2001-赵永强-重组人血小板生成素临床耐受性试验

年龄 （岁） 3, I 4 ,. I . ,3 I 3 ,- I / * N -3*#
体重指数 （<; 9 M, ） ,* N . I , N . ,* N 2 I * N , ,* N - I , N 2 ,* N * I * N , 1 N 834#
沈阳三生制药股份有限公司研制 ,+ 受试药物： 的重 组 人 血 小 板 生 成 素 （以 下 简 称 !"’() ） ， 批号 8/1*。 案
单次给药组受试者共 ,*+ 受试者一般情况： 名， 男 *, 名， 女 *. 名。各组间在年龄、 体重指数等 方面有可比性 （表 *） 。
表! !"’() 单次给药耐受性试验受试者 一般情况分析 （ ! I "） "
剂量分组 （" ; 9 <;） 1 N ,. 1N. *N1 ,N1 $值
#%
例数 （男 9 女） （ 3 1 9 3） （ 4 3 9 3） （ 8 . 9 2） （ 8 2 9 .）
8
给药第 -、 停药第 -、 *1、 *2 天， *2、 ,*、 ,/ 天静脉取血，
［.，4］ 采用 5:G@? 法 检测血清抗 !"’()。结果判定标 ［4］ 准 ： 以给药前 * H . 稀释血清的吸光度值作为阴性
对照， 与其相比， 吸光度值升高 ,+* 倍判定为阳性。 判定为阳性的最高血清稀释度即为抗体滴度。 所有计量资料以" 并 -+ 统计学方法： ! I " 表示， , 行 # 检验或方差分析。计数资料行 $ 检验。所有 统计学计算采用 5JKLD 或 @(@@ 统计软件。 结 果
［*，,］
O 1 N 1.
根据国外 ! 期临床试验方 3+ 试验剂量和分组： ， 单次给药耐受性试验的初试剂量定为 1+,.
单次给药组 ,- 名受试者中仅 ,+ 症状和体征： * 例于给药后 4 " 体温至 3-+2P ， , " 后自行回落至 正常； 纳差和思 * 例于给药后第 , > 出现轻度乏力、 睡。多次给药组 - 例受试者无一例出现与用药可能 相关的发热、 上感样症状、 肌肉酸痛、 胃肠道不适等 表现。* 例受试者于给药 的 第 - 天 出 现 右 胫 骨 疼 痛， 予萘普生等两天后疼痛缓解， 后续给药期间未再 出现疼痛。此例为复发的急性淋巴细胞白血病， 化 疗后未缓解， 且骨痛累及单侧肢体， 故考虑为原发病 所致。 单次给药组 ,- 例受试者中 3+ 血清生化指标： 仅 * 例在给药后 *2 > 时 ?:’ 和 ?@’ 轻度升高， 分别 （正常值 Q 21 E 9 :） 和 .. E 9 : （ 正常值 Q 3为 4. E 9 : ， 第 ,* 天复查时恢复正常。其余血清生化指 E 9 :） 标在给药后未出现异常改变。多次给药组 - 例受试 者中有 * 例在给药第 - 天时 ?:’ 和 ?@’ 分别升至 排除了化疗等因素所致。继续 *14 E 9 : 和 ., E 9 :， 给药并给以保肝治疗， 给药 *2 > 时上述两项复查正 常。其余血清生化指标在给药后未发生异常改变。 单次和多次给药组尿常规检查均未 2+ 尿常规： 发现异常改变。
中华医学杂志 ,11* 年 *, 月 ,. 日第 /* 卷第 ,2 期
FRSD #L> T 6"CUR，%LKLMVL! ,.，,11*，WXD /*，FXN ,2
源自文库
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（ !"#$%&） ， 另一种是在哺乳动物细胞中表达的重组 人 ’()（ !"’()） ， 国外的临床试验表明这两种 ’() 生物学活性相似。 沈阳三生制药股份有限公司研制的 !"’() 是由 中国仓鼠卵巢细胞表达， 经提纯而制成的全长糖基 化 !"’()， 已通过临床前试验。为评估其在人体内 的安全性和对血象、 血小板功能等的影响以及注射 后抗体产生情况， 我们进行 ! 期临床试验。现将耐 受性试验报道如下。 对象与方法 单次给药耐受性试验为正常志愿者 ,*+ 对象： 名， 男 *, 名， 女 *. 名， 年龄 */ 0 .1 岁， 试验前初筛 体检正常。多次给药耐受性试验的受试者为接受化 疗的急性白血病或恶性淋巴瘤患者 - 例， 男 2 例， 女 年龄 */ 0 41 岁， 急性非淋巴细胞白血病 2 例， 3 例， 急性淋巴细胞白血病 * 例， 非霍奇金淋巴瘤 , 例。 美国东部肿瘤协作组 （ 56)$） 体能分级 ! , 级， 心、 肺、 肝、 肾功能正常， 血小板计数 ! -1 7 *1 9 :。所有 受试者均系自愿参加临床试验并签署知情同意书。
