药物暴露量-效应关系研究指导原则
药物相互作用研究指导原则
药物相互作用研究指导原则一、引言本指导原则旨为拟进行药物（指新药，包括生物制品）相互作用研究的申办方提供建议。
本指导原则反映了国家食品药品监督管理局（以下简称SFDA）审评机构的当前认识：即新药的代谢应该在药物研发过程中进行确定，该药与其他药物之间的相互作用应作为安全性和有效性评价的一部分进行研究。
本指导原则建议的研究方法是基于以下的共识，即：是否应进行某项特定的试验取决于药物的特征及拟定的适应证。
药物相互作用除了发生在代谢过程中外，也可能发生在吸收、分布和排泄过程。
目前，越来越多的报告显示药物相互作用与转运体相关，因此，它们也是新药开发过程中应该考察的因素之一。
药物相互作用还可能改变药代动力学/药效动力学（PK/PD）的相互关系。
二、背景（一）代谢药物在作用部位的浓度所引起预期的和非预期的效应通常与用药剂量或血药浓度有关，而血药浓度受到药物吸收、分布、代谢/或排泄的影响。
药物或其代谢产物的消除通常通过两种途径：即代谢（常在肝脏或肠粘膜）和排泄（常在肾和肝脏）。
此外，治疗用蛋白制剂可通过与细胞表面受体产生特异性结合，然后经由细胞内吞和细胞内的溶酶体降解进行消除。
肝脏消除主要由位于肝细胞内质网的细胞色素P450酶系，但也可经由非P450酶系系统，如通过N-乙酰基和葡萄糖醛酰转移酶完成。
许多因素可影响药物在肝脏和肠内的代谢，如疾病、合并用药（包括中草药）、甚至食物（如西柚汁）等。
虽然这些因素中的大多数通常可保持相对的稳定，但是合并用药往往会突然改变药物的代谢，因此需要特别关注。
如果药物（包括前体药物）代谢成一种或多种活性代谢物，合并用药对药物代谢的影响就变得更为复杂。
这种情况下，药物/药物前体的安全性和有效性不仅仅取决于原形药物的暴露量，还同时取决于其活性代谢物的暴露量，而活性代谢物的暴露量与其生成、分布和消除相关。
因此，对新药安全性和有效性的评价应该包括药物的代谢情况以及该代谢对整个消除过程的贡献大小。
药物临床试验的一般考虑指导原则
药物临床试验的一般考虑指导原则一、概述药物临床试验的一般考虑指导原则（以下称指导原则），是目前国家食品药品监督管理总局关于研究药物在进行临床试验时的一般考虑。
制定本指导原则的目的是为申请人和研究者制定药物整体研发策略及单个临床试验提供技术指导，同时也为药品技术评价提供参考。
另外，已上市药品增加新适应症等进行临床试验时，可参照本指导原则。
本指导原则主要适用于化学药物和治疗用生物制品。
二、临床试验基本原则（一）受试者保护1．执行相关法律法规药物临床试验必须遵循世界医学大会赫尔辛基宣言，执行国家食品药品监督管理总局公布的《药物临床试验质量管理规范》等相关法律法规。
2．应具备的安全性基础开展任何临床试验之前，其非临床研究或以往临床研究的结果必须足以说明药物在所推荐的人体研究中有可接受的安全性基础。
在整个药物研发过程中，应当由药理毒理专家和临床专家等动态地对药理毒理数据和临床数据进行评价，以评估临床试验可能给受试者带来的安全性风险。
对于正在或将要进行的临床试验方案，也应进行必要的调整。
参与药物临床试验的有关各方应当按各自职责承担保护受试者职责。
（二）临床试验基本方法1．临床试验一般规律药物研发的本质在于提出有效性、安全性相关的问题，然后通过研究进行回答。
临床试验是指在人体进行的研究，用于回答与研究药物预防、治疗或诊断疾病相关的特定问题。
通常采用两类方法对临床试验进行描述。
按研发阶段分类，将临床试验分为Ⅰ期临床试验、Ⅱ期临床试验、Ⅲ期临床试验和Ⅳ期临床试验。
按研究目的分类，将临床试验分为临床药理学研究、探索性临床试验、确证性临床试验、上市后研究。
两个分类系统都有一定的局限性，但两个分类系统互补形成一个动态的有实用价值的临床试验网络（图1）。
图1. 临床研发阶段与研究类型间的关系（实心圆代表在某一研发阶段最常进行的研究类型，空心圆代表某些可能但较少进行的研究类型）概念验证（Proof of Concept，POC）是指验证候选药物的药理效应可以转化成临床获益，一般在早期临床研究阶段进行，用以探索安全耐受剂量下有效性的信号，降低临床开发风险。
抗肿瘤药物临床试验技术指导原则
抗肿瘤药物临床试验技术指导原则恶性肿瘤是一种极为严重的疾病，虽然现有治疗手段已经取得了一定的效果，但多数患者的生存时间仍然有限。
因此，开发新的抗肿瘤药物是非常必要的。
在抗肿瘤药物的临床研究中，医护人员和患者可能会愿意承受相对较大的安全性风险，因此需要特别考虑其风险效益评估。
随着肿瘤生物学研究的不断进展，出现了一些新的抗肿瘤药物，其安全性和有效性特点与传统的细胞毒类药物不同。
同时，肿瘤疾病的药物治疗也发生了巨大变化，需要考虑更多的临床研究策略。
本指导原则主要适用于抗肿瘤新化合物的临床研究，同时也会对非细胞毒类药物的研究进行阐述。
这些观点仅代表SFDA对抗肿瘤药物临床研究的一般性认识，申请人在具体问题上需要进行具体分析。
同时，抗肿瘤药物研究理论和技术的快速发展，很可能对将来抗肿瘤药物开发模式产生影响，因此申请人可以积极探索更为科学合理的研究方法，并及时寻求SFDA药品注册部门的建议。
三、临床研究的设计和实施在抗肿瘤药物的临床研究中，需要考虑多种因素，包括研究设计、研究人群、研究终点指标等。
在设计研究时，需要根据不同的研究阶段和药物特性进行考虑，同时需要考虑安全性和有效性的平衡。
在实施研究时，需要严格按照相关规定进行，包括患者知情同意、伦理委员会审批等。
同时，需要对研究过程进行监管和记录，以保证研究的可靠性和准确性。
四、临床研究的数据分析和评价在抗肿瘤药物的临床研究中，需要对数据进行分析和评价。
在数据分析中，需要考虑多种因素，包括样本量、数据质量、统计方法等。
在评价疗效时，需要考虑多种终点指标，包括生存期、生存质量、缩小肿瘤等。
同时，需要对安全性进行评价，包括不良反应、毒性等。
五、临床研究的质量控制在抗肿瘤药物的临床研究中，需要进行质量控制。
在研究过程中，需要对研究人员进行培训，并进行监管和记录。
同时，需要对数据进行管理和审核，以保证研究的可靠性和准确性。
六、结论抗肿瘤药物的临床研究需要考虑多种因素，包括研究设计、研究人群、研究终点指标等。
药物临床试验的一般考虑指导原则
Ⅲ期临床试验和Ⅳ期临床试验。【Clindata解读：临床试验分类】 按研究目的分类，将临床试验分为临床药理学研究、探索性临床 试验、确证性临床试验、上市后研究。【Clindata解读：临床试验分 类】
两个分类系统都有一定的局限性，但两个分类系统互补形成一个
临床试验应尽早终止。如果数据提示研究药物有研发前景，临床试验 应在已有研究数据支持的基础上，逐步向前推进。临床研发计划应随
临床试验基本原则
着研究结果而作适当调整，例如，临床有效性验证的研究结果可能提
示需要进行更多人体药理学研究。在某些情况下，根据临床试验筛选 结果，需要放弃或改变原来拟定的适应症。
点：（1）药物的暴露时限；（2）暴露时限内药物不良事件发生的时
间和程度；（3）不良事件随着治疗时间延长的变化趋势。
临床试验基本原则
一般情况下，对于长期用药的非危重病人，暴露常见不良事件所
需总样本量约为1500例（包括短期暴露）。首次不良事件常在最初几
个月内出现，以临床治疗期6个月为例，约需要300～600例样本量来 暴露常见的不良事件发生率（例如：总体发生率在0.5%～5%）和变 化趋势（增加或减少）。随治疗时间延长，一些不良事件发生频率和 强度有所增加，也有一些严重不良事件出现在药物治疗6个月后，发
临床研发计划中的方法学考虑
（二）临床试验研发进程
1．临床药理学研究
新药上市申请应有临床药理学研究支持对药物的安全性和有效性 的评估。研究内容主要包括药物对人体的效应（药效学和不良反应）、 人体对药物的处置（药代动力学）、药物代谢及物质平衡、剂量-暴露 量-效应关系、药物相互作用、药物基因组学、定量药理学、特殊人群
(仅供参考)药物暴露量-效应关系研究指导原则
