生物药剂学与药物动力学-第十章 重复给药
生物药剂学与药物动力学习题集
第一章生物药剂学概述1、生物药剂学（biopharmaceutics）：是研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程，阐明药物的剂型因素，机体生物因素和药物疗效之间相互关系的科学。
2、剂型因素（出小题，判断之类的）药物的某些化学性质药物的某些物理因素药物的剂型及用药方法制剂处方中所用的辅料的性质及用量处方中药物的配伍及相互作用3、生物因素（小题、填空）：种族差异、性别差异、年龄差异、生理和病理条件的差异、遗传因素4、药物的体内过程：吸收、分布、代谢、排泄吸收（Absorption）：药物从用药部位进入体循环的过程。
分布（Distribution）：药物进入体循环后向各组织、器官或者体液转运的过程。
代谢（Motabolism）:药物在吸收过程或进入体循环后，受肠道菌丛或体内酶系统的作用，结构发生转变的过程。
排泄（Excretion）：药物或其代谢产物排出体外的过程。
转运（transport）：药物的吸收、分布和排泄过程统称为转运。
处置（disposition）：分布、代谢和排泄过程称为处置。
消除（elimination）：代谢与排泄过程药物被清除，合称为消除。
5、如何应用药物的理化性质和体内转运关系指导处方设计？不好筛选合适的盐筛选不同的晶型改善化合物结构微粉化包含物固体分散物无影响P-糖蛋白底物增加脂溶性不稳定改善化合物结构胃中稳定性稳定代谢稳定性不稳定肠代谢研究代谢药物代谢稳定6、片剂口服后的体内过程有哪些？答：片剂口服后的体内过程有：片剂崩解、药物的溶出、吸收、分布、代谢、排泄。
第二章口服药物的吸收1、生物膜的结构：三个模型细胞膜经典模型(lipid bilayer)，生物膜液态镶嵌模型(fluid mosaic model) ，晶格镶嵌模型细胞膜的组成：①、膜脂：磷脂、胆固醇、糖脂②、少量糖类③、蛋白质生物膜性质✓膜的流动性✓膜结构的不对称性✓膜结构的半透性2、膜转运途径：细胞通道转运：药物借助其脂溶性或膜内蛋白的载体作用，透过细胞而被吸收的过程。
重复给药
= e0.2313
33.3mg/L
❖ 坪幅
坪幅即 max
Css min
X0 V(1 ek )
X V(1
0
ek
)
ekt
X0 V
❖ 达坪分数
达坪分数fss(n)指n 次给药后的血药浓度与坪浓 度相比，相当于坪浓度的分数
f (n) = C / C =C0
1 enk 1 ek
❖ 若继续给药则血药浓度在稳态水平上下波动， 随每次给药作周期性变化，药物在体内的消 除速率等于给药速率，此时的血药浓度称为 稳态血药浓度（stedy state plasma concentrtion），亦称坪浓度（plateau level），记为Css。
❖ 当n充分大时，此时达到稳态血药浓度
0.69312
1e 6
= 1.333
例题
❖ 卡那霉素的最小有效浓度为10μg/ml， 最大有效浓度为35ug/ml,消除半衰期为 3h，某患者以7.5mg/kg的剂量静脉注射 该药后测得C0=25μg/ml，请问应以多大 剂量及什么样的给药间隔时间重复给药， 才能使该患者的稳态血药浓度在治疗范 围内？
=X0(1+e-kτ) e-kτ+X0 = X0(1+e-kτ+e-2kτ) (X3)min =(X3)maxe-kτ =X0(1+e-kτ+e-2kτ) e-kτ
❖ 第n次给药
(Xn)max= X0(1+e-kτ+e-2kτ+…+e-(n-1)kτ) (Xn)min= X0(e-kτ+e-2kτ+e-3kτ+…+e-nkτ) ❖ 令 r = 1+e-kτ+e-2kτ+…+e-(n-1)kτ
重复给药
第一节 多剂量给药血药浓度与时间的关系
一、单室模型静脉注射
第一次给药 (X1)max=X0 经过一个给药周期τ (X1)min=X0e-kτ 第二次给药
(X2)max=(X1)min+X0=X0(1+e-kτ) (X2)min=(X2)maxe-kτ=X0(1+e-kτ) e-kτ 第三次给药 (X3)max=(X2)min+X0
依此类推，第n次给药：
Cn
k0 kV
(ekT
1)(
1
1
e ( n1) k ek
) ek(t)
k0 kV
(1
ekt )
(Cn )max
k0 kV
(1
e
kT
)(
1 enk 1 ek
)
Cn '
k0 kV
(1
ekT
)(
1 enk 1 ek
第十章 多剂量给药
多剂量给药概念
多剂量给药（multiple-dosage regimen）又 称重复给药，是指按一定剂量、一定间隔时间、 多次重复给药，使血药浓度达到并保持在治疗 窗内的给药方法。
多剂量给药，在每次给予一定剂量时，体内总 有前一次剂量的残余。因此，体内总药量超过 前一次而不断积蓄。随着给药次数增多，体内 药物量不断增加。经过一定时间后，体内血药 浓度逐渐趋向并达到稳定状态。临床上常常通 过多剂量给药以维持血药浓度在治疗窗内。
由题意可知滴注时间T=2h，给药间隔时间τ=10h （1）第一次滴注2h后的血药浓度
（2C）1 第kkV0二(1次 e停kt 止) 滴104注0 02时.2 的1 血e0药.22浓度3.30mg L
生物药剂学及药物动力学计算题
第八章 单室模型例1给某患者静脉注射一单室模型药物，剂量 1050 mg ，测得不同时刻血药浓度数据如下：试求该药的 k ，t1/2，V ，CL ，AUC 以及 12 h 的血药浓度。
