程中起重要作用，而 TMAO 可促 使导致心血管疾病的动脉斑块的形成（Nature ，2011）。上述研究表明，肠 道共生菌也可导致或加重包括肥胖、免疫异常等在内的疾病状况，而以 TMAO 为靶点的药物或可预防动脉粥样硬化和心脏病。
图 3 膳食 PC 和动脉粥样硬化的肠道菌群依赖性代谢 那么找到了关键的 Biomarker，我们如何更进一步的进行疾病机制的研 究呢？在组学的时代，随着基因组学、蛋白质组学、肽组学、代谢组学等 在内的组学平台，以及生物信息学的发展，多组学联合分析来解释和阐述 疾病病理机制已成为可能。2016 年，该团队研究学者在先前的代谢组学研 究基础上结合基因组学进行了 mGWAS（Metabolome Genome-Wide Association Study）的研究，他们取了 3880 个冠心病患者的血浆，采用代 谢组技术检测胆碱等（8 种）代谢物，利用重测序获得材料 SNP 信息。基 于代谢组数据和重测序 SNP 信息，开展 mGWAS 研究，最终得出在染色体 2q34 和 5q14.1 上发现了两个位点与冠状动脉疾病发展显著相关，甘氨酸代 谢与尿素循环可能揭示了新的动脉粥样化硬化疾病发展机制。
图 6 代谢组学与多组学结合助力医学研究
参考文献 1、Arun Sreekumar，Laila M．Poisson．et al．Metabolomic profiles delineate potential role for sarcosine in prostate cancer progression．Nature．2009，457（7231）：910． 2、Z Wang，E Klipfell，BJ Bennett．et al．Gut flora metabolism of phosphatidylcholine promotes cardiovascular disease．Nature．2011， 472（7341）：57-63． 3、WL Chen，JH Wang，AH Zhao．et al．A distinct glucose metabolism signature of acute myeloid leukemia withprognostic value．Blood．2014，124：1645－1654． 4、EA Mathé，AD Patterson，M Haznadar．et al．Noninvasive urinary metabolomic profiling identifies diagnostic and prognostic markers in lung cancer．Cancer Research，2014，74（12）：3259． 5、Y Fan，Y Li，Y Chen，YJ Zhao．et al．Comprehensive Metabolomic Characterization of Coronary Artery Diseases．Journal of the American College of Cardiology， 2016， 68（12）：1281． 6、J Mayerle，H Kalthoff，R Reszka．et al．Metabolic biomarker signature to differentiate pancreatic ductal adenocarcinoma from chronic pancreatitis．Gut，2017． 7、JA Hartiala，WH Tang，Z Wang．et al．Genome-wide association study and targeted metabolomics identifies sex-specific association of CPS1 with coronary artery disease． Nature Communications，2016， 7（3）：10558．