药物暴露量-效应关系研究指导原则目 录Ⅰ.前言 (2)Ⅱ.暴露量-效应关系研究的重要作用 (2)A. ..............................................................................................是药物研发过程中的关键性内容33B. 用于支持确定安全性和疗效的信息.......................................................................................... Ⅲ.药物暴露量-效应关系研究需考虑的因素（剂量-浓度-效应关系和效应-时间关系）..................88910101014141719191921232426A. ...............................................................................................剂量-时间关系和浓度-时间关系B. .......................................................................................................... 浓度-效应关系：2种途径Ⅳ.暴露量-效应关系研究的设计方法...................................................................................................A. ..........................................................群体暴露量-效应关系与个体暴露量-效应关系的比较B. ............................................................................................... 暴露量-效应研究试验设计方法Ⅴ. 药物暴露量和效应的测定指标和内容...........................................................................................A ．测定全身暴露量.......................................................................................................................B. 测量效应....................................................................................................................................VI. 建立暴露量-效应关系模型.............................................................................................................A. ....................................................................................................................................一般考虑B. ........................................................................................................................建立模型的策略VII. 暴露量-效应研究报告的申报资料：............................................................................................ 参考文献................................................................................................................................................. 附录A ：相关的规范指南....................................................................................................................... 附录B ：PK-PD 的儿童研究决策树的整合...........................................................................................药物暴露量-效应关系研究指导原则Ⅰ.前言本文件为研究性新药（IND）的申办者或提交新药申请（NDAs）或生物制品许可申请（BLAs）的申请人提供有关药物（包括治疗性生物制品）研发过程中的暴露量-效应信息的运用方面的建议。
《治疗慢性心力衰竭药物临床试验技术指导原则(征求意见稿)》
202310一、概述 (1)二、适用范围 (1)三、临床药理学研究 (2)四、探索性临床试验 (4)五、确证性临床试验 (5)（一）研究人群 (5)（二）背景治疗 (7)（三）对照的选择 (7)（四）剂量选择 (7)（五）研究周期 (7)（六）有效性评价 (8)（七）安全性评价 (15)六、特殊人群研究 (16)主要参考文献 (18)一、概述慢性心力衰竭是多种原因导致心脏结构和/或功能的异常改变，使心室收缩和/或舒张功能发生障碍，从而引起的一组复杂的临床综合征，呈慢性、进展性，死亡率和再住院率较高。
根据左心室射血分数（Left ventricular ejection fraction，LVEF）可分为射血分数降低（HF with reduced EF，HFrEF，LVEF≤40%）、射血分数轻微降低（HF with mildly reduced EF，HFmrEF，40%＜LVEF＜50%）和射血分数保留（HF with preserved EF，HFpEF，LVEF＞50%）的心力衰竭。
流行病学调查显示，国外心衰患病率为1.5%-2.0%，我国35-74岁成人心衰患病率约为0.9%，住院心衰患者的病死率约为4.1%。
目前，慢性心衰的药物治疗包括：1.已经证实能够降低死亡和住院风险的药物，如血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂、血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂、醛固酮受体拮抗剂、β受体阻滞剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂、可溶性鸟苷酸环化酶激动剂等；2.用于缓解症状和改善功能而尚未证实对死亡和住院风险影响的药物，如利尿剂、洋地黄类和血管扩张剂等。
二、适用范围本指导原则旨在为治疗慢性心力衰竭（Chronic heartfailure, CHF）药物的临床试验提供技术建议，适用于化学药品和治疗用生物制品的药物研发。
本指导原则主要讨论临床试验设计的重点关注内容。
在应用本指导原则时，还应同时参考国际人用药品注册技术协调会（The International Council for Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）和其他国内外已发布的相关技术指导原则。
模型引导的药物研发技术指导原则
模型引导的药物研发技术指导原则（征求意见稿）2020年07月目录一、概述 ....................................................... 错误!未定义书签。
二、基本理念............................................... 错误!未定义书签。
三、模型分析在药物研发中的应用.......... 错误!未定义书签。
四、用于模型分析的数据来源和质量 ..... 错误!未定义书签。
五、模型分析的实施................................... 错误!未定义书签。
（一）质量控制 ..................................... 错误!未定义书签。
（二）模型假设 ..................................... 错误!未定义书签。
（三）模型验证 ..................................... 错误!未定义书签。
（四）基于模型的分析计划................. 错误!未定义书签。
（五）基于模型的分析报告................. 错误!未定义书签。
六、监管考虑............................................... 错误!未定义书签。
七、参考文献............................................... 错误!未定义书签。
模型引导的药物研发技术指导原则1（征求意见稿）2一、概述3模型引导的药物研发（Model-Informed Drug 4Development, MIDD）通过采用建模与模拟技术对生理学、5药理学以及疾病过程等信息进行整合和定量研究，从而指导6新药研发和决策。