解：（1）作图法根据 ，以 lg C 对 t 作图，得一条直线（2）线性回归法采用最小二乘法将有关数据列表计算如下：计算得回归方程： 其他参数求算与作图法相同0lg 303.2lg C t kC +-=176.21355.0lg +-=t C例2某单室模型药物静注 20 mg ，其消除半衰期为 3.5 h ，表观分布容积为 50 L ，问消除该药物注射剂量的 95% 需要多少时间？10 h 时的血药浓度为多少？例3静注某单室模型药物 200 mg ，测得血药初浓度为 20 mg/ml ，6 h 后再次测定血药浓度为 12 mg/ml ，试求该药的消除半衰期？ 解：例4 某单室模型药物100mg 给患者静脉注射后，定时收集尿液，测得累积尿药排泄量X u 如下，试求例6 某一单室模型药物，生物半衰期为 5 h ，静脉滴注达稳态血药浓度的 95%，需要多少时间？ 解：例5 某药物静脉注射 1000 mg 后，定时收集尿液，已知平均尿药排泄速度与中点时间的关系为 ，已知该药属单室模型，分布容积 30 L ，求该药的t 1/2，k e ，CL r 以及 80 h 的累积尿药量。
解：6211.00299.0lg c u +-=∆∆t tX例7 某患者体重 50 kg ，以每分钟 20 mg 的速度静脉滴注普鲁卡因，问稳态血药浓度是多少？滴注经历 10 h 的血药浓度是多少？（已知 t 1/2 = 3.5 h ，V = 2 L/kg ）解题思路及步骤：① 分析都给了哪些参数？ ② 求哪些参数，对应哪些公式？ ， ③ 哪些参数没有直接给出，需要求算，对应哪些公式？例8 对某患者静脉滴注利多卡因，已知 t 1/2 = 1.9 h ，V = 100 L ，若要使稳态血药浓度达到 3 mg/ml ，应取 k 0 值为多少？解题思路及步骤： ① 分析都给了哪些参数？② 求哪些参数，对应哪些公式？③ 哪些参数没有直接给出，需要求算，对应哪些公式？例9 某药物生物半衰期为 3.0 h ，表观分布容积为 10 L ，今以每小时 30 mg 速度给某患者静脉滴注，8 h 即停止滴注，问停药后 2 h 体内血药浓度是多少？解题思路及步骤：① 分析都给了哪些参数？② 求哪些参数，对应哪些公式？ C=C 0 + e -kt③ 哪些参数没有直接给出，需要求算，对应哪些公式？例10 给患者静脉注射某药 20 mg ，同时以 20 mg/h 速度静脉滴注该药，问经过 4 h 体内血 药浓度多少？（已知V = 50 L ，t 1/2 = 40 h ） 解：kV k C ss 0=)1(0kt e kV k C --=1/200.693L 100250h /mg 12006020t k V k ==⨯==⨯=）（）（kV k C ss 0=kVC k ss 0=1/20.693tk =1/20.693t k =)1(0kt e kV k C --=例11 地西泮治疗癫痫发作所需血药浓度为 0.5-2.5 mg/ml ，已知 V = 60 L ，t 1/2 = 55 h 。
生物药剂学与药物动力学_第十章多剂量给药
达坪分数 f ss（n）= Cn / Css
f ss（n）=1- e-nkτ = 1 – e -0.693nτ/ t 1/2
nτ = -
2.303lg(1-
k
f
ss（n）)
=
-3.32
t
1/2
lg(1-
f
ss（n）)
蓄积系数（积累系数，蓄积因子） R= Css / C1 =1 /(1- e -kτ )
治疗浓度范围。
第一节 多剂量给药的血药浓度与时间关系
一、单室模型静脉注射 1. n次给药后血药浓度与时间的关系
(Xss)max
(X3)max (X2)max
(X4)max
(Xn)max
(X1)max
(X1)min
(X4)mix (X3)mix (X2)mix
(Xn)mix (Xss)mix
第一次给药： （X1）max=Xo （X1）mix =Xo e- Kτ
Css=
Xo
VKτ
口服给药时： Css=
FXo
VKτ
=
Xo V
×1.44
t 1/2
(τ
)
双室模型：
Xo
静脉给药时： Css= Vββτ
口服给药时： Css= FXo Vββτ
第三节 重复给药时体内药物量的蓄积
1. 稳态最低血药浓度
静脉给药：
Css min = C1
min
1 =R （蓄积因子）
1- e-Kτ
r• e- Kτ = e- Kτ+ e- 2Kτ+ …… + e- （n-1）2Kτ + e- nKτ
1- e-nKτ r=
1- e-Kτ
生物药剂学与药物动力学 第十章 重复给药
k?
e? kt
?
1?
1 e? ka?
e? kat )
3.稳态峰浓度及谷浓度、达峰时间
非血管给药达峰浓度不象静脉注射，在每次给 药开始，而是在 两次给药间隔时间的 某一点。 求函数的极大值 。
当t
?
t
max
时，dC ss dt
?
0，求 tmax 得
第n次给药后，给药间隔内任何时候体内药量：
Xn=Xo[(1- e
-nk ? )/(1- e-k ? )] e-kt
(Xn)max= Xo(1- e -nk ? )/(1- e-k ? )
(Xn)min=Xo[(1- e
-nk ? )/(1- e-k ? )] e-k ?
Cn=Xo/V [(1- e
-nk ? )/(1- e-k ? )] e-kt
(Cn)max=Xo/V(1- e -nk ? )/(1- e-k ? )
(Cn)min= Xo/V[(1- e
-nk ? )/(1- e-k ? )] e-k ?
2.多剂量函数：
r=(1- e -nki ? )/(1- e-k i? ) ki：ka 、k 、 a 、 ? 多剂量静脉注射血药浓度-时间关系：
5.蓄积系数
蓄积系数： （积累系数或蓄积因子）
指坪浓度与第一次给药后浓度的比值。用 R 表示。
R?
Css C1
?
C0
( 1?
1 e?
k?
)e? kt
C0e? kt
?
1 1? e?k?