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中华医学杂志 *""! 年 !* 月 *- 日第 V! 卷第 *+ 期
R:@> U<2 W 7&89:，T<E<DF<% *-，*""!，X;> V!，R;I *+
论著・ ・
重组人血小板生成素临床耐受性试验
赵永强 姜杰玲 焦力 潘家琦 陈书长 王书杰 单渊东 沈悌 武永吉
【摘要】 目的
血小板生成素（ @&%;D;F;G;8<@89，’()）通过与其
作者单位： !""#$" 中国医学科学院中国协和医科大学北京协和 医院血液科 万方数据
特异性受体 UG> 结合而发挥生物学效应， 主要是调 节巨核细胞增殖、 分化、 成熟并分裂形成有功能的血 小板。目前有两种重组人 ’()， 一种是在大肠杆菌 中表 达 的 重 组 人 巨 核 细 胞 生 长 和 发 育 因 子
评估国产重组人血小板生成素 （ %&’()） 在人体内的安全性。观察其对血象、 血小 分别单次皮下注射 *# 名正常人分为 + 组，
板聚集功能等的影响及注射后抗体产生情况。方法
%&’() ",*-、 ",-、 !," ! . / 0. 或 *," ! . / 0.， - 例化疗后急性白血病， * 例非霍奇金淋巴瘤患者每日皮下注 射 %&’() !," ! 连续 # 1 !+ 2， 动态观测血象、 血小板聚集、 血清生化指标和抗 %&’() 抗体等。结果 . / 0.， *# 名正常人单次皮下注射 %&’() 后仅 ! 例在给药后 3 & 体温一度至 $#,+4 ； ! 例给药次日出现轻度 乏力、 纳差和思睡； ! 例出现一过性丙氨酸转氨酶和天门冬氨酸转氨酶轻度升高。血小板数约于给药 与给药前相比， 平均升高 *+5 1 -*5 ， 给药后 *! 2 基本回落至基础水平。血小板升 后第 !+ 2 达高峰， 高时聚集功能无明显改变。# 例血液肿瘤患者接受连续皮下注射 %&’() 后未出现与药物相关的不适 反应； ! 例出现一过性丙氨酸转氨酶和天门冬氨酸转氨酶轻度升高； + 例用药后血小板数出现不同程 （ ! 6 -） 抗 %&’() 抗体。结论 度的升高； ! 例给药后血清中检出一过性低滴度 具有特异性和剂量依赖性升血小板作用， 对血小板聚集功能无明显影响。 【关键词】 血小板生成素； 药物耐受性； 血小板计数； 血小板聚集 !"#$#%&" ’(")*&$%) ’)+’ (, *)%(-.#$&$’ /0-&$ ’/*(-.(1(#)’#$ !"#$ %&’()*+’( ，,-#./ ,*01*’( ，,-#$ 2* ， 03 +1 4 506+7380’3 &9 "08+3&1&(: ，;<*’0=0 #>+?08: &9 @0?*>+1 A>*0’>0= ，B0C*’( D’*&’ @0?*>+1 ;&110(0 ，E0*F*’( !""#$"，7&89: 【2.+’*&%’】 3.4)%’#5) ’; <=:>?:@< @&< A:B<@C ;B 2;D<A@8E %<E;DF89:9@ &?D:9 @&%;DF;G;8<@89（ %&’()）89 &?D:9 F;2C :92 @&< 8@A <BB<E@A ;9 &<D;.%:D :92 G>:@<><@ B?9E@8;9，:92 892?E@8;9 ;B :9@8H%&’() :9@8F;2CI 6)’/(7+ J9 @&< A89.>< 2;A< @;><%:9E< @<A@，@K<9@CHA<=<9 &<:>@&C =;>?9@<<%A K<%< %:92;D>C 28=82<2 89@; + .%;?GAI %&’() . / 0.，" I - ! . / 0.，! ! . / 0.，:92 * ! . / 0. %<AG<E@8=<>CI J9 @&< K:A 89L<E@<2 A?FE?@:9<;?A>C :@ @&< 2;A<A ;B " I *- ! # G:@8<9@A K8@& 9;9HM;2.089 >CDG&;D: ;% :E?@< ><?0<D8: :B@<% E&<D;@&<%:GC %<E<8=<2 D?>@8G>< 2;A< @;><%:9E< @<A@， ， E;DG><@< F>;;2 E;?9@， G>:@<><@ . / 0. B;% # 1 !