7建模与模拟技术已在国际上应用于药物研发的多个阶8段，可在药物研发的多个关键决策点发挥重要作用，国内在9此方面的应用尚处于起步阶段。
创新药物临床试验中临床药理学研究的一般考虑
发布日期20140404栏目化药药物评价>>综合评价标题创新药物临床试验中临床药理学研究的一般考虑作者张学辉卓宏王涛鲁爽部门化药临床二部正文内容临床药理学是研究药物与人体相互作用规律的一门学科，它以药理学和临床医学为基础，阐述药物代谢动力学（简称药动学）、药物效应动力学（简称药效学）、不良反应的性质和机制及药物相互作用规律等。
从药物的生命周期看，临床药理学贯穿于药物临床试验、药物上市后研究与评价、药物临床治疗等阶段。
从药物临床试验看，临床药理学研究是其重要组成部分，主要在I期进行，其他三期（II~IV期）中也进行很多此类研究[1]。
为理性开展和评价临床药理学研究，本文在综合国内外临床药理研究相关指导原则基础上，对创新药物临床试验中临床药理学研究相关内容进行了系统阐述，以期在监管机构、业界和学术界展开讨论并形成共识，为药物临床研发与评价提供临床药理学决策依据。
一、药物临床试验中临床药理学研究的基本任务药物临床试验中临床药理学研究的基本任务是，要应用符合法律和伦理要求的当前最佳科技手段，提供临床药理学和生物药剂学数据，支持药物在新药临床试验申请（IND）和新药上市申请（NDA）过程中安全性和有效性的评估。
研究内容包括药物对人体的效应（药效学和不良反应）、人体对药物的处置（药动学）、剂量-暴露量-效应关系、药物相互作用、特殊人群的临床药理学、药物基因组学、定量药理学与统计分析等。
在不同临床试验阶段，临床药理学的研究任务和内容又各不相同。
为便于叙述，本文将临床试验分为早期临床试验阶段（I~IIa）和后期临床试验阶段(IIb~IV)。
二、早期药物临床试验中临床药理学研究早期（I~IIa）临床试验，几乎全部是临床药理学相关研究工作。
早期临床试验，承接药物非临床研究（主要指毒理学、药代动力学试验、药效动力学试验）的结果，转化到人体中开展耐受性试验、药代动力学试验和药效动力学试验。
其主要目的在于：1）对非临床研究的动物试验结果进行概念验证（Proof of Concept），并分析人和动物的种属差异；2）初步评估药物在人体上的安全性和有效性，做出是否继续研发的决策；3）若继续研发，为后期临床试验优化出能够平衡获益和风险的剂量和给药方案。
药物临床试验的一般考虑指导原则
药物临床试验的一般考虑指导原则一、概述药物临床试验的一般考虑指导原则（以下称指导原则），是目前国家食品药品监督管理总局关于研究药物在进行临床试验时的一般考虑。
制定本指导原则的目的是为申请人和研究者制定药物整体研发策略及单个临床试验提供技术指导，同时也为药品技术评价提供参考。
另外，已上市药品增加新适应症等进行临床试验时，可参照本指导原则。
本指导原则主要适用于化学药物和治疗用生物制品。
二、临床试验基本原则（一）受试者保护1．执行相关法律法规药物临床试验必须遵循世界医学大会赫尔辛基宣言，执行国家食品药品监督管理总局公布的《药物临床试验质量管理规范》等相关法律法规。
2．应具备的安全性基础开展任何临床试验之前，其非临床研究或以往临床研究的结果必须足以说明药物在所推荐的人体研究中有可接受的安全性基础。
在整个药物研发过程中，应当由药理毒理专家和临床专家等动态地对药理毒理数据和临床数据进行评价，以评估临床试验可能给受试者带来的安全性风险。
对于正在或将要进行的临床试验方案，也应进行必要的调整。
—1—参与药物临床试验的有关各方应当按各自职责承担保护受试者职责。
（二）临床试验基本方法1．临床试验一般规律药物研发的本质在于提出有效性、安全性相关的问题，然后通过研究进行回答。
临床试验是指在人体进行的研究，用于回答与研究药物预防、治疗或诊断疾病相关的特定问题。
通常采用两类方法对临床试验进行描述。
按研发阶段分类，将临床试验分为Ⅰ期临床试验、Ⅱ期临床试验、Ⅲ期临床试验和Ⅳ期临床试验。
按研究目的分类，将临床试验分为临床药理学研究、探索性临床试验、确证性临床试验、上市后研究。
两个分类系统都有一定的局限性，但两个分类系统互补形成一个动态的有实用价值的临床试验网络（图1）。
图1. 临床研发阶段与研究类型间的关系（实心圆代表在某一研发阶段最常进行的研究类型，空心圆代表某些可能但较少进行的研究类型）概念验证（Proof of Concept，POC）是指验证候选药物的药理效应可以转化成临床获益，一般在早期临床研究阶段进行，用—2—以探索安全耐受剂量下有效性的信号，降低临床开发风险。
健康成年志愿者首次临床试验药物最大推荐起始剂量的估算指导原则等18项指导原则
健康成年志愿者首次临床试验药物最大推荐起始剂量的估算指导原则等18项指导原则1.健康成年志愿者首次临床试验药物最大推荐起始剂量的估算指导原则2.抗病毒药物病毒学研究申报资料要求的指导原则3.新药用辅料非临床安全性评价指导原则4.药物代谢产物安全性试验技术指导原则5.预防和/或治疗流感药物临床研究指导原则6.治疗糖尿病药物及生物制品临床试验指导原则7.治疗2型糖尿病新药的心血管风险评价指导原则8.抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则9.抗肿瘤药物上市申请临床数据收集技术指导原则10.已上市抗肿瘤药物增加新适应症技术指导原则11.癫痫治疗药物临床研究试验技术指导原则12.肾功能损害患者的药代动力学研究技术指导原则13.抗菌药物非劣效临床试验设计技术指导原则14.药物相互作用研究指导原则15.单纯性和复杂性皮肤及软组织感染抗菌药物临床试验指导原则16.治疗脂代谢紊乱药物临床研究指导原则17.肝功能损害患者的药代动力学研究技术指导原则18.抗肿瘤药物临床试验技术指导原则附件1：健康成年志愿者首次临床试验药物最大推荐起始剂量的估算指导原则一、概述首次临床试验是创新性药物研发过程中的重要里程碑之一，它是第一次在人体中探索新化合物是否可以成药,第一次验证在此之前获得的所有动物数据与人体的相关性。
在物种差异尚未完全明确的情况下,它是安全性风险最高的一个临床试验。
因而，在试验设计和具体实施上要格外慎重。
首次临床试验一般以单次、递增的方式给药,其目的是探索人体对新化合物的耐受性,以及新化合物在人体中的药代动力学特征。
有时,它也可显示新化合物在人体中的药效动力学特征。
本指导原则着重介绍了估算新化合物在健康成年志愿者中开展首次临床试验的最大推荐起始剂量（Maximum Recommended Starting Dose，MRSD）的思路、策略和方法，旨在确保受试志愿者的安全。
MRSD的推算方法有多种。
本指导原则参考国外已发布的有关估算首次临床试验MRSD的指导原则、国际上研究者常用的已趋成熟的估算方法，并结合我国新药研发的现状和特点，介绍了以动物毒理学试验的未见明显毒性反应剂量（No Observed Adverse Effect Level，NOAEL）为基础，使用人体等效剂量（Human Equivalent Dose，HED）的推导方式。
ICH-系列指导原则
I C H-系列指导原则-CAL-FENGHAI-(2020YEAR-YICAI)_JINGBIANICH：Quality质量Q1A(R2): Stability Testing of New Drug Substances and Products (Second Revision)新原料药和制剂的稳定性试验（第二版）Q1B: Photostability Testing of New Drug Substances and Products新原料药和制剂的光稳定性试验Q1C: Stability Testing for New Dosage Forms新制剂的稳定性试验Q1D: Bracketing and Matrixing Designs for Stability Testing of Drug Substances and Drug Products原料药和制剂稳定性试验的交叉和矩阵设计Q1E: Evaluation of Stability Data对稳定性数据的评估处理Q1F: Stability Data Package for Registration Applications in Climatic Zones III and IV 在气候带III和IV，药物注册申请所提供的稳定性数据Q2A: Text on Validation of Analytical Procedures分析程序的验证Q2B: Validation of Analytical Procedures: Methodology分析程序的验证：方法学Q3A(R): Impurities in New Drug