意义：按 ?间隔给药时，坪浓度是 第一次给药浓度的 R倍。
二、单室模型血管外给药
1.n次给药血药浓度与时间关系 一级吸收，单室模型药物可以在各指数项
沈药生物药剂学与药代动力学大纲
《生物药剂学和药物动力学》教学大纲课程编码：(040905A-药)适用专业：药学、药学（日语）、药学（英语）、药物制剂、中药学、中药学（日语）、中药资源与开发一、前言《生物药剂学与药物动力学》是研究药物及其制剂在生物体内的动态过程并应用数学分析手段来处理的一门课程。
主要内容包括药物在生物体内吸收、分布、代谢和排泄过程及其影响因素。
采用隔室模型、非线性动力学或统计矩分析药物体内过程，并将药物动力学参数应用于新药研发。
生物药剂学和药物动力学。
二者既相互独立又相互联系，生物药剂学是解析药物体内过程的机制的学科，而药物动力学是定量描述药物体内过程的学科。
本课程要求学生掌握影响药物体内吸收、分布、代谢和排泄四个过程的生理因素和剂型因素。
计算药物动力学参数的方法。
熟悉生物药剂学原理在制剂设计尤其是缓控释制剂中的应用。
了解药物的生物利用度和药物动力学在临床药学和新药研发中的应用。
理论课36学时，学分2.0。
教材选用梁文权主编《生物药剂学与药物动力学》（第三版），人民卫生出版社2007年出版。
二、理论课内容与要求第一章概述（1学时）[基本内容]生物药剂学的含义、研究内容、研究意义、产生和发展过程。
吸收、分布、代谢和排泄的概念。
转运、消除和处置的概念。
[基本要求]掌握：生物药剂学的定义和研究内容；剂型因素与生物因素的含义。
熟悉：生物药剂学研究意义、产生和发展过程。
了解：生物药剂学研究在新药开发中的作用。
难点：药物的体内过程。
第二章口服药物的吸收（4学时）[基本内容]生物膜的结构与性质，药物的转运机制。
影响口服药物吸收的生理因素，药物的理化性质因素和剂型因素。
[基本要求]掌握：药物的转运机制。
生理因素、药物因素和剂型因素对口服药物吸收的影响。
熟悉：胃肠道的结构、功能和药物的吸收过程。
生物药剂学分类系统及其应用。
了解：口服药物吸收的研究方法。
难点：药物转运机制。
第三章非口服给药的吸收（2学时）[基本内容]药物在注射部位、皮肤、口腔、鼻粘膜、肺部、眼部和直肠及阴道中的吸收转运机制以及相应的影响因素，生理因素、药物的物理化学因素、剂型和制剂因素。
生物药剂学与药物动力学：第十章 多剂量给药
第三次给药： 第四次给药： 第 n次给药：
( X 3 )max X 0 (1 ek e2k ) ( X 3 )min X 0 (ek e2k e3k )
( X 4 )max X 0 (1 ek e2k e3k ) ( X 4 )min X 0 (ek e2k e3k e4k ) ( X n )max X 0 (1 ek e2k e(n1)k ) ( X n )min X 0 (ek e2k enk )
C ss m in
单室血管外： FX0
C ssVk
双室血管外： FX0
C ssV k
The end
1.44
X0 V
1.44C0
则：Xss 1.44X0
第二节 平均稳态血药浓度
一、单室模型平均稳态血药浓度
（二）血管外给药
0 Css (t)dt
0
ka FX0 V (ka k
)
( 1
ekt ek
1
e
kat
ek
a
)dt
FX0 kV
Css
0 Css (t)dt FX0
kV
第二节 平均稳态血药浓度
(X2)max
(X1)max
(X3)min (X4)min (X5)min (X6)min
(X2)min
MEC
(X1)min
τ
τ
τ
τ
τ
t
单室静注函数关系： X X 0 ekt
第一次给药：
(X1)max X0 ( X1)min X 0 ek
第二次给药：
( X 2 )max X 0 X 0 ek X 0 (1 ek ) ( X 2 )min X 0 (1 ek ) ek X 0 (ek e2k )
生物药剂学与药物动力学-重复给药
第十章 重复给药一、基本概念假设条件：1、重叠原理：假设在连续用药时，前次的用药对以后给药的药物动力学不产生影响2、符合线性动力学3、在每次给药剂量（X 0）相同，给药间隔（τ）相等的条件下进行讨论二、重要公式1、单室模型间歇给药血浓与时间关系a) 静脉注射：0011nk k k n k X X e C e r e V e Vττττ-----=⋅⋅=⋅⋅- b)0m ax0m in0m ax 0m in 1))(1)11)(1)11)(1)11(1)1nk kTn k nk kTk n k sskTk ss kTk k k eC e kV e k eC eekVe k C e kV e k C eekVeττττττττ-------------=⋅-⋅--=⋅-⋅⋅-=⋅-⋅-=⋅-⋅⋅-、((、c) 0011)()()1111)()()11a a a a nk nk k tkta n t k k a k tkta ss t k k a k FX ee e e V k k e e k FX eeV k k eeττττττ------------=⋅⋅-⋅---=⋅⋅-⋅---2、单室模型静脉注射间歇给药其他药动学参数a)2(1)max 002(1)min 001()(1...)11()(1...)1nk k k n k n k nk k k n k k k n k eX X ee e X eeX X eeeeX eeττττττττττττ---------------=++++=⋅--=++++⋅=⋅⋅- b) 多剂量函数：11nk k er eττ---=-c)max max minmin ()()()()k n ss n ss C C eC C τ==d) 