加速实验的条件

稳定性试验的目的就是考察中药在温度、湿度、光线、微生物的影响下随时间变化的规律。为中药的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据,同时根据试验结果建立药品的有效期。

稳定性试验的基本要求有以下几个方面:

(1)稳定性试验包括加速试验与长期试验。加速试验与长期试验要求用三批供试品进行。

(2)中药制剂的供试品应就是放大试验的产品,其处方与工艺应与大生产一致。每批放大试验的规模,丸剂应在10000g或10000丸左右、片剂10000片左右、胶囊剂10000粒左右,大体积包装的制剂(如静脉输液、口服液等)每批放大规模的数量至少应为各项试验所需总量的10倍。特殊品种、特殊剂型所需数量,根据情况,灵活掌握。

(3)供试品的质量标准应与各项基础研究及临床验证所使用的供试品质量标准一致。

(4)加速试验与长期试验所用供试品的容器与包装材料及包装方式应与上市产品一致。

(5)研究中药稳定性,要采用专属性强、准确、精密、灵敏的分析方法并对方法进行验证,以保证中药稳定性试验结果的可靠性。在稳定性试验中,应重视降解产物的检查。

(6)由于放大试验比大规模生产的数量要小,故申报者应在获得批准后,从放大试验转入大规模生产时,对最初通过生产验证的三批大规模生产的产品仍需进行加速试验与长期稳定性试验。

1、加速试验

此项试验就是在超常的条件下进行,其目的就是通过加速中药的化学或物理变化,探讨中药的稳定性,为中药审评、工艺改进、包装、运输及贮存提供必要的资料。供试品要求3批,按市售包装,在温度40℃±2℃,相对湿度75%±5%的条件下放置6个月。所用设备应能控制温度±2℃,相对湿度±5%,并能对真实温度与湿度进行监测。在试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末各取样一次,按稳定性重点考察项目检测。在上述条件下,如6个月内供试品经检测不符合制订的质量标准,则应在中间条件下即温度30℃±2℃,相对湿度60%±5%的情况下进行加速试验,时间仍为6个月。合剂、糖浆剂、搽剂、酒剂、流浸膏剂、注射液等含水性介质的制剂可不要求相对湿度。加速试验,建议采用隔水式电热恒温培养箱(20～60℃)。箱内放置具有一定相对湿度饱与盐溶液的干燥器,设备应能控制所需的温度,且设备内各部分温度应该均匀,并适合长期使用。也可采用恒湿恒温箱或其她适宜设备。

对温度特别敏感的中药制剂,预计只能在冰箱(4～8℃)内保存使用,此类中药制剂的加速试验,可在温度25℃±2℃,相对湿度60%±10%的条件下进行,时间为6个月。

合剂、糖浆剂、搽剂、酒剂、酊剂、浸膏剂、流浸膏剂、软膏、眼膏、膏药剂、栓剂、气雾剂、露剂、橡胶膏剂、巴布膏剂、洗剂、泡腾片及泡腾颗粒宜直接采用温度30±2℃、相对湿度60%±5%的条件进行试验,其她要求与上述相同。

对于包装在半透性容器的中药制剂,如塑料袋装溶液,塑料瓶装滴眼剂、滴鼻剂等,则应在相对湿度20%±2%的条件(可用CH3COOK·1、5H2O饱与溶液,25℃,相对湿度22、5%)进行试验。

2、长期试验

长期试验就是在接近中药的实际贮存条件下进行,其目的就是为制订中药的有效期提供依据。供试品三批,市售包装,在温度25℃±2℃,相对湿度60%±10%的条件下放置12个月。每3个月取样一次,分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月,按稳定性重点考察项目进行检测。12个月以后,仍需继续考察,分别于18个月、24个月、36个月取样进行检测。将结果与0月比较以确定药品的有效期。由于实测数据的分散性,一般应按95%可信限进行统计分析,得出合理的有效期。如三批统计分析结果差别较小,则取其平均值为有效期限;若差别较大,则取其最短的为有效期。数据表明很稳定的药品,不作统计分析。

对温度特别敏感的中药制剂,长期试验可在温度6℃±2℃的条件下放置12个月,按上述时间要求进行检测,12个月以后,仍需按规定继续考察,制订在低温贮存条件下的有效期。

此外,有些中药制剂还应考察使用过程中的稳定性。

药包材与药物的相容性试验药包材与药物的相容性试验就是指考察药包材

与药物间就是否发生迁移或吸附等现象,进而影响药物质量而进行的一种试验。广义来说就是指药包材与药物间的相互影响或迁移,它包括物理相容、化学相容、生物相容。选用对药物无影响、对人体无伤害的药用包装材料必须建立大量的实验基础上。

一、药包材与药物相容性试验的目的

药包材对保证药品的稳定性起着重要作用,因而药用包装材料将直接影响用药的安全性。直接接触药品的包装材料、容器就是药品的一部分,尤其就是药物制剂中,一些剂型本身就就是依附包装而存在的(如气雾剂等)。由于药品包装材料、容器组成配方、所选择的原辅料及生产工艺的不同,导致不恰当的材料引起活性成分的迁移,吸附甚至发生化学反应,使药物失效,有的还会产生严重的副作用。为此,国家食品药品监督管理局发布了《直接接触药品的包装材料与容器管理办法》、《药品包装、标签与说明书管理规定》(暂行)二个局长令,以切实从根本上保证用药的安全性、有效性、均一性。这就要求在为药品选择包装容器(材料)之前,必须检验证实其就是否适用于预期用途,必须充分评价其对药物稳定性的影响,评定其在长期的贮存过程中,在不同环境条件下(如温度、湿度、光线等),在运输使用过程中(如与药物接触反应,对药物的吸附等)、容器(材料)对药物的保护效果与本身物理、化学、生物惰性,所以在使用药包材之前需做相容性试验。

药包材与药物相容性试验应充分考虑包装与包装对内容物(药物)的影响,以

及内容物对包装的影响。鉴于此,必须进行旨在支持新药或者销售最终药品的包装的相容性研究。一个完整的相容性研究计划,应该作出在各种贮存条件下对包装与内容物的全面评价,其中包括在已知浓度的天然的或人工的光照射下的反应。

二、药包材与药物相容性试验的原则

药包材与药物相容性试验提供的就是一种试验方法,就是一种试验信息的反映,并不单纯作为实验结果的评判,它对于选择适宜的包装材料(形式)起指导作用。国家食品药品监督管理局《药品注册管理办法》(暂行)已将药品包装材料与药物相容性资料列为必备资料。

(一)、药物在选择药包材材料、容器时,应首先考虑其保护功能,然后考虑材料、容器的特点与性能,包括化学、物理学、生物学、形态学等性能。

(二)、药包材应具有良好的化学稳定性、较低的迁移性、阻氧、阻水、抗冲击、无生物意义上的活性、微生物数在控制范围内、与其它包装物有良好的配合性、适合于自动化包装等。

(三)、在评价之前药包材与药物应分别符合相应标准。