Substances (Revised Guideline)新原料药中的杂质（修订版）Q3B(R): Impurities in New Drug Products (Revised Guideline)新制剂中的杂质（修订版）Q3C: Impurities: Guideline for Residual Solvents杂质：残留溶剂指南Q3C(M): Impurities: Guideline for Residual Solvents (Maintenance)杂质：残留溶剂指南（修改内容）Q4: Pharmacopoeias药典Q4A: Pharmacopoeial Harmonisation 药典的协调Q4B: Regulatory Acceptance of Pharmacopoeial Interchangeability药典互替在法规上的可接受性Q5A: Viral Safety Evaluation of Biotechnology Products Derived from Cell Lines of Human or Animal Origin来源于人或者动物细胞系的生物技术产品的病毒安全性评估Q5B: Quality of Biotechnological Products: Analysis of the Expression Construct in Cells Used for Production of r-DNA Derived Protein Products生物技术产品的质量：源于重组DNA的蛋白质产品的生产中所用的细胞中的表达构建分析Q5C:Quality of Biotechnological Products: Stability Testing of Biotechnological/ Biological Products生物技术产品的质量：生物技术/生物产品的稳定性试验Q5D: Derivation and Characterisation of Cell Substrates Used for Production of Biotechnological/Biological Products用于生产生物技术/生物产品的细胞底物的起源和特征描述Q5E: Comparability of Biotechnological/Biological Products Subject to Changes in Their Manufacturing Process基于不同生产工艺的生物技术产品/生物产品的可比较性Q6: Specifications for New Drug Substances and Products新原料药和制剂的质量规格Q6A: Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products: Chemical Substances质量规格：新原料药和新制剂的检验程序和可接收标准：化学物质Q6B: Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/Biological Products质量规格：生物技术/生物产品的检验程序和可接收标准Q7: Good Manufacturing Practices for Pharmaceutical Ingredients活性药物成份的GMPQ7A: Good Manufacturing Practice Guide for Active Pharmaceutical Ingredients活性药物成份的GMP指南Q8: Pharmaceutical Development药物研发Q9: Quality Risk Management质量风险管理ICH：Safety安全S1A: Guideline on the Need for Carcinogenicity Studies of Pharmaceuticals药物致癌性研究需要的指南S1B: Testing for Carcinogenicity of Pharmaceuticals药物致癌性的检验S1C: Dose Selection for Carcinogenicity Studies of Pharmaceuticals药物致癌性研究之剂量选择S1C(R): Addendum: Addition of a Limit Dose and Related Notes附录：极限剂量和有关注释的的补充S2A: Guidance on Specific Aspects of Regulatory Genotoxicity Tests for Pharmaceuticals受法规管辖的药物基因毒性检验的特定方面的指南S2B: Genotoxicity: A Standard Battery for Genotoxicity Testing for Pharmaceuticals 基因毒性：药物基因毒性检验的标准S3A: Note for Guidance on Toxicokinetics: The Assessment of Systemic Exposure in Toxicity Studies毒物代谢动力学指南的注释：毒性研究中的全身性暴露量的评估S3B: Pharmacokinetics: Guidance for Repeated Dose Tissue Distribution Studies药物代谢动力学：重复剂量的组织分布研究指南S4:??Single Dose Toxicity Tests单剂量毒性检验S4A:??Duration of Chronic Toxicity Testing in Animals (Rodent and Non-Rodent Toxicity Testing)动物体内慢性毒性持续时间的检验（啮齿动物和非啮齿动物毒性检验）S5A: Detection of Toxicity to Reproduction for Medicinal Products药物对生殖发育的毒性的检验S5B(M): Maintenance of the ICH Guideline on Toxicity to Male Fertility:??An Addendum to the Guideline on Detection of Toxicity to Reproduction for Medicinal Products对男性生殖能力的毒性的指南的变动：药物对生殖发育的毒性的检验指南增加了一个附录S6: Preclinical Safety Evaluation of Biotechnology-Derived Pharmaceuticals生物技术生产的药物的临床前安全评价S7A: Safety Pharmacology Studies for Human Pharmaceuticals人用药的安全药理学研究S7B: The Nonclinical Evaluation of the Potential for Delayed Ventricular Repolarization(QT Interval Prolongation) By Human Pharmaceuticals药物延迟心室复极化（QT间期）潜在作用的非临床评价S8: Immunotoxicology Studies for Human Pharmaceuticals人用药免疫毒理学研究M3(M): Maintenance of the ICH Guideline on Non-Clinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials for Pharmaceuticals药物的对人临床试验的非临床安全研究指南的变动E1: The Extent of Population Exposure to Assess Clinical Safety for Drugs Intended for Long-Term Treatment of Non-Life-Threatening Conditions对用于无生命危险情况下长期治疗的药物进行临床安全评估的族群暴露量范围E2A: Clinical Safety Data Management: Definitions and Standards for Expedited Reporting临床安全数据管理：速报制度的定义和标准E2B(R): Revision of the E2B(M) ICH Guideline on Clinical Safety Data Management Data Elements for Transmission of Individual Case Safety