药物依赖与成瘾1

五 成瘾药物
The “Yin”
Addictive drugs take a horrific toll on humanity personal social economic
The “Yang”
But addictive drugs also provide probes for understanding brain function
四 负性强化的生物学基础 １负性强化的结构基础 中脑的被盖区、中脑中央灰质的背侧区、下丘 脑的中央区、下丘脑的外侧区、内侧丘系、外侧 背盖区和网状结构、视交叉前的下丘脑区域
2 神经递质与负强化



胆碱能活动与负性强化：抑制负性强化 单胺能活动与负性强化 多巴胺的活动与负性强化：促进负性强化 5-羟色胺的活动与负性强化：不同亚型的5-HT受 体，对中枢的厌恶系统有不同的作用：阻断5-HT2 受体对中枢的厌恶系统有抑制作用；阻断5-HT1 受体则有激活中枢的厌恶系统的作用 苯二氮卓与负性强化：抑制负性强化 P物质与负性强化：促进作用
3 中枢神经系统兴奋剂或称精神兴奋剂(psychostimulants) 咖啡因 可卡因 苯丙胺类苯丙胺类兴奋剂(ATS) ： 苯丙胺(安非他明，amphetamine)，甲基苯丙胺(冰 毒, methamphetamine)、3,4-亚甲二氧基甲基安非 明(MDMA，ecstasy，摇头丸)、麻黄素ephedrine)、 芬氟拉明(fenfluramine)，哌醋甲酯(利他林， methylphenidate)、匹莫林(pemoline)、伪麻黄碱 (pseudoephedrine)等。 主要作用：ATS具有强烈的中枢神经兴奋作用 和致欣快作用。
2 中枢神经系统抑制剂
主要有两大类: 酒精和镇静催眠药(主要为巴比妥类和苯 二氮卓类)。
药理作用：中枢神经系统抑制剂作用于与觉醒有关的脑干 网状结构组织, 选择性抑制上行激活系统的活动。小剂量 可抑制大脑皮层, 产生镇静作用, 较大剂量可使感觉迟钝、 活动减少引起困倦和睡眠, 中毒剂量可致麻醉、昏迷乃至 死亡。
（２）内源性阿片肽系统
脑啡肽（enkephalins, 1975） β内啡肽（ endorphins, 1976 ） 强啡肽（ dynophins, 1979 ） β内啡肽能神经元：起源于丘脑弓状核，纤维投射到下丘 脑的正中隆起、视前区、终纹床核、杏仁核及中隔，并延 第三脑室壁向前向上，然后投射到中脑导水管周围灰质、 脑桥和蓝斑核、臂旁核。另外在延脑孤束核内也有β内啡 肽能神经元。 脑啡肽能神经元：分布广泛，位于尾壳核内的脑脑啡肽能 神经元发出的纤维投射到苍白球，部分投射到中脑黑质。 强啡肽能神经元：分布与脑啡肽有相当部分的重叠，如杏 仁核、尾核、中脑中央灰质等区都含有脑啡肽及强啡肽的 神经元，但分布密度有差异。如中脑黑质、大脑皮层、海 马等处的强啡肽多于脑啡肽。
具有强化作用的药物所起的作用与脑部电刺激 类似。试验可以通过实验按压杠杆的方法来自我 获得药物, 达到自我犒赏作用。
3 奖赏的生物学基础 （１）多巴胺能系统 中枢神经多巴胺系统主要有三条通路 黑质－纹状体通路（nigrostriatal pathway） 中脑皮层通路（mesocortical pathway） 中脑边缘通路（mesolimbic pathway） 其它的还有漏斗结节束（主要调节垂体激素活动） 和视网膜束（调节视觉）
交叉依赖性（cross-dependence）：一种药物可以抑制另一 种药物戒断后出现的戒断症状，并有替代或维持后者所产 生的身体依赖性状态的能力，故认为二者之间有交叉依赖 性。这种相互替代可以是全部的，也可以是部分的。药物 的交叉依赖性常见于鸦片类药物。美沙酮治疗海洛因依赖 性就是基于这种原理
药物渴求(craving):世界卫生组织给渴求下的定义是：“一 种想体验过去经历过的精神活性物质效应的愿望”。渴求 是药物滥用者对过去体验过的精神活性物质效应的一种难 以克制的渴望。由于滥用的物质种类不同，质量和数量不 同，个体差异等因素，渴求的程度也不同
二 药物成瘾的表现 1 渴求与强迫性觅药行为； 2 戒断反应； 3 精神障碍:幻觉、思维障碍、人格低落、 伤人或自杀行为； 4 精神系统损害； 5 耐受性； 6 其它继发变化：感染、对胎儿和新生儿 的影响、其它。
三 药物成瘾的因素
四 药物成瘾的危害
1 2 3 4 5 急性中毒 戒断综合症 人格改变 其它身心障碍 社会功能损失
Planning Inhibition Self-control
Reward Emotional memory
多巴胺受体:
