细胞对金属离子浓度的调控( X页)
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海贫血] • Therapy: Chelation ; Gene therapy
Fe
Iron overload / Excess Fe ion
•Cancer risk •Alzheimer disease（老年痴呆） •Thalasemia（地中海贫血）/sickle cell anemia （镰刀细胞贫血）/
Malaria/Sickle cell anemia/Thalassemia
•gene mutation •abnormal Hb •Fe overload
malaria
thalassemia
Sickle cell anemia
Pathological relation among Malaria/Sickle cell anemia/Thalassemia
4 细胞内金属离子浓度的控制与 应用
细胞结构——透射电子显微镜观察
19,000
主要内容
• 金属离子的有益作用和毒性效应 • 在严格调节之下的有益金属：铁 • 毒性金属实例：汞 • 金属离子梯度的产生 • 细胞内离子浓度的测定
• 有益金属离子：Ca, Fe, Zn…
1.浓度太低时，需要利用该离子的过程将受到不 利影响，生物体产生金属离子的缺乏症；2.浓度 适当时，满足生物体需要；3.浓度太高时，产生 毒性效应，例如，过多的金属离子将结合到某一 不恰当的部位时，阻碍了其他有益金属的结合。
Ft
Fe3+
Fe2+ Hephaestin
HFE-TFR
Nature 2000, 403, 46
Fe3+
DMT1 Fe2+
Fe2+ Ferroportin1 Fe3+ Transferrin
Gut lumen
Enterocyte cytoplasm
Blood plasma Science1999, 286:779
乳铁蛋白的活性 部位结构
Tyr192
Tyr92
Carbonate Asp60
His253
脱铁转铁 蛋白
细胞膜
铁离子
• 有害金属离子：Hg, Cd…
没有特定的生物功能，当存在于细胞中时，产生 较大的毒性。例如，在生物流体内生成不溶性的 盐，参与降解蛋白质、核酸等生物大分子的水解 反应，产生破坏性副产物，如羟自由基。
金属离子浓度和生理效应之间的关系
• 体内平衡：指有益金属离子的浓度保持在一个恰 当的范围之内。
• 解毒：指降低无益金属离子的有害浓度。 • 体内平衡和解毒需要在金属离子的摄取、利用、
铁的释放可能是很重要的。 Fe3+＋OH−
＋
Fe(OH)3
Tf
溶解
FeTf
乳铁蛋白(Lactoferrin，人体内的转铁蛋白)由2个相似的 球状域结构组成，这两个域由一段短链α-螺旋相连接。 每个域又由2个亚域结构组成，2个亚域间结合一个Fe。
(a) 脱铁乳铁蛋白
(b) 铁－乳铁蛋白
当乳铁蛋白与铁结合时，亚域结构象一个铰链一样弯曲，紧 夹在铁－碳酸根单元上。
贮存和排出过程之间有一个平衡，即代谢平衡。
实例1：铁
• 是所有生物体内的一种必需金属离子。主要作用包括 传送分子氧、参与电子传递等。例如，铁缺乏时，满 足不了血红蛋白合成的需要，将引起缺铁性贫血。
• 也是常见的一般毒性物质。当生物体内铁超载时，过 剩的金属离子将催化产生活性氧物种(reactive oxygen species, ROS)，损伤组织——Fenton反应。
2. 铁的溶解、传输和摄取
• 铁的溶解、传输和摄取是由转铁蛋白(Transferrin,
Tf)完成的：
血液中Fe3＋ Tf
TfR
FeTf
细胞内Fe3＋
• Tf与铁的结合常数高(K表观～1020M-1)
• 结合特点：Tf与铁结合的同时，也同一个阴离子
(如碳酸根)结合；Tf与碳酸根的结合促进了与铁的
结合，反之亦然。在细胞内，这个协同作用对于
•转铁蛋白 •铁蛋白 •红细胞体积
Endpoint
•贫血 •免疫能力下降 •乏力 •发育迟缓
Iron input/output in balance
Faeces
Iron overload
• “A million Americans have a potentially fatal disease — iron overload. So why are we still focused on deficiency? _”Finch 1995
N
Pt
N
主要内容
• 金属离子的有益作用和毒性效应 • 在严格调节之下的有益金属：铁 • 毒性金属实例：汞 • 金属离子梯度的产生 • 细胞内离子浓度的测定
1. Iron Transport in intestines
Fe3+ Fe2+
Apical surface
Ferric reductase
Basal surface
·
·ห้องสมุดไป่ตู้
Fe
Function
Biomarker
•Oxygen-carrying Hemoglobin (血红 蛋白）
•Metabolism enzymes •Energy ATP •Cell growth •Defense
•Oxygen-carrying
capacity •Hemoglobin (血 红蛋白） •血色素
• Gene silenced gene[基因沉默] in bone marrow • Diets high content and availability of iron Meat • Prescription of iron supplement Abuse and
overdose • Life long blood infusion for thalasemia anemia[地中
血红蛋 白突变
镰刀细胞贫血 地中海贫血
溶血
贫血
输血
Iron overload
心肌细胞损伤 肝细胞损伤
感染
心力衰竭
肝损伤
实例2：顺铂
• 在血液中，Cl-浓度高(100mM)，以Pt(NH3)2Cl2形式 存在，生物活性较低；
• 扩散进入细胞，细胞内Cl-浓度低(3~20mM)，发生 Cl-的取代反应，产生阳离子性水合物，最终与DNA 结合成稳定的加合物。这些加合物是有害的，但是 对肿瘤的有害程度大于对正常组织的有害程度，导 致在生物体水平上的有益效应。