Reports个案安全报告送交的临床安全数据管理的数据要素指南（E2B（M））的修订版E2B (M): Maintenance of the Clinical Safety Data Management including: Data Elements for Transmission of Individual Case Safety Reports临床安全数据管理的变动包括：个案安全报告送交的数据要素E2B(M): Maintenance of the Clinical Safety Data Management including Questions and Answers临床安全数据管理的变动，包括问答E2C: Clinical Safety Data Management: Periodic Safety Update Reports for Marketed Drugs临床安全数据管理：已上市药品的周期性安全数据更新报告Addendum to E2C: Periodic Safety Update Reports for Marketed DrugsE2C的附录：已上市药品的周期性安全数据更新报告E2D: Post-Approval Safety Data Management: Definitions and Standards for Expedited Reporting批准后的安全数据管理：速报制度的定义和标准E2E: Pharmacovigilance Planning药物警戒计划E3: Structure and Content of Clinical Study Reports临床研究报告的结构和内容E4: Dose-Response Information to Support Drug Registration支持药品注册的剂量－效应资料E5: Ethnic Factors in the Acceptability of Foreign Clinical Data引入海外临床数据时要考虑的人种因素E6: Good Clinical Practice: Consolidated GuidelineGCP：良好的临床规范：统一的指南E7: Studies in Support of Special Populations: Geriatrics对特定族群的支持的研究：老人病学E8: General Considerations for Clinical Trials对临床试验的总的考虑E9: Statistical Principles for Clinical Trials临床试验的统计原则E10: Choice of Control Group and Related Issues in Clinical Trials临床试验中控制组和有关课题的选择E11: Clinical Investigation of Medicinal Products in the Pediatric Population小儿科药物的临床调查E12A: Principles for Clinical Evaluation of New Antihypertensive Drugs新抗高血压药物的临床评价原则E14: The Clinical Evaluation of QT/QTc Interval Prolongation and Proarrhythmic Potential for Non-Antiarrhythmic Drugs非抗心率失常药物的QT/QTc 间期和致心率失常潜在作用的临床评价Multidisciplinary Guidelines 多学科兼容的指南M1: Medical Terminology医学术语M2: Electronic Standards for Transmission of Regulatory Information (ESTRI)药政信息传递之电子标准M3: Timing of Pre-clinical Studies in Relation to Clinical Trials (See Safety Topics)有关临床试验的临床前研究的时间安排M4: The Common Technical Document (See CTD section for complete Status of the guidelines)通用技术文件（见有关CTD章节）M5: Data Elements and Standards for Drug Dictionaries药物词典的数据要素和标准。
国家食品药品监管总局关于发布普通口服固体制剂参比制剂选择和确定等3个技术指导原则的通告-国家规范性文件
国家食品药品监管总局关于发布普通口服固体制剂参比制剂选择和确定等3个技术指导原则的通告为规范仿制药质量和疗效一致性评价工作，国家食品药品监督管理总局组织制定了《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则》《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》，现予发布。
特此通告。
附件：1．普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则2．普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则3．以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则国家食品药品监管总局2016年3月18日附件1普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则本指导原则适用于普通口服固体制剂仿制药质量和疗效一致性评价用参比制剂的选择和确定。
一、术语仿制药是指与被仿制药具有相同的活性成分、剂型、给药途径和治疗作用的药品。
参比制剂是指用于仿制药质量和疗效一致性评价的对照药品，通常为被仿制的对象，如原研药品或国际公认的同种药物。
参比制剂应为处方工艺合理、质量稳定、疗效确切的药品。
原研药品是指境内外首个获准上市，且具有完整和充分的安全性、有效性数据作为上市依据的药品。
国际公认的同种药物是指在欧盟、美国、日本获准上市并获得参比制剂地位的仿制药。
二、选择原则（一）参比制剂首选国内上市的原研药品。
作为参比制剂的进口原研药品应与其原产国上市药品一致。
若原研企业能证明其地产化药品与原研药品一致，地产化药品也可作为参比制剂使用。
（二）若原研药品未在国内上市或有证据证明原研药品不符合参比制剂的条件，也可以选用在国内上市国际公认的同种药物作为参比制剂，其产品应与被列为参比制剂国家的上市药品一致。
（三）若原研药品和国际公认的同种药物均未在国内上市，可选择在欧盟、美国、日本上市并被列为参比制剂的药品。
三、提出和推荐（一）药品生产企业应按照上述原则，自行选择参比制剂，报食品药品监管总局仿制药质量一致性评价办公室（以下简称一致性评价办公室）备案。
抗肿瘤药物临床试验技术指导原则
抗肿瘤药物临床试验技术指导原则一、概述恶性肿瘤是严重威胁人类生命的一类疾病，尽管现有治疗手段取得了一定疗效，但多数肿瘤患者生存时间有限，缺乏有效的可以治愈的药物，亟需开发新的药物来满足需要。
在抗肿瘤药物的风险效益评估中，医护人员和患者可能愿意承受相对较大的安全性风险，所以抗肿瘤药物的临床研究除遵循一般药物临床研究原则外，还应考虑其特殊性。
由于肿瘤生物学研究的进展，一些新的作用机制、作用靶点的抗肿瘤药物不断涌现，呈现出不同于以往传统细胞毒类药物的安全性和有效性特点；肿瘤疾病的药物治疗也从以往的单纯追求肿瘤缩小向延长患者的生存期、提高生存质量转变，这些改变使抗肿瘤药物临床疗效评价终点指标也出现较大改变。
因此，传统的抗肿瘤药物开发模式已经变得不适宜，需要更多地探索能加快和促进开发进程的临床研究策略。
本指导原则将对抗肿瘤药物临床研究一般考虑进行阐述，重点阐述在不同临床研究阶段中需要重点考虑的问题，旨在为抗肿瘤药物临床研究的设计、实施和评价提供方法学指导。
申请人在进行临床研究时，还应当参照国家食品药品监督管理局（以下简称SFDA）既往发布的相关指导原则和《药物临床试验质量管理规范》（GCP）要求进行，对于一般药物临床研究需要遵从的原则以及与其他指导原则重复内容在本文中不再赘述。
本指导原则主要适用于抗肿瘤新化合物的临床研究，抗肿瘤生物制品也可参考部分内容，不适用于中药制剂。
药物类别上主要针对细胞毒类抗肿瘤药物临床研究，由于非细胞毒类药物（如信号传导抑制剂，生物反应调节剂，激素类等）是目前新药开发的主要方向，本指导原则也将尽可能对此类别药物临床研究的不同之处进行阐述。
本指导原则中的观点仅代表SFDA当前对抗肿瘤药物临床研究的一般性认识，不能涵盖在新药研发中遇到的所有情况，申请人在研究中应始终坚持具体问题具体分析的原则。
