流行病学讲义--0601

第六节流行病学实验研究

一、概念

（一）定义

流行病学实验是指研究者将研究对象随机分配到试验组和对照组，对试验组人为地施加或减少某种因素，随访观察一段时间，然后比较和分析各组人群的结局，从而判断处理因素的效果。也叫做干预性研究

（二）基本特征

1.属于前瞻性研究

2.随机分组

3.具有均衡可比的对照组

4.有人为施加的干预措施

（三）主要类型及其特点

1.临床试验临床试验是以患者为研究对象的实验研究。常用于评价对药物或治疗方法的效果。

2.现场试验现场试验是在实地环境下进行、以自然人群作为研究对象的实验研究。

3.社区试验是以社区人群整体作为干预单位的实验研究，常用于对某种预防措施效果的评价。

（四）主要用途

1.验证假设在病因研究中，通过干预试验减少危险因素的暴露水平，可以验证危险因素或疾病流行因素的致病作用。

2.评价疾病防治效果可用于评价预防性措施的效果，如疫苗接种预防传染病；也可用于评价治疗措施的效果，如单一药物、联合用药、手术措施等治疗某种疾病的效果。

二、临床试验设计

（一）概念、目的、分期、特点

1.概念临床试验是以病人个体为单位进行随机分组，评价临床各种治疗措施有效性的方法。

2.目的①对新药进行研究；②对目前临床上应用的药物或治疗方案进行评价，从中找出一种最有效的药物或治疗方案。

3.分期新药的临床试验分为四期：

Ⅰ期临床试验：Ⅰ期临床试验是在10～30例志愿者身上进行临床药理学和人体安全性评价，确定安全剂量范围，观察药物的副作用等。

100～300例病人作研究对象，以随机对照盲法试验设计评价药物的有效性、适应证和不良反应，推荐临床用药剂量。

Ⅲ期临床试验：多中心（＞3）的随机对照试验，研究对象1000～3000人，进一步确定有效性，适应证，药物间的相互作用，监测副作用。

Ⅳ期临床试验：新药被批准上市后开展的进一步研究，通常是开放试验或队列研究，监测、观察不同人群用药效果、药物的新的适应证、药物间的相互配伍及疗效，并观察药物的远期或罕见的不良反应。

4.特点

①具有实验性研究的特性（对照，随机化，盲法和重复）

②研究对象的特殊性（病人的个体差异和依从性）

③要考虑医学伦理学问题

④要科学评价临床疗效（试验的真实性、重复性及实用性）

（二）研究人群的选择

所谓研究人群是指符合研究对象入选标准的人群，包括试验组和对照组。应注意：

1.必须使用统一的入选和排除标准，以确保试验组和对照组的可比性。

2.入选的研究对象应能从试验中受益，如当试验结束时病人的疾病得到了有效的治疗或症状得到缓解。

3.尽可能选择已确诊的或症状和体征明显的病人做研究对象。

4.尽可能不用孕妇作为研究对象。

5.尽量选择依从者作研究对象。

6.要签署知情同意书。

（三）分组方法

1.简单随机法最常用的方法是利用随机数字表，也可用抽签等方法。应用和操作简单，分到各组的样本量可能不等。

2.区组随机法研究对象人数较少时，将年龄、性别、病情等相近的一组受试对象作为一个区组，每一区组内的研究对象数量相等，然后应用简单随机分配方法将每个区组内的研究对象进行分组。

3.分层随机法按照对治疗效果影响较大的特征（如年龄、性别、病情、临床分型等）进行分层，再运用简单随机化方法将每层内的研究对象分到治疗组和对照组。

使得两组的临床特征比较相近，增加组间可比性。优点是所用样本量小，缺点是分层不可太多，分层越多，选择可比性的研究对象越难，需要的样本量越大。

（四）影响样本大小的因素

在实际工作中，因研究对象难免有一定失访和不依从，可在规定的样本量的基础上增加10%～20%。

1.结局事件在对照组中的预期发生率越低，需要的样本量越大，反之亦然。

2. 实验组和对照组结局事件比较数值差异的大小。差异越小，所需样本量越大。

3. 研究对象分组数量。分组数量越多，则所需样本量越大。

4. 显著性水平α和把握度1－β，α和β越小，所需样本量就越大。

5. 双侧检验比单侧检验所需样本量大。

（五）设立对照

1.影响研究效应的主要因素

（1）不能预知的结局生物学个体因素可能会从不同的方向影响结局效应，不同的研究对象，对干预措施的反应可能也不同。如接受药物预防疟疾的一组人群其效果好，可能与该组人群原自身免疫水平高有关。