Fe
Iron overload / Excess Fe ion
•Cancer risk •Alzheimer disease（老年痴呆） •Thalasemia（地中海贫血）/sickle cell anemia （镰刀细胞贫血）/
Malaria/Sickle cell anemia/Thalassemia
•gene mutation •abnormal Hb •Fe overload
malaria
thalassemia
Sickle cell anemia
Pathological relation among Malaria/Sickle cell anemia/Thalassemia
4 细胞内金属离子浓度的控制与 应用
细胞结构——透射电子显微镜观察
19,000
主要内容
• 金属离子的有益作用和毒性效应 • 在严格调节之下的有益金属：铁 • 毒性金属实例：汞 • 金属离子梯度的产生 • 细胞内离子浓度的测定
• 有益金属离子：Ca, Fe, Zn…
1.浓度太低时，需要利用该离子的过程将受到不 利影响，生物体产生金属离子的缺乏症；2.浓度 适当时，满足生物体需要；3.浓度太高时，产生 毒性效应，例如，过多的金属离子将结合到某一 不恰当的部位时，阻碍了其他有益金属的结合。
Ft
Fe3+
Fe2+ Hephaestin
HFE-TFR
Nature 2000, 403, 46
Fe3+
DMT1 Fe2+
Fe2+ Ferroportin1 Fe3+ Transferrin
Gut lumen
Enterocyte cytoplasm
Blood plasma Science1999, 286:779
乳铁蛋白的活性 部位结构
Tyr192
Tyr92
Carbonate Asp60
His253
脱铁转铁 蛋白
细胞膜
铁离子
• 有害金属离子：Hg, Cd…
没有特定的生物功能，当存在于细胞中时，产生 较大的毒性。例如，在生物流体内生成不溶性的 盐，参与降解蛋白质、核酸等生物大分子的水解 反应，产生破坏性副产物，如羟自由基。
金属离子浓度和生理效应之间的关系
• 体内平衡：指有益金属离子的浓度保持在一个恰 当的范围之内。
• 解毒：指降低无益金属离子的有害浓度。 • 体内平衡和解毒需要在金属离子的摄取、利用、
铁的释放可能是很重要的。 Fe3+＋OH−
＋
Fe(OH)3
Tf
溶解
FeTf
乳铁蛋白(Lactoferrin，人体内的转铁蛋白)由2个相似的 球状域结构组成，这两个域由一段短链α-螺旋相连接。 每个域又由2个亚域结构组成，2个亚域间结合一个Fe。
(a) 脱铁乳铁蛋白
(b) 铁－乳铁蛋白
当乳铁蛋白与铁结合时，亚域结构象一个铰链一样弯曲，紧 夹在铁－碳酸根单元上。
贮存和排出过程之间有一个平衡，即代谢平衡。
实例1：铁
• 是所有生物体内的一种必需金属离子。主要作用包括 传送分子氧、参与电子传递等。例如，铁缺乏时，满 足不了血红蛋白合成的需要，将引起缺铁性贫血。
• 也是常见的一般毒性物质。当生物体内铁超载时，过 剩的金属离子将催化产生活性氧物种(reactive oxygen species, ROS)，损伤组织——Fenton反应。
2. 铁的溶解、传输和摄取
• 铁的溶解、传输和摄取是由转铁蛋白(Transferrin,
Tf)完成的：
血液中Fe3＋ Tf
TfR
FeTf
细胞内Fe3＋
• Tf与铁的结合常数高(K表观～1020M-1)
• 结合特点：Tf与铁结合的同时，也同一个阴离子
(如碳酸根)结合；Tf与碳酸根的结合促进了与铁的
结合，反之亦然。在细胞内，这个协同作用对于
•转铁蛋白 •铁蛋白 •红细胞体积
Endpoint
•贫血 •免疫能力下降 •乏力 •发育迟缓
Iron input/output in balance
Faeces
Iron overload
• “A million Americans have a potentially fatal disease — iron overload. So why are we still focused on deficiency? _”Finch 1995
N
Pt
N
主要内容
• 金属离子的有益作用和毒性效应 • 在严格调节之下的有益金属：铁 • 毒性金属实例：汞 • 金属离子梯度的产生 • 细胞内离子浓度的测定
1. Iron Transport in intestines
Fe3+ Fe2+
Apical surface
Ferric reductase
Basal surface
·
·ห้องสมุดไป่ตู้
Fe
Function
Biomarker
•Oxygen-carrying Hemoglobin (血红 蛋白）
•Metabolism enzymes •Energy ATP •Cell growth •Defense
•Oxygen-carrying
capacity •Hemoglobin (血 红蛋白） •血色素
• Gene silenced gene[基因沉默] in bone marrow • Diets high content and availability of iron Meat • Prescription of iron supplement Abuse and
overdose • Life long blood infusion for thalasemia anemia[地中
血红蛋 白突变
镰刀细胞贫血 地中海贫血
溶血
贫血
输血
Iron overload
心肌细胞损伤 肝细胞损伤
感染
心力衰竭
肝损伤
实例2：顺铂
• 在血液中，Cl-浓度高(100mM)，以Pt(NH3)2Cl2形式 存在，生物活性较低；
• 扩散进入细胞，细胞内Cl-浓度低(3~20mM)，发生 Cl-的取代反应，产生阳离子性水合物，最终与DNA 结合成稳定的加合物。这些加合物是有害的，但是 对肿瘤的有害程度大于对正常组织的有害程度，导 致在生物体水平上的有益效应。