尤其应注意的是，抗肿瘤药物研究理论和技术的快速发展，很可能对将来抗肿瘤药物开发模式产生影响，因此申请人可以积极探索更为科学合理的研究方法，并及时寻求SFDA 药品注册部门的建议。
叙述临床剂量学四原则
叙述临床剂量学四原则临床剂量学是指通过研究药物在人体内的代谢、药效和药物动力学等方面的规律，为临床用药提供科学依据的一门学科。
在临床剂量学中，有四个重要的原则，即剂量-效应关系、剂量-反应关系、药物代谢动力学和药物动力学模型。
一、剂量-效应关系剂量-效应关系指的是药物剂量对药物效应的影响。
药物效应可以分为治疗效应和毒副作用，治疗效应是指药物能够达到治疗目的，如降低血压、控制病情等。
毒副作用是指药物对人体其他器官或功能的影响，如肝肾功能损害、过敏反应等。
剂量-效应关系的研究可以帮助我们确定药物的最佳剂量，以达到治疗效果的同时尽可能减少毒副作用的发生。
二、剂量-反应关系剂量-反应关系指的是药物剂量对药物反应的影响。
药物反应可以分为生理反应和药理反应，生理反应是指药物对人体生理功能的影响，如心率、呼吸等。
药理反应是指药物与靶点结合后产生的效应，如激动或抑制神经系统等。
剂量-反应关系的研究可以帮助我们了解药物的作用机制，为药物的研发提供重要的科学依据。
三、药物代谢动力学药物代谢动力学是指药物在人体内的代谢过程，包括吸收、分布、代谢和排泄等。
药物代谢动力学的研究可以帮助我们了解药物的药代动力学参数，如药物的半衰期、清除率、生物利用度等，从而为药物的剂量设计和用药方案提供科学依据。
四、药物动力学模型药物动力学模型是指利用数学模型来描述药物在人体内的动力学过程，如药物在体内的分布、代谢和排泄等。
药物动力学模型的研究可以帮助我们预测药物的药效和毒副作用，优化药物的剂量设计和用药方案，为临床用药提供科学依据。
总结临床剂量学的四个原则是剂量-效应关系、剂量-反应关系、药物代谢动力学和药物动力学模型。
这些原则在临床用药中具有重要的作用，可以帮助我们确定药物的最佳剂量，预测药物的药效和毒副作用，优化药物的剂量设计和用药方案，从而为患者提供更加安全和有效的治疗。
(整理)药物相互作用研究指导原则
药物相互作用研究指导原则一、引言本指导原则旨为拟进行药物（指新药，包括生物制品）相互作用研究的申办方提供建议。
本指导原则反映了国家食品药品监督管理局（以下简称SFDA）审评机构的当前认识：即新药的代谢应该在药物研发过程中进行确定，该药与其他药物之间的相互作用应作为安全性和有效性评价的一部分进行研究。
本指导原则建议的研究方法是基于以下的共识，即：是否应进行某项特定的试验取决于药物的特征及拟定的适应证。
药物相互作用除了发生在代谢过程中外，也可能发生在吸收、分布和排泄过程。
目前，越来越多的报告显示药物相互作用与转运体相关，因此，它们也是新药开发过程中应该考察的因素之一。
药物相互作用还可能改变药代动力学/药效动力学（PK/PD）的相互关系。
二、背景（一）代谢药物在作用部位的浓度所引起预期的和非预期的效应通常与用药剂量或血药浓度有关，而血药浓度受到药物吸收、分布、代谢/或排泄的影响。
药物或其代谢产物的消除通常通过两种途径：即代谢（常在肝脏或肠粘膜）和排泄（常在肾和肝脏）。
此外，治疗用蛋白制剂可通过与细胞表面受体产生特异性结合，然后经由细胞内吞和细胞内的溶酶体降解进行消除。
肝脏消除主要由位于肝细胞内质网的细胞色素P450酶系，但也可经由非P450酶系系统，如通过N-乙酰基和葡萄糖醛酰转移酶完成。
许多因素可影响药物在肝脏和肠内的代谢，如疾病、合并用药（包括中草药）、甚至食物（如西柚汁）等。
虽然这些因素中的大多数通常可保持相对的稳定，但是合并用药往往会突然改变药物的代谢，因此需要特别关注。
如果药物（包括前体药物）代谢成一种或多种活性代谢物，合并用药对药物代谢的影响就变得更为复杂。
这种情况下，药物/药物前体的安全性和有效性不仅仅取决于原形药物的暴露量，还同时取决于其活性代谢物的暴露量，而活性代谢物的暴露量与其生成、分布和消除相关。
因此，对新药安全性和有效性的评价应该包括药物的代谢情况以及该代谢对整个消除过程的贡献大小。
识别和降低研究用新药在首次人体和早期临床试验中风险的策略指导原则（二）
·临床研究规范·识别和降低研究用新药在首次人体和早期临床试验中风险的策略指导原则（二）欧洲药品管理局人用医药产品委员会（2017年7月更新）（吴宇佳 译 陈菡菁 校 李雪宁 审校）译者按在新药研发的生命周期中，首次人体（first-in-human, FIH）和早期临床试验（clinical trials, CT）作为从体外到体内的过渡研究至关重要，安全性是早期CT关注的重点。
2016年1月，法国雷恩市的一项FIH临床试验中，1名受试者由于服用高剂量试验药品死亡。
为避免类似情况的发生，并且考虑到CT设计近年的发展，欧洲药品监督管理局人用医药产品委员会于2017年7月20日发布了更新版本的《识别和降低研究用新药在首次人体和早期临床试验中风险的策略指导原则》。
本文为该指导原则的中文译本，由复旦大学附属中山医院临床药理研究室吴宇佳翻译、陈菡菁校对、李雪宁教授审校。
第二部分介绍了FIH/早期CT中药物剂量的选择。
科学、合理、严谨地设计研究方案中起始给药剂量和剂量递增计划等可有效保护受试者的安全；及时地评价研究中产生的安全性数据亦可降低后续试验中不确定性所带来的风险。
该指导原则正式英文版请见：https://www.ema.europa.eu。
（续前）7 FIH和早期CT的剂量选择7.1 一般考虑谨慎地选择IMP给药剂量对于保护参加FIH和早期CT的受试者至关重要。
应特别注意估计在人体中初始剂量给药下预期达到的暴露量，以及随后剂量递增至预定的最大预期暴露量。
相比于动物和人之间的相对剂量水平，比较人类给药后的预期暴露量与早期动物试验或人体试验中观测到某些作用时的暴露量，更加有意义。
在计算起始剂量、剂量递增步幅和最大暴露量时，应考虑所有可获得的非临床研究结果（PD、PK、TK和毒理学特性、剂量或暴露量-效应关系等）。
此外，还须考虑试验期间来自先前的队列或个体的CT数据（例如PK、PD和不良反应的报告，参考第8.2.7部分）。
行业指南：暴露量-效应关系--研究设计、数据分析和注册申请(II)
发布日期20070620栏目化药药物评价>>非临床安全性和有效性评价标题行业指南：暴露量-效应关系--研究设计、数据分析和注册申请（II）作者王庆利审校部门正文内容C.测定全身暴露量在选择要测量的血浆中的一个或多个活性成分时，以及在选择具体的全身暴露量指标时，有许多要考虑的重要问题。
对这些要考虑的问题中的一部分总结如下。
1.要测量的化学成分a. 活性成分在暴露量-效应研究中尽可能地包括测量所有对药物的效应有显著贡献的活性成分（母药和活性代谢产物）是至关重要的。
这在改变药物给药途径的情况下尤为重要，因为不同的给药途径可使血浆中母体化合物和代谢产物的比例不同。
同样，肝功能或肾功能受损或合用药物也可以改变血浆中药物及其活性代谢产物的相对比例。
b.外消旋体和对映异构体许多药物具有旋光性，并且通常以外消旋体的形式给药。
有时对映异构体在药代动力学（PK）特性和药效学（PD）特性两个方面都不同。
及早阐明个别对映异构体的PK特性和PD特性，能够有助于设计给药方案，有助于决定开发一个纯的对映异构体作为最终药品能否具有价值。
在FDA“新的立体异构性药物的开发”这项政策声明2中，进一步陈述了如何产生关于有一个或多个手性中心的药物的资料。
c.复杂化合物复合药物包括来自动物原料或植物原料的药物和来自传统发酵过程（酵母菌、霉菌、细菌或其他微生物）的药物。
对其中的一些药物而言，难以或不可能确认出单个活性部分和/或成分。
在这种情况下，只对一个或多个主要活性成分的测量可以用作“暴露量的标志物”，来认识暴露量效应关系，甚至可以用来确定各个活性成分贡献的大小。
d.内源性配体的测量药物效应常常是药物和内源性配体竞争结合某个受体的结果。
例如，β-阻滞剂通过和内源性儿茶酚胺竞争受体部位发挥作用。
将内源性儿茶酚胺浓度和药物浓度都考虑在内，也许有助于解释循环中的儿茶酚胺浓度不同的患者中的总体生理学效应。
生物节律可影响内源性化合物的浓度，这使每日给药方案的调整变得非常重要，就象在一些高血压治疗方案中所见的那样。
药物暴露量-效应关系研究指导原则