（2）疾病的自然史有些疾病有自愈倾向，有些有季节性或周期性波动。如果没有对照则不能说明问题。

（3）霍桑效应被研究者知道研究工作的内容，常常会影响他们的行为。如研究对象因迷信有名望的医生和医疗单位，而产生的一种心理、生理效应，对干预措施产生正面效应的影响。

（4）安慰剂效应由于依赖医药而表现的一种正向心理效应，这种心理效应甚至可以影响到生理效应。尤其当以主观感觉的变化情况作为干预措施效果的结局指标时。

（5）潜在的未知因素的影响可能还有一些影响干预效应的因素，但目前尚未被我们所认识。

2.常用的对照方法

（1）标准对照或称阳性对照：是临床上最常使用的一种对照，即以现行最有效或临床上最常用的药物或治疗方法作为对照，用以判断新药或新疗法是否优于现行的药物或疗法。

（2）安慰剂对照或称阴性对照：安慰剂是指没有任何药理作用的物质。使用安慰剂对照时注意两点。第一，要求安慰剂的剂型和外观尽量与试验药物相同，而且对人体无害，以便于进行盲法处理；第二，要掌握安慰剂的使用指征，应限在那些目前尚无有效药物治疗的疾病研究中，或对病人的病情和预后基本没

有不良影响，否则不要应用安慰剂对照。

（3）交叉对照：按随机方法将研究对象分为甲、乙两组，甲组先用试验药，乙组先用对照药。一个疗程结束后，间隔一段时间以消除治疗药物的滞留影响，然后甲组再用对照药，乙组用试验药，最后分析和比较疗效。设立此种对照的目的：①研究药物应用先后顺序对治疗结果的影响；②研究药物最佳配伍方案。

（4）互相对照：如果同时研究几种药物或治疗方法时，可以不设专门的对照，分析结果时，各组之间互为对照，从中选出疗效最好的药物或疗法。

（5）自身对照：试验中研究对象不分组，在同一研究对象中进行试验和对照，如比较用药前后体内某些指标的变化情况，以判断药物的疗效；或研究皮肤科用药时使用左右肢体作试验和对照，分析何种药物疗效更好。

（六）盲法

1.单盲只有研究者了解分组情况，研究对象不知道自己是实验组还是对照组。

2.双盲研究对象和研究者都不了解试验分组情况，而是由研究设计者来安排和控制全部试验。

3.三盲不但研究者和研究对象不了解分组情况，而且负责资料收集和分析的人员也不了解分组情况，从而较好地避免了偏倚。

（七）资料的收集与整理

1.收集资料是填写调查表、记录和收集体检或实验室检查结果的过程，要求具有可靠性、完整性和可比性，同时要控制偏倚的出现。

2.整理资料

对研究资料的完整性、规范性和真实性进行核实，并录入、归类，使其系统化、条理化，便于进一步分析。

资料整理时要注意以下对象的资料：

（1）不合格的研究对象：在资料整理时，一般要把不合格的研究对象剔除，包括不符合纳入标准者、一次也没有接受干预措施或没有任何数据者。

（2）不依从的研究对象：是指研究对象在随机分组后，不遵守试验所规定的要求。

（3）失访的研究对象：是指研究对象因迁移或与本病无关的其他疾病死亡等而造成失访。在实验流行病学研究中应尽量设法减少失访，一般要求失访率不超过10%。

不合格、不依从、失访可破坏随机化分组，如果在两组中三种情况分配不均衡，会对研究结果的真实性产生影响。

（八）疗效评价指标

1.有效率

有效率=治疗有效例数／治疗的总例数×100%

2.治愈率

治愈率=治愈例数／治疗总人数×100%

3.病死率

病死率=某病死亡人数／某病受治疗人数×100%

4.生存率

N年生存率=N年存活的病例数／随访满N年的病例数×100%

5.相对危险度降低

RRR=（对照组事件发生率－实验组事件发生率）/对照组事件发生率

6.绝对危险度降低

ARR=对照组事件发生率－实验组事件发生率

7.需治疗人数

NNT=1/ARR

在评价治疗或预防疾病措施效果的实验研究中，NNT表示在特定时间内，为防止1例某种不良结局或获得1例某种有利结局，用某种干预方法处理所需要的人数。