儿童反复呼吸道感染细菌提取物的临床应用_洪建国

溶解并不改变抗原的结构。因此，可以保证所制备的制剂 具有良好的抗原特性［6］。而常用的碱性水解的提取方法有 可能使蛋白变性而导致细菌抗原的免疫原性下降，使免疫 效应增强的幅度下降［7］，PMBL 可以诱导针对所含细菌的特 异性免疫刺激，使机体产生针对病原菌表面抗原的特异性 抗体［4］。一项开放的前瞻性研究显示，PMBL 治疗可以明显 并持续地降低呼吸道感染率，经过 6 个月的治疗，大部分患 者唾液中针对 PMBL 抗原的特异性抗体水平有所增加。 PMBL 特异性抗体滴度与临床效应的关系显示，IgG 和 IgA 水平显著相关，而与 IgM 无关。仅在有临床效应的患者中 观察到有 Th1 细胞的转化，并有 Th2 细胞的弱化，表明在治 疗有效的患者中，PMBL 治疗能够激发一种有效和针对性 强的免疫反应［8］。
关键词：反复呼吸道感染；细菌提取物；儿童 Keywords：recurrent respiratory tract infection；bac⁃
terial extract；children
反复呼吸道感染是儿童常见就诊原因之一，给患儿和 家庭造成极大负担，儿童反复感染可以涉及上下呼吸道， 由多种病原体所致。反复呼吸道感染的防治措施之一是 提高机体非特异性免疫反应或增强天然防御机制，可以通
2 细菌提取物增强免疫力的作用机制
机体可以通过感染病原体或医学干预获得针对病原 体的免疫力。医学干预的方法包括免疫接种、输注免疫球 蛋白或使用免疫调节剂等。免疫接种产生的机体反应与 自然感染的过程相似，即激活免疫活性细胞、产生细胞因 子和特异性抗体，属于特异性免疫反应。而含有灭活细 菌、细菌溶解物或细菌组分的免疫调节剂则可通过特异性 和非特异性细胞和体液机制增强免疫系统反应的效应［9］。
参考文献：
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中国实用儿科杂志 2013 年 3 月 第 28 卷 第 3 期
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2. 1. 8 支气管扩张 各种原因引起的局限性或广泛性支 气管扩张，由于分泌物清除障碍，可反复发生肺炎。表现 为长期咳嗽、咳脓痰，反复肺炎，杵状指（趾）。CT 检查看到 扩张的支气管征象可明确诊断。 2. 1. 9 反复吸入 吞咽功能障碍患儿如智力低下、环咽 肌肉发育延迟、神经肌肉疾病以及胃食管反流患儿，由于 长期反复吸入，导致肺炎迁延不愈或反复肺炎。 2. 2 反复肺炎的鉴别诊断 需要与反复肺炎鉴别的疾 病：肺结核 、特发性肺含铁血黄素沉着症 、哮喘 、闭塞性细 支气管炎并机化性肺炎（BOOP）、嗜酸细胞性肺炎 、过敏性 肺泡炎、特发性间质性肺炎等。 2. 3 辅助检查 （1）耳鼻咽喉科检查：可发现某些先天发 育异常和急、慢性感染灶。（2）病原微生物检测：应进行多 病原联合检测，以获得致病微生物的提示。（3）肺部 CT 和气 道、血管重建显影：可提示支气管扩张、气道狭窄（腔内阻 塞 和 管 外 压 迫）、气 道 发 育 畸 形 、肺 发 育 异 常 、血 管 压 迫 等。（4）免疫功能测定：实验室筛查时，首先应注意血清 Ig 水 平 和 外 周 血 淋 巴 细 胞 绝 对 数 。 CD19 + B 细 胞 计 数 或 CD20+ B 细胞计数、血清免疫球蛋白水平测定（IgG，IgA， IgM）、抗原特异性抗体水平测定有助筛查 B 细胞数量和功 能；全血细胞计数和分类、流式细胞仪分析 T 细胞亚群（包 括 CD3+，CD4+，CD8+）和自然杀伤细胞（NK 细胞）（CD16+/ CD56+）比例（CD 系列）、迟发性超敏反应皮肤试验用以筛查 T 细胞数量和功能；检查 WBC 形态、计数和四唑氮兰试验 以筛查吞噬细胞数量和功能，C3、C4、CH50 检测用于初步 分析补体数量和功能。