稳态血浓：011ktss k X C eV eτ--=⋅⋅-e)001111ss k k ss k X C V e X C eVeτττ---=⋅-=⋅⋅-f)坪幅：m axm in 0m ax m in 0/X X ss ss ss ssC C X V X -=-=或 g) 达坪分数：1/20.693()1n t n ss n ssC f eC τ-⋅==- 1/2()3.32l g (1)s snn t f τ∴=-⋅- h) 蓄积系数：稳态血药浓度与第一次给药后血浓的比值m in 1m in1()1ssk C R C eτ-==- （亦适用于k a >>k,且τ较大的口服间歇给药）i) 波动百分数：稳态最大血浓与稳态最小血浓的差值和稳态最大血浓的比值百分数m ax m inm ax 100%(1)100%ssssk ssC C FI eCτ--=⨯=-⨯j) 波动度：m ax m inss ssssC CD F k C τ-==k) m ax m inm in100%(1)100%ssssk ss C C eCτ-=⨯=-⨯血药浓度变化率3、单室模型静脉滴注间歇给药其他药动学参数：m ax ssm in1lnssC T kC τ=+4、单室模型口服间歇给药其他药动学参数a) 稳态达峰时间：m ax (1)2.303lg(1)a k a k a k e t k kk eττ---=⋅--b)m ax0m ax0m in ()1()1kt ss k k ssk FX eCV e FX eC Veτττ----=-=- （条件：k a >>k ） c) 达坪分数：f ss(n )=1-e -nk τ d) 蓄积分数：1(1)(1)a k k R ee ττ--=--5、平均稳态血药浓度: 0ss ss C dtC ττ=⎰a) 单室静注间歇给药：（当t 1/2=τ时）；01.44ss C C =，01.44ss X X = 【通式：1/201.44ss t C C τ=⋅】b) 单室口服间歇给药：（当t 1/2=τ时）01.44ss X F X = 【通式：1/20 1.44ss t X F X τ=⋅】6、负荷剂量（首次给以的较大剂量，*0X ）a) 单室模型静脉注射多次重复给药负荷剂量：*2X X =b) 单室模型血管外给药重复给药负荷剂量：*02X X = 7、最佳给药周期a) 安全有效治疗浓度：MEC(最小有效血浓)~MTC(最小中毒血浓)，即m inm ax ~ss ssC C b) 单室模型多剂量静注最佳给药间隔：m ax 01/2m in1.44lnssssss C X t CC Vkτ=⋅=c) 单室模型多剂量给药口服最佳给药间隔：0ss FX C VKτ= （F=1时，为静脉注射情况）三、例题1、教科书重点例题：例1，p239；例2，p240；例5，p247；例6，p251。
生物药剂学与药物动力学-重复给药
（二）重复给药血药浓度与时间的关系
Cn C0.11eenkk .ekt
（0≤t≤τ）
单剂量： C=C0e-kt
第十章 重复给药
第一节 重复给药血药浓度与时间的关系
一、单室模型静脉注射给药
（二）重复给药血药浓度与时间的关系
Eg.1 已知某药物半衰期为4h, X0=100mg,C0=10g/ml, 若每隔6h给药一次，共8次，求末次给药后C-10h?
第一节 重复给药血药浓度与时间的关系
一、单室模型静脉注射给药
（五）稳态最小血药浓度
➢达到稳态后，t=τ时，血药浓度最小
Css
X0 V (1 ek
.e k t )
C ss min
V
(1
X
0
e
k
)
.e
k
第十章 重复给药
第一节 重复给药血药浓度与时间的关系
一、单室模型静脉注射给药
（五）稳态最小血药浓度
kT
1 e nk )( 1 e k
)
Cn
k0 kV
(1
e
k
T
)
1 enk ( 1 ek
) ekt
(Cn )min
k0 kV
(ekT
1 enk 1)( 1 ek
) ekt
第十章 重复给药
第一节 重复给药血药浓度与时间的关系
二、单室模型间歇静脉滴注给药
（三）稳态时滴注过程与停止滴注过程血药浓度 ➢ 达稳态时（0≤t≤T）的血药浓度Css为
在每次滴注时血药浓度逐渐升高，停止滴注后血药浓 逐渐下降，由于第二次再滴注时，体内药物量未完全 消除，所以体内药物量不断蓄积，血药浓度曲线不断 升高，直到达到稳定状态，才维持在一个相应时间上 相等的血药浓度水平。
重复给药-杨
fss(n)
Cn −nkτ = =1− e （10-12） Css
−0.693nτ t1 2
f ss(n) = 1− e
（10-13）
2.303 nτ = − lg 1− f ss(n) ) （10-14） ( k
nτ = −3.32t1 2 l (1− f ss(n) ) g
（10-15）
讨论：达稳分数与达坪分数
k0 1 −kT −kt′ ′ Css = (1− e )( )⋅e −kτ kV 1− e
（10-22）
（四）稳态最大血药浓度与稳态最小血药浓度
C
ss m ax
k0 1 −kT = ) (10-23) (1− e )( −kτ kV 1− e
k0 kT 1 −kτ = )⋅e (e −1)( (10-24) −kτ kV 1− e
1.在什么情况下下重复给药? 重复给药? 重复给药 2.重复给药有两种情况(τ＞7 t1/2 ; τ<7 t1/2 ) 重复给药有两种情况( 重复给药有两种情况 3.讨论基础:等剂量、 3.讨论基础:等剂量、等间隔 讨论基础
第一节
重复给药血药浓度与时间的关系
一、单室静注
一.单室静注 单室静注
例:一药物静脉注射,每次给 药剂量为X0,给药间隔为 τ(大于3小时),问给药5次后 3小时体内药量为多少?