药物暴露量-效应关系研究指导原则目 录Ⅰ.前言 (2)Ⅱ.暴露量-效应关系研究的重要作用 (2)A. ..............................................................................................是药物研发过程中的关键性内容33B. 用于支持确定安全性和疗效的信息.......................................................................................... Ⅲ.药物暴露量-效应关系研究需考虑的因素（剂量-浓度-效应关系和效应-时间关系）..................88910101014141719191921232426A. ...............................................................................................剂量-时间关系和浓度-时间关系B. .......................................................................................................... 浓度-效应关系：2种途径Ⅳ.暴露量-效应关系研究的设计方法...................................................................................................A. ..........................................................群体暴露量-效应关系与个体暴露量-效应关系的比较B. ............................................................................................... 暴露量-效应研究试验设计方法Ⅴ. 药物暴露量和效应的测定指标和内容...........................................................................................A ．测定全身暴露量.......................................................................................................................B. 测量效应....................................................................................................................................VI. 建立暴露量-效应关系模型.............................................................................................................A. ....................................................................................................................................一般考虑B. ........................................................................................................................建立模型的策略VII. 暴露量-效应研究报告的申报资料：............................................................................................ 参考文献................................................................................................................................................. 附录A ：相关的规范指南....................................................................................................................... 附录B ：PK-PD 的儿童研究决策树的整合...........................................................................................药物暴露量-效应关系研究指导原则Ⅰ.前言本文件为研究性新药（IND）的申办者或提交新药申请（NDAs）或生物制品许可申请（BLAs）的申请人提供有关药物（包括治疗性生物制品）研发过程中的暴露量-效应信息的运用方面的建议。
药物临床试验的一般考虑
附件药物临床试验的一般考虑指导原则一、概述药物临床试验的一般考虑指导原则（以下称指导原则），是目前国家食品药品监督管理总局关于研究药物在进行临床试验时的一般考虑。
制定本指导原则的目的是为申请人和研究者制定药物整体研发策略及单个临床试验提供技术指导，同时也为药品技术评价提供参考。
另外，已上市药品增加新适应症等进行临床试验时，可参照本指导原则。
本指导原则主要适用于化学药物和治疗用生物制品。
二、临床试验基本原则（一）受试者保护1．执行相关法律法规药物临床试验必须遵循世界医学大会赫尔辛基宣言，执行国家食品药品监督管理总局公布的《药物临床试验质量管理规范》等相关法律法规。
2．应具备的安全性基础开展任何临床试验之前，其非临床研究或以往临床研究的结果必须足以说明药物在所推荐的人体研究中有可接受的安全性基础。
在整个药物研发过程中，应当由药理毒理专家和临床专家等动态地对药理毒理数据和临床数据进行评价，以评估临床试验可能给受试者带来的安全性风险。
对于正在或将要进行的临床试验方案，也应进行必要的调整。
参与药物临床试验的有关各方应当按各自职责承担保护受试者职责。
（二）临床试验基本方法1．临床试验一般规律药物研发的本质在于提出有效性、安全性相关的问题，然后通过研究进行回答。
临床试验是指在人体进行的研究，用于回答与研究药物预防、治疗或诊断疾病相关的特定问题。
通常采用两类方法对临床试验进行描述。
按研发阶段分类，将临床试验分为Ⅰ期临床试验、Ⅱ期临床试验、Ⅲ期临床试验和Ⅳ期临床试验。
按研究目的分类，将临床试验分为临床药理学研究、探索性临床试验、确证性临床试验、上市后研究。
两个分类系统都有一定的局限性，但两个分类系统互补形成一个动态的有实用价值的临床试验网络（图1）。
图1. 临床研发阶段与研究类型间的关系（实心圆代表在某一研发阶段最常进行的研究类型，空心圆代表某些可能但较少进行的研究类型）概念验证（Proof of Concept，POC）是指验证候选药物的药理效应可以转化成临床获益，一般在早期临床研究阶段进行，用以探索安全耐受剂量下有效性的信号，降低临床开发风险。
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药物暴露量-效应关系研究指导原则目 录Ⅰ.前言 (2)Ⅱ.暴露量-效应关系研究的重要作用 (2)A. ..............................................................................................是药物研发过程中的关键性内容33B. 用于支持确定安全性和疗效的信息.......................................................................................... Ⅲ.药物暴露量-效应关系研究需考虑的因素（剂量-浓度-效应关系和效应-时间关系）..................88910101014141719191921232426A. ...............................................................................................剂量-时间关系和浓度-时间关系B. .......................................................................................................... 浓度-效应关系：2种途径Ⅳ.暴露量-效应关系研究的设计方法...................................................................................................A. ..........................................................