（5）支气管镜（包括硬质、纤维和电 子支气管镜）检查：可诊断气管异物、支气管扩张、气道腔 内阻塞和管外压迫、气道发育畸形等。（6）肺功能测定：通 气功能测定和必要时进行的支气管激发试验、支气管舒张 试验有助于鉴别变态反应性下呼吸道疾病；换气功能和弥 散功能测定可利于鉴别某些间质性肺疾患。（7）特殊检查： 呼吸道（鼻、支气管）黏膜活检观察纤毛结构、功能；汗液氯 化钠测定和 CFRT 基因检查；环咽肌功能检查或 24 h pH 测 定等。 2. 4 反复肺炎诊断思路小结 详细询问病史和体格检 查，评价胸部 X 线资料是正确诊断的基础。反复单一部位 肺炎主要考虑支气管发育异常，肺发育异常，气道外压迫， 气道内阻塞和局限性支气管扩张等原因；反复多部位肺炎 需寻找有无免疫缺陷病，反复吸入Байду номын сангаас支气管、肺发育异常、 先天性心脏病，原发性纤毛运动障碍，广泛支气管扩张及 囊性纤维性变等疾病。
临床分析［J］.中华儿科杂志，2009，47（6）∶436-440.
2012 - 10 - 19 收稿 本文编辑：郭继龙
文章编号：1005 - 2224（2013）03 - 0165 - 04
儿童反复呼吸道感染细菌 提取物的临床应用
洪建国
中图分类号：Ｒ72 文献标志码：C
洪建国，教授、主任医师。现任上海 交通大学附属第一人民医院儿科主任、 儿科教研室主任。兼任中华医学会变态 反应学分会副主任委员、儿科学分会呼 吸学组副组长，上海市医学会理事、上海 变态反应学会主任委员等职。
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作 者 单 位 ：上 海 交 通 大 学 附 属 第 一 人 民 医 院 儿 科 ，上 海 200080
电子信箱：hongjianguo@
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Chinese Journal of Practical Pediatrics Mar. 2013 Vol. 28 No. 3
过接受特异性免疫接种或非特异性免疫调节的方法达到 对感染性疾病的防治作用。由溶解的细菌提取物制备的 口服免疫调节剂已在临床使用多年，并不断开发出多种剂 型［1］。细菌提取物作为免疫调节剂，主要作用是改善感染 症状和预防呼吸道感染，但并不增加细菌的耐药性［2］。
1 临床常用细菌提取物制剂
1. 1 细菌核糖体提取物（Ribomunyl） 含有免疫原性细胞 组分，即细菌的核糖体。主要取自常见呼吸道感染病原 菌，如肺炎克雷伯菌、肺炎链球菌、化脓链球菌和流感嗜血 杆菌等，并与肺炎克雷伯菌细胞膜的蛋白多聚糖结合而 成［3］。 细菌核糖体提取物制剂中含有的蛋白多聚糖被认 为是一种 Toll 样受体-2 的诱导剂，有较强的非特异性免疫 效应。体内外的研究均显示，细菌核糖体提取物可以通过 树突状细胞增加白介素（IL）-12 的产生而触发 Th1 细胞的 反应［3］，从而提高呼吸道对抗病原体的能力。除了提高细 胞免疫机制，核糖体提取物同样可以激发特异性体液免 疫，提高外周血和黏膜相关淋巴组织（MALT）产生抗体的 水平，其中主要为分泌型 IgA。 1. 