+ 2:CAI ’&< ACDG@;DA（ 8B :9C ） %&’() :@ @&< 2;A< ;B ! I " ! :..%<.:@8;9 @<A@，A<%?D E&<D8A@%C，:92 :9@8H%&’() :9@8F;2C K<%< B;>>;K<2 A<%8:>>CI 8)+0"’+ )?@ ;B @&< *# &<:>@&C =;>?9@<<%A %<E<8=89. A89.>< 2;A< ;B %&’()，;9< A&;K<2 @%:9A8<9@ 89E%<:A< ;B F;2C @<DG<%:@?%< @; $# I +4 A8N &;?%A :B@<% @&< 89L<E@8;9；;9< B<>@ D8>2 B:@8.?<，:9;%<N8:，:92 A;D9;><9E< @&< 2:C :B@<% 89L<E@8;9，:92 ;9< A&;K<2 @%:9A8<9@ <><=:@8;9 ;B :>:989< @%:9AD89:A<（ OP’ ） :92 :AG:%:@< :D89;@%:9AB<%:A<（ OQ’ ） ><=<>AI Q89.>< 2;A< :2D898A@%:@8;9 ;B %&’() :@ @&< 2;A<A ;B " I - ! . / 0.，! I " ! . / 0.，:92 * I " ! . / 0. K:A :AA;E8:@<2 2;A<H2<G<92<9@>C K8@& *+5 1 -*5 89E%<:A< ;B G>:@<><@ E;?9@，G<:089. :@ @&< 2:C !+ :92 %<@?%989. @; @&< F:A<>89< P<=<> FC 2:C *! I R; :F9;%D:>8@C K:A ;FA<%=<2 89 :..%<.:@8;9 B?9E@8;9 K&<9 @&< G>:@<><@ E;?9@ G<:0<2I Q89.>< 2;A< :2D898A@%:@8;9 ;B %&’() A&;K<2 9; 89B>?<9E< ;9 %<2 F>;;2 E<>>A :92 K&8@< F>;;2 E<>>AI J9 @&< D?>@8G>< 2;A< .%;?G，%&’() :@ @&< 2;A< ・ ・ ;B !," ! . 0. S ! 2 S ! B;% # 1 !+ 2:CA K:A K<>> @;><%:@<2 FC G:@8<9@A K8@& &<D;@;>;.8E:> D:>8.9:9E8<AI )9< G:@8<9@ 2<=<>;G<2 @%:9A8<9@ A>8.&@ <><=:@8;9 ;B A<%?D OP’ :92 OQ’I OB@<% @&< @%<:@D<9@ K8@& %&’()， G>:@<><@ E;?9@A 89E%<:A<2 @; A;D< <N@<9@ 89 + G:@8<9@AI P;K @8@<%（ ! 6 -）;B :9@8H%&’() :9@8F;2C K:A B;?92 @%:9A8<9@>C 89 ;9< G:@8<9@I !($%"0+#($ O A89.>< F;>?A A?FE?@:9<9;?A 89L<E@8;9 ;B " I *- 1 * I " ! . / 0. %&’() :92 2:8>C A?FE?@:9<;?A . / 0. %&’() B;% # 1 !+ 2:CA :%< K<>> @;><%:@<2 FC &?D:9 F<89.A :92 K8@&;?@ A8.98B8E:9@ :2=<%A< 89L<E@8;9 ;B ! I " ! <BB<E@I %&’() 89E%<:A<A G<%8G&<%:> G>:@<><@ E;?9@ :92 &:A 9; <BB<E@ ;9 :..%.:@8;9 B?9@8;9I 78%E?>:@89. :9@8H%&’() :9@8F;2C ;EE?%A :B@<% D?>@8G>< :2D898A@%:@8;9 ;B %&’()I M;K<=<%，8@A E>898E:> A8.98B8E:9E< %<D:89A @; F< A@?28<2I 【9): ;(*7+】 ’&%;DF;G;8<@89； T%?. @;><%:9E<； (>:@<><@ E;?9@A； (>:@<><@ :..%<.:@8;9 %&’() 单次皮下注射 （",*- 1 *," ! 和每日 ! 次皮下注射 （!," ! 对人体是安全的， 不良反应轻微。 %&’() . / 0.） . / 0.， # 1 !+ 2）