D1型受体:包括D1 和D5两个亚型 作用机理：与Gs（活化型腺苷酸环化酶调节 蛋白）相耦连，激活受体可增 加腺苷酸环化酶（AC）的活 性，提高cAMP水平。能够有效 的抑制可卡因的渴求效应。 D2型受体:包括D2 ﹑D3和D4三种亚型 作用机理：与Gi蛋白相耦连，激活受体可抑 制腺苷酸环化酶（AC）的活 性，降低cAMP水平。在阿片类 药物的渴求效应中具有重要作 用 。
第二节 药物依赖与成瘾
一 概述
药物依赖（drug dependence）: 又称药物成瘾(drug addiction)，是指躯体和药物相互 作用而引起的精神方面和躯体方面的改变，并在行为上常 常有为了再度体验这些药物精神效果，有时为了避免没有 药物而产生的不快感，而周期地、持续地使用药物这一种 强迫性愿望的特征。可存在或不一定存在耐药性，但同一 个人可存在一种以上的药物依赖性。总之，不是为了医疗 需要，而是由本人主动连续地或周期性地使用药物，造成 轻重不等的慢性或周期性的中毒状态，称为药物依赖。 药物的依赖性分为心理依赖和生理（身体）依赖两种
• addictive drugs provide a tool for probing the mind and its underlying neurochemical and neuroanatomical basis
1 阿片类： 分类：天然的阿片生物碱: 如吗啡、可待因 半合成的衍生物: 如海洛因, 是通过改变吗啡的化 学结构而获得的半合成衍生物。 合成的阿片类镇痛药: 按化学结构又可分为四大 类: 苯基哌啶类、二苯丙胺类、吗啡喃类和苯吗喃类。 阿片类的主要药理作用： 镇痛、镇静作用 抑制呼吸中枢 抑制咳嗽中枢 兴奋呕吐中枢 缩瞳作用 抑制胃肠蠕动 致欣快作用
三 奖赏的生物学基础 1 电刺激脑部产生的奖赏 电刺激产生的强化效应比自然奖赏强的多 动物对电刺激脑部所产生的犒赏从不满足 前脑内侧束(下丘脑侧部到腹侧被盖)神经通路 是电刺激产生快感的重要部位 多巴胺是主要的神经递质，在犒赏性电刺激 时，中脑边缘系统多巴胺释放增加
2 化学物质刺激脑部产生的奖赏
身体依赖性(physical dependence)是中枢神经系 统对长期使用依赖性药物产生一种适应状态，此 时机体在足量药物维持下可以保持正常状态，但 如突然断药，生理功能就发生紊乱，出现一系列 严重反应，称戒断症状(withdrawal syndrome)。
精神依赖性(psychic dependence)即心理依赖,是 一种特殊的精神效应，对用药的渴求。强迫用药 者精神依赖性断药后无明显戒断症状,是造成滥用 者不顾一切地去不断寻求毒品以满足自己的欲望, 不断追求用药的最主要因素。实际上心理的依赖 较之于躯体的依赖更常见，而且可发生于任何剂 量。
通过抑制多巴胺转运间接激动多巴胺受体 激活CBI受体 分别激活GABAa受体和NMDA受体, 作用
β内啡肽 多巴胺 内源性大麻素 γ-氨基丁酸 谷氨酸
可卡因 大麻 酒精
于内源性阿片肽及多巴胺系统
尼古丁 激动乙酰胆碱受体 乙酰胆碱
药物依赖与成瘾
第一节 脑内奖赏系统
一 人脑概述
脑干: 生命中枢，控制生命的基本活动 边缘系统：包括脑的奖赏系统，控制和调节人体 获得快感的能力 大脑皮层：脑的思想中枢，赋予人思想、计划、 解决问题、做决定
二 强化效应与奖赏的定义
强化效应(reinforcement):是指药物或其它刺激能引起动 物强制性行为，引起强化效应的药物或刺激因子称为强化 因子(reinforcer)，根据强化效应的性质不同，强化因子 分为两类： 正性强化因子(positive reinforcer)：能引起欣快或精 神愉快舒适的感受，引起人或动物主动的觅药（或寻求刺 激）行为的强化效应，正性强化因子又称为奖赏 (reward），正性强化因子产生的强化效应称为奖赏效应 （reward effect）;脑内产生奖赏效应的神经结构称为脑 内奖赏系统（brain reward system）。 负性强化因子（negative reinforcer）: 能引起精神不 快或身体不适（如戒断症状），促使人或动物为避免这种 不适而采取被动觅药（或寻求刺激）行为的强化效应。
4 大麻；
5 致幻剂,能改变意识形态或知觉感受，如麦 角酸二乙酰胺（LSD） ﹑仙人掌毒素等；
6 挥发性溶剂: 如丙酮、苯环已哌啶(PCP)等
7 烟草（尼古丁）
六 药物依赖与成瘾的生物学机制
拟神经递质作用
药 物 作 用 拟神经递质作用
阿片类
激动μ、δ及κ受体, 抑制GABA受体对多巴胺 的抑制作用, 间接促进多巴胺的释放