群体暴露量-效应关系与个体暴露量-效应关系的比较B. ............................................................................................... 暴露量-效应研究试验设计方法Ⅴ. 药物暴露量和效应的测定指标和内容...........................................................................................A ．测定全身暴露量.......................................................................................................................B. 测量效应....................................................................................................................................VI. 建立暴露量-效应关系模型.............................................................................................................A. ....................................................................................................................................一般考虑B. ........................................................................................................................建立模型的策略VII. 暴露量-效应研究报告的申报资料：............................................................................................ 参考文献................................................................................................................................................. 附录A ：相关的规范指南....................................................................................................................... 附录B ：PK-PD 的儿童研究决策树的整合...........................................................................................药物暴露量-效应关系研究指导原则Ⅰ.前言本文件为研究性新药（IND）的申办者或提交新药申请（NDAs）或生物制品许可申请（BLAs）的申请人提供有关药物（包括治疗性生物制品）研发过程中的暴露量-效应信息的运用方面的建议。
本指南可以和国际协调会议（ICH）E4指导原则中关于支持药品注册的暴露量-效应信息，以及其他一些相关的指导原则一起加以考虑（参见附录A）。
本规范指南叙述了（1）暴露量-效应关系研究在管理决策方面的应用；（2）对于设计用于确证有效性信息的暴露量-效应试验研究的考虑重点；（3）暴露量-效应模型建立过程中的前瞻性计划和数据分析的策略；（4）将药物暴露量-效应关系的评估整合到药物研发的各个阶段中；以及（5）暴露量-效应关系研究报告的格式和内容。
本规范指南并未将暴露量-效应关系发挥重要作用的所有可能情况进行广泛的列表，而是提供了一系列的范例旨在表明在什么情况下信息是有价值的。
SFDA的指南性文件，包括这一文件在内，并非是为了确立法律强制性的责任。
相反，规范指南叙述了管理当局对于某个主题的现行思维，除非是引用某些特定的法规或法令要求外，只应被当作建议加以考虑。
在管理当局规范指南中所使用的应当一词，意味着建议或推荐，而并非强制性要求。
Ⅱ.暴露量-效应关系研究的重要作用本部分描述了暴露量-效应相关关系在药品研发和药政决策中的可能用途。
这些描述不能概括所有的情况，而是为了更好理解暴露量-效应相关关系重要性。
推荐申办者参考其它的ICH和SFDA技术指导原则中讨论暴露量-效应相关关系的用途的内容。
A.是药物研发过程中的关键性内容许多被认为对于治疗人类疾病具有潜在价值的药物是基于对体外受体结合特性和已知的动物药效学影响的了解而引入到药物研发过程中的。
除了描述药物在人体中的耐受性和PK以外，1期和2 期临床试验研究还可用于探索药物暴露（剂量或浓度）与效应（如，非临床生物标记物，潜在的有效替代终点，或短期临床效应）的相互关系，以便于（1）将动物和人类的研究结果相关联；（2）为可能的药物作用机制提供依据（概念确证）；（3）为影响机制能够获得预期的短期的临床收益提供依据（进一步概念确证）；（4）为可能合理的用药剂量范围的应用设计初期的临床终点试验提供依据。
效应的强度和效应的持续时间对于给药剂量的选择，给药间期，和监测步骤，甚至是决定开发哪种剂型（如，控制释放的制剂）都是非常重要的。
暴露量-效应和PK数据还可用于决定由患者的内在和外在因素所致的给药剂量及给药方案的变化。
B. 用于支持确定安全性和疗效的信息除了用于设计确证药物有效性的良好对照的试验研究的作用外，根据试验设计和研究终点，暴露量-效应试验还能够：●代表良好对照的临床试验研究，在某些情况下特别具有说服力，能够为药物有效性提供实质性的证据（需要对临床终点或认可的替代终点加以研究）。
●在较好了解了作用机制的情况下，进一步为疗效提供证据（如，采用适当的良好确立的生物标记物/替代物的影响作为研究终点）。
●当疗效已经在某些背景下得到了确认，并且研究证实已确立的治疗背景与新背景的PK-PD相关关系近似或不同时，支持或者在某些情况下提供不同剂量，给药方案或剂型，或者药物在不同患者人群中应用获得批准的重要证据。
总之，无论研究的终点如何，暴露量-效应信息在疗效确立过程中所扮演的角色越重要，则这些信息越有必要来自于充分和良好对照的试验研究。
因此，我们推荐这些关键性的研究（1）预先定义好试验假设/研究目标。
（2）采用适当的对照组。
（3）采用随机化确保治疗组间的可比性且最大程度降低偏性。
（4）采用良好的和可信赖的方法评估应答变量，以及采用其它技术以减少偏性。
相比而言，本文件中所考虑的一些暴露量-效应试验研究包括了在考察健康志愿者或患者的暴露模式与结果之间的关联时获得的非随机数据集的分析。
这些分析通常为初步探索性的分析研究，但是连同其他临床试验数据一起，将能够提供更多对于暴露量-效应相互关系的了解，这一点尤其适用于志愿者或患者不能随机分配至不同暴露水平的情况，诸如比较不同人口学亚群的情况。
1.为有效性和/或安全性提供重要证据剂量-效应研究是一种充分和良好对照的试验研究，能够提供临床疗效的重要依据。
量效试验是一类特殊的设计用于信息采集的试验，能够使研究者在不同剂量水平对试验的收益和风险进行观察，并从而在进行剂量选择时能对收益和风险加以权衡。
剂量效应研究有助于确保不会在治疗中过量给药（远超过达到疗效所需的剂量），以避免出现某些非预期和未认知的剂量相关的毒性。
例如，卡托普利是一种通常被良好耐受的药物，可引起剂量和浓度相关的粒细胞缺乏症。
较早已经认识到，每日给药剂量超过75-150mg是不必要的，并且肾功能不全可能导致实质性的蓄积。
这些知识有可能避免了绝大多数粒细胞缺乏症的发生。
在大多数情况下，剂量-效应研究非常可信，且具有内在一致性，根据研究的规模和结果，仅依赖单一的临床疗效研究即可作为有效性的证据。
所有剂量效应研究包括多种比较（例如，各剂量与安慰剂比较，各剂量与较低剂量比较）。
这些效应与剂量相一致的有序分级（例如，最有说服力的情况为，多个剂量的效应显著不同于安慰剂，并且，表现出效应随剂量的增加而增强）代表了内在（研究期内）的重复性，降低了因偶然所导致的表观影响的可能性。
重要的是，依据ICH E4有关剂量效应的指南中的描述，一旦能够确立各剂量间存在统计显著性的趋势（上行斜率），则不必再对各剂量间进行配对比较来检测统计显著性差异。