nτ = −3.32t1 2 l (1− f ss(n) ) g
（10-15）
n=-3.32lg（1-fss）
例1:P239-例1 例2.某患者体重为50kg,肾功能正常，每8h静 脉注射给与1mg/kg庆大霉素,已知庆大霉素的 t1/2=2h,V=0.2L/kg。求稳态最大血药浓度， 稳态最小血药浓度以及平均稳态血药浓度 （稳态最大血药浓度和稳态最小血药浓度用 指数形式表示）。
生物药剂学与药物动力学计算题
静注某单室模型药物200，测得血药初浓度为20，6 h后再次测定血药浓度为12，试求该药的消除半衰期？
解：
例4某单室模型药物100给患者静脉注射后，定时收集尿液，测得累积尿药排泄量如下，试求该药的k，t1/2及值。
t(h)
0
1.0
2.0
3.0
6.0
12.0
24.0
36.0
48.0
60.0
72.0
解:
例12已知某单室模型药物口服后的生物利用度为70%，= 0.8 1，k= 0.07 1，V=10 L，如口服剂量为200，试求服药后3 h的血药浓度是多少？如该药在体内的最低有效血药浓度为8，问第二次服药在什么时间比较合适？
解：（1）
（2）
例13已知大鼠口服蒿本酯的= 1.905 1，k= 0.182 1，V=4.25 L，F= 0.80，如口服剂量为150，试计算、及。
3、口服某单室模型药物100后测得各时间的血药浓度如下，假定吸收分数F= 1，试求该药物的k，t1/2，，t1/2(a)，并求，，V，，。
t(h)
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
1.5
2.5
4.0
5.0
C()
1.65
2.33
2.55
2.51
2.40
2.00
1.27
0.66
0.39
第九章多室模型
例1某二室模型药物静注100，各时间血药浓度如下：
2求哪些参数，对应哪些公式？0+
3哪些参数没有直接给出，需要求算，对应哪些公式？
例10给患者静脉注射某药20，同时以20速度静脉滴注该药，问经过4 h体内血药浓度多少？（已知V=50 L，t1/2 = 40 h）
生物药剂学与药物动力学多次给药
多次给药的意义
❖ 临床上什么情况下采用单次给药，什么情况下采 用多次给药？
❖ 如果采用多次给药，给药的间隔如何确定？ ❖ 多次给药后体内是否会有蓄积？ ❖ 多次给药后血药浓度的波动对药效或者毒性有何
影响？
❖ 单房室的静脉注射多次给药
首次静注给药后体内的最大药量为(X1)max 第一次给药的最小药量(X1)min
达坪分数
❖ 达坪分数
❖ 在临床实际工作中，常常需要计算经过多少个给 药半衰期才
❖ 能接近坪浓度或者给药一定时间后达到坪浓度的 什么程度？
❖ 达坪分数：指n次给药后的血药浓度Cn与坪浓度 Css相比，
❖ 相当于坪浓度Css的分数。
❖
❖
fss=Cn/Css
表示经6.64 t1/2可达到99%稳态水平。故 一般认为经4-6个半衰期药物已基本达到 稳态浓度。上述的关系式表明达到稳态 水平某一百分比所需的时间与药物的半 衰期成正比，而与给药次数和给药间隔 无关。
❖ 平均血药浓度与给药剂量成正比，与半衰期对给 药
❖ 间隔时间的比值成正比。因此给药剂量和给药间 隔
❖ 时间是控制重复给药血药浓度的决定因素
❖ 重复给药体内药量的蓄积 ❖ 累积系数R
药量的蓄积
❖ 蓄积系数是一个很有价值的表示药物在体内蓄积 程度的参数。若已知药物的半衰期，则可以计算 出任一给药间隔时该药物的体内的蓄积系数。τ越 小，蓄积的程度越大，当给药间隔时间相同时， 半衰期较大的药物容易产生蓄积。
地高辛的T1/2=33小时，按每日给予治疗量 ，问血药浓度何时达到稳态
A. 3天 B. 6天 C. 12天 D. 15天 E. 18天
坪幅
❖ 坪幅
❖ 重复给药时，即使达到稳态，在一个给药周期内 ，
生物药剂学与药物动力学：第十章 多剂量给药
二、单室模型血管外给药 (一)多剂量血管外给药血药浓度与时间关系
单次给药： C ka FX 0 ekt ekat V (ka k)
多剂量给药：
Cn
ka FX V (ka
0
k
)
1 enk 1 ek
ekt
1 enka 1 eka
ekat
二、单室模型血管外给药 (二)稳态最大血药浓度与达峰时
第十章 多剂量给药
第一节 多剂量给药血药浓度与时 间的关系
一、单室模型静脉注射给药 二、单室模型血管外给药 三、双室模型多剂量给药 四、利用叠加原理预测多剂量给药
一、单室模型静脉注射给药 (一)多剂量函数
1 enk r 1 ek
其中：n 为给药次数，τ 为给药间隔
c
MTC
(X4)max (X5)max (X6)max (X3)max
第三次给药： 第四次给药： 第 n次给药：
( X 3 )max X 0 (1 ek e2k ) ( X 3 )min X 0 (ek e2k e3k )
( X 4 )max X 0 (1 ek e2k e3k ) ( X 4 )min X 0 (ek e2k e3k e4k ) ( X n )max X 0 (1 ek e2k e(n1)k ) ( X n )min X 0 (ek e2k enk )
解：
C ss max
X0 V (1 ek
)
1000
0.6936
66.7(mg/L)
20(1 e 3 )
C ss m in
C ss max
e k
0.6936
66.7 e 3
16.7(mg/L)
C
1000
0.6936
第十章 重复给药
0 Cssdt
＝ 1 0 V k (a kF aX 0 k) 1－ e e k tk1－ e e ka tka dt
经积分得
Css ＝kFVX0
2021/10/27
上式经变换得
Css
FX0
V 0.693
＝FX0 V
1.44t1/2
t1／2
平均稳态药量
Xss
FX01.44t1/2
2021/10/27
• 患者，男性，体重65kg，因细菌感染到医院就医， 医生建议每12h静脉注射某抗生素一次，剂量为 500mg。由说明书获知，该抗生素具有单室模型特征 ，消除半衰期为4h，表观分布容积为0.385L﹒kg-1。
问： 1.以该方案给药的体内最高血药浓度和最低血药浓度的
比值是多少？ 2.第二次静脉注射后第三小时的血药浓度是多少？
0V
X0 Vk
X 0 (1 e k ) V k
1
1 e k
2021/10/27
单室血管外给药
二、双室模型平均稳态血药浓度
2021/10/27
一、静脉注射给药平均稳态血药浓度
双室模型多剂量静注平均稳态血药浓度
C ss
0 Cssdt
10(1A eet 1B eet)dt
X0 X0 V c k10 V
2021/10/27
二、血管外给药平均稳态血药浓度
双室模型多剂量血管外给药平均稳态血药浓度
C dt
0
＝
X0
kV
可知，给药剂量和给药间隔是稳态血药浓度 的决定因素。在临床给药方案设计时，可通过 调节X0和τ来进行给药方案的设计。
2021/10/27
对上式进行变换得：
C
药代动力学重复给药课件
文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。
五、利用叠加原理预测重复给药血药浓度
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第二节 平均稳态血药浓度 (Average Steady State Concentration)
重复给药达到稳态以后，稳态血药浓度不是 一个常数，在每个时间间隔内随时间变化，因 此有必要从稳态血药浓度的起伏波动中找出一 个特征性代表值，来反映重复给药后的血药浓 度水平，即 平均稳态血药浓度 。
?