阿片受体：μ、δ﹑κ型受体
受体 μ
Morphine DAMGO
激动剂
拮抗剂
CTOP TCTAP
δ
κ
DSBULET ICI174864 DPDPE Naltrindole 〔DAIa2〕deltophin Ⅰand Ⅱ U62066 U69593 Ci977 Norbinaltorphi mine



μ受体：广泛分布于前脑、中脑和脑干。μ型阿片受体的 结合部位在脑内的分布与痛觉及感觉运动整和作用的通路 相平行。 δ受体:结合部位在脑内的分布相对集中,其分布密度最高 的区域为:与嗅觉有关的脑区、新皮质、尾-壳核、伏隔核、 杏仁核。而在下丘脑、丘脑及脑干中，则密度很低甚至无。 可能参与运动整合、嗅觉和识别功能。 κ受体：以尾-壳核、伏隔核、杏仁核、下丘脑神经垂体、 正中隆起、孤束核内密度最高；中央灰质、中缝核、三叉 神经核及脊髓背角胶质为中等密度。可能与水平衡调节、 摄食活动、痛感觉及神经内分泌有关。
自然奖赏(natural rewards):进食、饮水、性行为和母性行 为是个体及其种系生存中最重要的直接目标行为，为确保 这些行为的完成，大自然赋予了食物、水、性和母性以很 高的奖赏效应，使得生物种系得以生存繁衍。自然界中能 产生奖赏效应的物质称为自然奖赏物。
自然奖赏与药物奖赏的关系 自然奖赏与药物奖赏产生强化效应的机理是相似的，自然 奖赏物的感官刺激作用能兴奋中枢DA系统，并产生以下三 个方面的结果：唤起接近奖赏物的趋向性运动；通过次级 刺激，即奖赏物反复出现时伴随的环境刺激因素，使个体 学会获得奖赏物的能力；通过与奖赏物有关的其它环境因 素的相互作用，强化已经减弱或消失的刺激特性，使个体 再次获得奖赏物。
中脑皮质边缘多巴胺系统


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组成：中脑边缘多巴胺系统（misolimbic dopamine system）,起源于腹侧被盖区（ventral tegmental area， VTA），投射到伏隔核（nucleus accumbens，NA）及纹状 体；中脑皮质多巴胺系统（misocorticle dopamine system），腹侧被盖区投射到前额皮质（prefrontal cortex）。 VTA：主要为多巴胺能和GABA能等多种神经元构成，多巴 胺神经元是效应神经元， GABA能神经元是中间神经元。 这些神经元可分为三种： 可直接被阿片类超极化（ GABA能中间神经元） 能被阿片类、５－HT和多巴胺超极化 第三种是多巴胺细胞 NA：主要由中间大小的棘突细胞构成，包括 壳区：投射至中线部位，如腹侧苍白球和VTA腹侧 中央部分 核心区：发出的投射分布于VTA背侧、腹侧苍白球和 黑质