2 多价细菌溶解物 以 OM-85 BV（泛福舒胶囊）为代 表的标准冻干细菌溶解物是目前最常用的细菌性免疫调 节剂之一，由流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、肺炎克雷伯菌、 臭鼻克雷伯菌、金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌、草绿色链 球菌和卡他莫拉菌等 8 种呼吸道常见细菌经碱性蛋白水解 后提取的细菌溶解产物，应用冻干技术保持和稳定制剂的 抗原活性［4］。作为一种经典的细菌性免疫调节剂，OM-85 BV 可以刺激机体的体液和细胞免疫。研究显示，OM-85 BV 可以提高多形核白细胞表面粘附分子的表达，增强自然 杀伤细胞的活性，并使外周血单核细胞产生多种细胞因 子。同时通过淋巴细胞和对合成免疫球蛋白的调节，提高 机体的获得性免疫反应。一些体外研究显示，OM-85 BV 可显著上调氧化代谢、超氧阴离子自由基和一氧化氮的生 产。在体内，OM-85 BV 通过增强巨噬细胞的吞噬作用和 抗原递呈活性、促进自然杀伤细胞的迁移和对抗原的识 别，有效提高对病原菌的杀伤作用。OM-85 BV 还可以刺 激巨噬细胞和单核细胞促炎细胞因子的表达，这些因子包 括干扰素-γ、IL-2、IL-1，IL-6、IL-8 和肿瘤坏死因子-α等， 间接地影响机体的天然和获得性免疫力［5］。在人体研究中 观察到，使用 OM-85 BV 后支气管灌洗液中分泌型 IgA 和血 清中 IgG、IgA 和 IgM 水平上升，反映了机体针对细菌溶解物 中细菌病原体的特异性免疫反应是增强的［4］。 1. 3 多价细菌机械溶解物（PMBL） 此类细菌提取物是 由包括最常见的上、下呼吸道病原菌，如金黄色葡萄球菌、 草绿色链球菌、化脓链球菌、肺炎克雷伯菌、臭鼻克雷伯 菌、B 族流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌和肺炎链球菌等细菌通 过机械溶解的方法提取而成的溶解物［6］。机械细菌溶解方 法的优点在于其提取效率高，一般可以溶解 80%～100%的 细菌。更有意义的是与其他细菌溶解方法相比，机械细菌
大多数情况下，微生物进入机体的主要途径是上皮表 面和黏膜，人体 50%的淋巴组织位于上皮和黏膜下，形成所 谓的黏膜相关淋巴组织（MALT），根据部位不同分别被称 之 为 鼻 相 关 淋 巴 组 织（NALT）、支 气 管 相 关 淋 巴 组 织 （BALT）、肠道相关淋巴组织（GALT）和泌尿生殖系统淋巴 组织。通常细菌性免疫调节剂通过口服进入消化道，在肠 道吸收透过黏膜刺激 GALT，随后通过活性细胞的迁移和 细胞因子的作用，可以激发包括 BALT 在内的其他器官的 黏膜组织的免疫反应。在此连锁反应过程中 GALT 的集合 淋巴小体（Peyer’s 小体）起关键作用，担当对外来抗原的识 别和随后免疫反应的调节。在集合淋巴小体中有 3 个结构 和功能不同的区域：主要由 B 淋巴细胞组成的淋巴结；主要 含有 T 细胞和 M 细胞的结间组织；多孔基底膜的滤泡相关 上皮细胞。其中 M 细胞具有特殊结构，其最重要的功能是 从肠腔中获取微分子，随后将其转移至上皮下，经黏膜巨 噬细胞和树突状细胞处理后递呈给淋巴细胞。结果抗原 特异性 T 细胞和 B 细胞以及相当数量的淋巴母细胞（主要 是 IgA+的产 IgA 的前体浆细胞）在集合淋巴小体中增生。 最终淋巴细胞和浆细胞随淋巴液从集合小体转移至肠系 膜淋巴结成熟。激活的淋巴细胞通过胸导管进入血液，最 终进入不同组织的 MALT 相关结构，其中包括分布于气道 的 BALT。因此，细菌提取的免疫调节剂主要与记忆细胞 相关，无论是 T 细胞还是 B 细胞，可以迅速和特异性地产生 细胞和体液免疫反应。在抗原诱导的免疫球蛋白合成中， 分泌型 IgA 是呼吸道感染的最主要保护性免疫球蛋白，在 上下呼吸道感染时可以观察到 IgA+浆细胞数量和 IgA 量的