B
1? 1?
e? n?? e? ??
）e
?
?t
?即通过单剂量静脉给药C-t 关系式中，每一含t指数项乘 以多剂量函数。
文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。
2.血管外给药
?单剂量 C ? N?e?kat ? L?e??t ? M ?e??t
?多剂量
C ? N（11??ee??nkkaa??）e?kat ? L（11??ee??n????）e??t ? M（11??ee??n????）e??t
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二、单室模型血管外给药
1、多剂量血管外给药血药浓度与时间的 关系
Cn
?
kaFX0 ?1－e??nk
V(ka
?
k)
? ?
1－e?
k?
e? kt
?
1－e? nka ? 1－e? ka?
e? kat
? ? ?
?多剂量血管外给药稳态血药浓度与时间的关系。 等于单剂量血药浓度时间关系式的指数项乘以 多 剂量函数 。
生物药剂学与药物动力学-多次给药
经时间间隔τ，给予第二次相同剂量的药物后体内的最大和最小药量分别为 ：
经时间间隔τ，给予第三次相同的剂量后体内的最大和最小药量为 ：
依次类推，至第n次，体内的最大和最小药量分别为 ：
多剂量函数
随着给药次数的增加，血药浓度不断递增，但递增的速度逐渐减慢，直至达到稳态(steady state) 水平, 此时若继续给药则血药浓度在稳态水平上下波动，稳态时的血药浓度(Css)变化可用下式 表示：
平均血药浓度与给药剂量成正比，与半衰期对给药 间隔时间的比值成正比。因此给药剂量和给药间隔 时间是控制重复给药血药浓度的决定因素
❖ 重复给药体内药量的蓄积 ❖ 累积系数R
药量的蓄积
❖ 蓄积系数是一个很有价值的表示药物在体内蓄积程度的参数。若已知药物的半衰期，则可以 计算出任一给药间隔时该药物的体内的蓄积系数。τ越小，蓄积的程度越大，当给药间隔时 间相同时，半衰期较大的药物容易产生蓄积。
谢谢！
❖ 达坪分数 在临床实际工作中，常常需要计算经过多少个给药半衰期才 能接近坪浓度或者给药一定时间后达到坪浓度的什么程度？
达坪分数：指n次给药后的血药浓度Cn与坪浓度Css相比， 相当于坪浓度Css的分数。
fss=Cn/Css
达坪分数
表示经6.64 t1/2可达到99%稳态水平。故一般认为经4-6个半衰期药物已基本达到稳态浓度。上述 的关系式表明达到稳态水平某一百分比所需的时间与药物的半衰期成正比，而与给药次数和给药 间隔无关。
❖ 重复给药后血药浓度的波动程度 波动百分数 波动度 血药浓度变化率
A. 达到稳态后，血药浓度始终维持在一个恒定值； B. 平均稳态血药浓度是稳态最大血药浓度和稳态最小血药浓度的算术平均数； C. 达到稳态血药浓度的时间取决于药物的半衰期； D. 增加给药频率，稳态最大血药浓度和稳态最小血药浓度的差值减少； E. 半衰期越长，稳态血药浓度越小。
生物药剂学与药物动力学教案
生物药剂学与药物动力学教案第一篇：生物药剂学与药物动力学教案第十章重复给药一、名词解释1、稳态血药浓度2、平均稳态血药浓度3、坪幅4、达坪分数5、蓄积系数6、波动度二、单选题1、重复给药的血药浓度-时间关系式的推导前提是A单室模型 B双室模型 C静脉注射给药 D等剂量，等间隔 E血管内给药2、以下关于稳态血药浓度的叙述，正确的是 A达到稳态后，血药浓度始终维持在一个恒定值B平均稳态血药浓度是稳态最大血药浓度和稳态最小血药浓度的算术平均值 C平均稳态血药浓度在数值上更接近稳态最小血药浓度D增加给药频率，稳态最大血药浓度和稳态最小血药浓度的差值减少 E半衰期越长，稳态血药浓度越小三、多选题1、以下关于重复给药的叙述中，错误的是 A累计总是发生的B达到稳态血药浓度的时间取决于给药频率C静脉给药达到稳态时，一个给药间隔失去的药量等于静注维持剂量D口服给药达到稳态时，一个给药间隔失去的药量等于口服维持剂量E间歇静脉滴注给药时，每次滴注时血药浓度升高，停止滴注后血药浓度逐渐下降2、应用叠加法原理预测重复给药的前提是 A一次给药能够得到比较完整的动力学参数 B给药时间和剂量相同C每次剂量的动力学性质各自独立D符合线性药物动力学性质E 每个给药间隔内药物吸收的速度与程度可以不同3、下列哪些参数可用于评价缓控释制剂的质量 A血药波动程度B根据药-时曲线求得的吸收半衰期 C根据药-时曲线求得的末端消除半衰期 D AUC E给药剂量四、问答题1、多剂量静脉注射给药与血管外给药稳态最大血药浓度各有何特点？为什么？2、稳态血药浓度、平均稳态血药浓度在临床给药方案设计中有何意义？3、什么是达坪分数？静脉注射给药达坪分数与血管外给药达坪分数求算公式有何不同？为什么？4、什么是蓄积系数？静脉注射给药与血管外给药蓄积系数求算公式有何不同？为什么？5、叠加法预测多剂量给药血药浓度的原理何特点是什么？6、多剂量静脉注射给药与血管外给药平均稳态血药浓度求算公式有何不同？为什么？7、描述血药浓度波动程度的参数有哪些？在评价缓控释制剂研究中有何意义？8、什么是负荷剂量？单室模型静脉注射给药与血管外给药负荷剂量求算有何不同？9、已知氨苄青霉素胶囊剂F为0.5，吸收半衰期为0.25h，消除半衰期为1.2h，V为10L，若每隔6h口服给药500mg，试求多剂量给药从开始给药治疗38h的血药浓度？（Cn=10.269μg/mL）10．已知某药物t1/2为10h，V为0.5L/kg，临床安全有效治疗浓度为10mg/L~ 20mg/L，某患者体重为60kg，先静脉注射给药使血药浓度达到10 mg/L，再静脉滴注2h，使血药浓度升至20 mg/L，求①静脉注射给药剂量X0=？②静脉滴注速度k0=？③每次静脉滴注2h，要想使血药浓度维持在10mg/L ~20mg/L之间，静脉滴注间隔时间τ=？（x0=300mg；k0=181.4 mg/h；τ=12h）第二篇：生物药剂学与药物动力学重点一、名词解释1分布、代谢与排泄过程，阐明药物的剂型因素、机体生物因素和药物疗效三者之间相互关系的学科。
生物药剂学与药物动力学计算题
第八章 单室模型例1给某患者静脉注射一单室模型药物，剂量 1050 mg ，测得不同时刻血药浓度数据如下：试求该药的 k ，t1/2，V ，CL ，AUC 以及 12 h 的血药浓度。
解：（1）作图法根据 ，以 lg C 对 t 作图，得一条直线（2）线性回归法采用最小二乘法将有关数据列表计算如下：计算得回归方程： 其他参数求算与作图法相同0lg 303.2lg C t kC +-=176.21355.0lg +-=t C例2某单室模型药物静注 20 mg ，其消除半衰期为 3.5 h ，表观分布容积为 50 L ，问消除该药物注射剂量的 95% 需要多少时间？10 h 时的血药浓度为多少？例3静注某单室模型药物 200 mg ，测得血药初浓度为 20 mg/ml ，6 h 后再次测定血药浓度为 12 mg/ml ，试求该药的消除半衰期？ 解：例4 某单室模型药物100mg 给患者静脉注射后，定时收集尿液，测得累积尿药排泄量X u 如下，试求该药的k ，t 1/2及k e 值。
t (h) 0 1.0 2.0 3.0 6.0 12.0 24.0 36.0 48.0 60.0 72.0 X u (mg)4.027.77 11.26 20.41 33.88 48.6355.0557.84 59.0659.58例6 某一单室模型药物，生物半衰期为 5 h ，静脉滴注达稳态血药浓度的 95%，需要多少时间？ 解：例5 某药物静脉注射 1000 mg 后，定时收集尿液，已知平均尿药排泄速度与中点时间的关系为 ，已知该药属单室模型，分布容积 30 L ，求该药的t 1/2，k e ，CL r 以及 80 h 的累积尿药量。
解：6211.00299.0lg c u +-=∆∆t t X例7 某患者体重 50 kg ，以每分钟 20 mg 的速度静脉滴注普鲁卡因，问稳态血药浓度是多少？滴注经历 10 h 的血药浓度是多少？（已知 t 1/2 = 3.5 h ，V = 2 L/kg ）解题思路及步骤：① 分析都给了哪些参数？ ② 求哪些参数，对应哪些公式？ ， ③ 哪些参数没有直接给出，需要求算，对应哪些公式？例8 对某患者静脉滴注利多卡因，已知 t 1/2 = 1.9 h ，V = 100 L ，若要使稳态血药浓度达到 3 mg/ml ，应取 k 0 值为多少？解题思路及步骤： ① 分析都给了哪些参数？② 求哪些参数，对应哪些公式？③ 哪些参数没有直接给出，需要求算，对应哪些公式？例9 某药物生物半衰期为 3.0 h ，表观分布容积为 10 L ，今以每小时 30 mg 速度给某患者静脉滴注，8 h 即停止滴注，问停药后 2 h 体内血药浓度是多少？解题思路及步骤：① 分析都给了哪些参数？② 求哪些参数，对应哪些公式？ C=C 0 + e -kt ③ 哪些参数没有直接给出，需要求算，对应哪些公式？例10 给患者静脉注射某药 20 mg ，同时以 20 mg/h 速度静脉滴注该药，问经过 4 h 体内血 药浓度多少？（已知V = 50 L ，t 1/2 = 40 h ） 解：kV k C ss 0=)1(0kt e kV k C --=1/200.693L 100250h /mg 12006020t k V k ==⨯==⨯=）（）（kV k C ss 0=kVC k ss 0=1/20.693t k =1/20.693t k =)1(0kt e kV k C --=例11 地西泮治疗癫痫发作所需血药浓度为 0.5-2.5 mg/ml ，已知 V = 60 L ，t 1/2 = 55 h 。
多次重复给药的药物动力学[优质内容]
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R
C ss max (C 1 )max
1
1 e k
高级培训
22
5、药物浓度达到稳态水平的某一百分数所需要的时间 仍可以按照下式估算：
n 3.32t1 log1 fss 2
当fss＝90％时，
n 3.32t1 log1 0.9 3.32t1
2
2
当fss＝99％时，
n 3.32t1 log1 0.99 6.64t1
(C ss )max
X0 ( 1 ) Vd 1 e k
对药物的安全有重 要意义！小于MTC
(C ss )min
X0 ( 1 Vd 1 e k
稳态时的函数方程为：
)e
k
C
ss
X 0 ( 1 )e kt Vd 1 e k
因此，已知某一药物的动力学参数Vd、k，只要X0和τ值 给定后，即可按上述公式算出药物在经时过程中稳态时
经药间隔τ 给予相同剂量
( X 3 )max X 0 X 0 (1 ek )ek X 0 (1 ek e2k ) ( X 3 )min X 0 (1 ek e2k )ek
高级培训
5
则，依此类推，至第n次 ( X n )max X 0 (1 ek e2k ... e(n1)k )
或者：
PF Css max Css min 100% Css min
2、波动度（DF）：
DF
C ss max C
Css min 100%
高级培训
25
对于单室模型药物多次静脉注射给药时，上述3种波 动程度的表达式分别为：
PF
X0 Vd
1
1 e k
X0 Vd
1
X0 Vd
静脉滴注给药的速率为k0，滴注时间为T，给药间隔 为τ，则第一次给药后，最大血药浓度(C1)max和第二 次滴注瞬间，最小血药浓度(C1)max的表达式分别为：
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第三次给药：
（X3)max=Xo+(X2)min =Xo+Xo(1+ e-k ٦) e-k ٦
=Xo(1+ e-k ٦+ e-2k ٦)
( X3)min=（X3)max e-k ٦ =Xo(1+ e-k ٦+ e-2k ٦) e-k ٦
第n次给药：
(Xn)max= Xo(1+ e-k ٦+ e-2k ٦…….+ e-(n-1)k ٦)
C ss m in
X0 V
1
( 1
ek
)(1 ek )
X0 V
Cmssax
C ss m in
X0 V
5.达坪分数
达坪分数：n次给药后血药浓度相当于坪浓 度的分数。用fss(n）
f ss(n)
Cn Css
X0 V
(11eenkk
)ekt
X0 V
( 1
1 e
二、单室模型血管外给药
1.n次给药血药浓度与时间关系 一级吸收，单室模型药物可以在各指数项
乘以多剂量函数
Cn
ka X V (ka
0F k
)
1 enk ( 1 ek
ekt
1 enka 1 eka
ekat )
2.稳态血药浓度
当n ...enk 0...enka 0
k
)ekt
1 enk
fss(n) 1 enk t1/2 0.693 / k
fss(n) 1 e0.693n /t1/ 2
整理，得： 1 fss(n) e0.693n /t1/ 2 两边取对数：
lg(1
f ss (n) )
0.693n
3.稳态血药浓度(Css,plateau level)
Cn
X0 V
1 enk 1 ek
ekt
当n ....... enk 0
Css
X0 V
( 1
1 e k
)ekt
在一个给药周期（τ）内，稳态血药浓度稳 定地波动在一个恒定的浓度范围内
当t
0时........C. mssax
Css
ka X V (ka
0F k
)
( 1
1 e
k
ekt
1 1 eka
ekat )
3.稳态峰浓度及谷浓度、达峰时间
非血管给药达峰浓度不象静脉注射，在每次给 药开始，而是在两次给药间隔时间的某一点。 求函数的极大值 。
当t
tm
时，dCss
ax
dt
0，求tm
得
ax
tmax
第十章 重复给药
江苏大学药学院药剂系 戈延茹
第十章 重复给药
要求： 1.掌握从单剂量给药血药浓度-时间方程式转变为
重复给药后方程式的方法。 2.掌握多剂量函数、稳态平均血药浓度、蓄积因
子、波动指数的定义及计算方法。 3.熟悉重复给药的给药剂量或血药浓度计算方法。
除解热镇痛、催眠药、止喘、止吐药外，大多数 药需要重复给药，才能达到并维持一定的血药 浓度。
2.303 ka k
log
ka (1 ek ) k (1 eka )
Cmssax
ka X0F V (ka k)
e k tm a x
( 1
ek
ekatmax 1 eka )
C ss max
X0F V
e k tm a x
2.303t1/ 2
n 3.32t1/ 2 lg(1 fss(n) )
5.蓄积系数
蓄积系数： （积累系数或蓄积因子）
指坪浓度与第一次给药后浓度的比值。用R 表示。
R
Css C1
C0
( 1
1 e
k
)ekt
C0ekt
1
1 e
k
意义：按间隔给药时，坪浓度是第一次给药浓度的R倍。
2.多剂量函数：
r=(1- e-nki ٦ )/(1- e-k i٦) ki：ka、k 、 a 、 ß 多剂量静脉注射血药浓度-时间关系：
Cn=Co [(1- e-nk ٦ )/(1- e-k ٦)] e-kt 单剂量→多剂量，在原公式含t的指数
项乘以多剂量函数。
C C ss max
ss m in
令r= 1+ e-k ٦+ e-2k ٦…….+ e-(n-1)k ٦
(=Xo r e-k ٦
r e-k ٦= e-k ٦+ e-2k ٦…….+ e-(n-1)k ٦+ e-nk ٦ (2)
(1)-(2)
r- r e-k ٦=1- e-nk ٦ r=(1- e-nk ٦ )/(1- e-k ٦) 第n次给药后，给药间隔内任何时候体内药量： Xn=Xo[(1- e-nk ٦ )/(1- e-k ٦)] e-kt (Xn)max= Xo(1- e-nk ٦ )/(1- e-k ٦) (Xn)min=Xo[(1- e-nk ٦ )/(1- e-k ٦)] e-k ٦ Cn=Xo/V [(1- e-nk ٦ )/(1- e-k ٦)] e-kt (Cn)max=Xo/V(1- e-nk ٦ )/(1- e-k ٦) (Cn)min= Xo/V[(1- e-nk ٦ )/(1- e-k ٦)] e-k ٦
X0 V
1
( 1
ek
)
当t
时........C. mssin
X0 V
1
( 1
ek
)ek
4.坪幅
坪幅：坪浓度的波动幅度。 将最大血药浓度减去最小血药浓度，得：
C ss max
C ss m in
X0 V
1
( 1
ek
)
X0 V
1
( 1
ek
)ek
C ss max
前提：多次剂量相同，剂量间隔时间不变。（٦)
一、单室模型静脉注射
1.n次给药后血药浓度与时间的关系： 设：每次剂量Xo，间隔时间٦ ，体内最大药量等于
静脉注射剂量。 第一次给药: (X1)max=Xo (X1)min=Xoe-k ٦ 第二次给药： (X2)max=Xo+(X1)min=Xo(1+ e-k ٦) (X2)min= (X2)max e-k ٦=Xo(1+ e-k ٦) e-k ٦
重复给药-多剂量给药
（Multiple dosage regimens)
重复给药：
1.第一次给药达到有效治疗浓度，消除快，第二 次给药前不能维持治疗浓度。
2.第一次给药可达到或尚未达到有效浓度，第二 次给要时，体内药物未消除完全，所以体内药 量蓄积。
重复给药对合理用药和剂型设计十分重要。
第一节 重复给药的血药浓度