外源化学物在体内的生物转运与转化
食品毒理学 第三章 外源化学物生物转化和生物转运
第三章外源化学物生物转化和生物转运外源化学物对机体的毒性作用，一般取决于两个因素：①外源化学物的固有毒性和接触量；②外源化学物或其活性代谢物到达作用部位的效率。
一、外源化学物的体内动态过程吸收→分布→生物转化（代谢）→排泄Absorption → Distribution → Metabolism → Excretion二、生物转运1. 生物膜的化学组成脂质双分子层基架，分子数超过蛋白质分子数100倍以上。
(稳定性和流动性)蛋白质镶嵌或贯穿于脂质双分子层中，各种功能的物质基础。
糖类多为短糖链，与膜脂质或蛋白质结合，形成糖脂或糖蛋白。
有的可作为膜受体的识别部分，特异性地和激素或递质分子相结合；有的则作为抗原物质，表达某种免疫信息液态/流动镶嵌模型（fluid mosaic model）以液态的脂质双分子层为基架,其中镶嵌着具有不同分子结构和不同生理功能的球形蛋白质。
3.意义生物膜这种液态/流动镶嵌结构与外源性化学物转运密切相关。
膜的流动性1. 使膜可以承受较大的张力和外形变化而不致破裂，即使发生较小的断裂，也可以自动融合修复；2. 使细胞具有变形能力生物膜与细胞物质、能量和信息的转换息息相关。
4.生物膜的功能5.生物膜的生物转运方式6.影响生物转运的因素外源化学物本身的结构、分子量的大小、脂/水分配系数的大小、带电性、与内源性物质的相似性等。
影响简单扩散的主要因素生物膜的浓度梯度、厚度、面积、脂/水分配系数、解离度等。
脂/水分配系数 (lipid/water partition coefficient)：化学物在含有脂和水的体系中，在分配达到平衡时在脂相和水相的溶解度比值。
第二节吸收吸收外源化学物从接触部位通过生物膜屏障进入血液循环的过程。
吸收部位消化道、呼吸道、皮肤；注射（皮下注射、肌肉注射和静脉注射）；染毒首过效应除口腔和直肠外，从胃和肠吸收到局部血管的物质都要汇入肝门静脉到达肝脏之后再进入体循环，未到体循环就被肝脏代谢和排泄的现象首过效应积极的保护作用（肝脏非靶器官）在吸收部位发生代谢后再进入体循环的现象都称为首过效应一、经消化道吸收消化道是水和食物中外源物的主要吸收部位，从口腔到直肠的各个部位都可吸收外源化学物，经消化道吸收主要在小肠内进行小肠是消化道中最长的部分1.吸收机制：简单扩散膜孔过滤载体中介吞噬或胞饮等脂溶性的非解离型的有机化学物分子以被动扩散方式通过消化道粘膜上皮层到达粘膜的血液外源化学物经膜孔(直径为0.4nm)滤过主要是较小(分子量小于200)的水溶性分子一些金属类可以经特异的转运载体机制吸收，如铬和锰可以通过铁转运机制吸收，铅可以利用钙转运机制吸收等一些颗粒物质如偶氮染料和聚苯乙烯乳胶可通过吞噬或胞饮作用进入小肠上皮细胞2. 影响胃肠道吸收的因素（1）外源化学物的性质固体物质且在胃肠中溶解度较低者，吸收差；脂溶性物质较水溶性物质易被吸收；同一种固体物质，分散度越大，与胃肠道上皮细胞接触面积越大，吸收越容易；解离状态的物质不能借助简单扩散透过胃肠粘膜而被吸收或吸收速度极慢。
第3章 生物转运和转化
空气
肺吸入
胃肠吸收
胃肠吸收
水
机体
食物
皮肤接触
胃肠吸收 皮肤接触
土壤
一、经消化道吸收
口腔：吸收少，原形，作用时间长 胃：酸性物质； 小肠：长，表面积大，主要的吸收
器官 吸收方式：主要是通过简单扩散通
过细胞膜，还可以通过滤过、胞饮 或吞噬、主动转运系统、淋巴管吸 收（如苯并芘，DDT）。
1 影响胃肠道吸收的因素
胃肠道的酸碱度 外源化学物的分子结构及理化
性质 胃肠道的蠕动情况 胃肠道的内容物、酶及及菌群
（约有60种细菌对毒物有转化 作用）
2 肝脏的首过作用（First pass effect）
又称首过消除或第一关卡 效应，指内服化合物从胃肠 道吸收经门静脉系统进入肝 脏，在肝药酶和胃肠道上皮 酶的联合作用下进行首次代 谢，使进入全身循环的量减 少的现象。
双重意义：
• 对急性中毒具有保护作用，可减少在靶器官中的化学毒 物的量
• 可能成为一种游离型化学毒物的来源，具有潜在的危害
体内的主要储存库
(1) 血浆蛋白储存库；（可逆） (2) 肝、肾贮存库(如：金属离子、有机酸)； (3) 脂肪组织贮存库（如脂溶性有机物） (4) 骨骼组织贮存库（氟、铅，四环素，喹诺酮药物）
Liver
Bile duct
Portal vein
Gut
Feces excretion
毒理学意义：导致排泄速度减 慢、延长生物半减期延长、毒 作用持续时间延长.
三、经肺随呼出气排泄
其排泄速度与血/气分配系数成反比，即血气分配 系数越大，排泄越慢
与吸收速度相反
四、其他排泄途径
外源化学物在体内的生物转运和生物转化
1、简单扩散(simple diffusion) 又称顺流转运。
简单扩散方式的条件是： ①膜两侧存在浓度梯度； ②外源化学物必须有脂溶性；
脂/水分配系数（lipid／water partition coefficient）是当一种物质在脂相和水相的 分配达到平衡时，其在脂相和水相中溶解度 的比值。一般来说，外源化学物的脂/水分配 系数越大，经膜扩散转运的速率较快。
外源化学物在体内的生物转运和生物转化
表3-1 细胞膜对外源化学物主动转运系统
名称
缩写
功能收，血-脑屏障，胆汁分泌，胎盘屏障
多耐受药物蛋白
mrp 尿排泄，胆汁排泄
有机阴离子转运多肽
oatp 肝摄取
有机阴离子转运体
oat 肾摄取
有机阳离子转运体
oct 肾摄取，肝摄取，胎盘屏障
可通过直径为10nm的孔道。
外源化学物在体内的生物转运和生物转化
3、易化扩散(facilitated diffusion) 或载体扩散、促进扩散。 主指亲水化合物通过生物膜由
高浓度--转运→ 低浓度，有载体（carrier） 参加，不需消耗能量，可饱和。 一些水溶性大分子如葡萄糖、氨基酸、 核苷酸等。
学物联合毒作用的机制。 （3）可通过改变外源化学物ADME过
程，以预防和治疗外源化学物中毒。
外源化学物在体内的生物转运和生物转化
第一节 生物膜和生物转运
生物膜（biomembrane） 是将细胞或细胞器与周围环境分割
开的半透膜，是细胞膜（cell membrane, 也称质膜）和细胞器膜的总称。
生物膜主要由脂质 和蛋白组成，生物膜 表面也含有少量的糖。
外源化学物在体内的生物转运和生物转化
2、滤过 (filtration) 是化学物通过生物膜上亲水孔道的过
毒理学基础整理(第三、四章)
第三章外源毒物在体内的生物转运与生物转化1、生物转运（biotransport）：是指在ADME这四个过程中，外源毒物的吸收、分布和排泄过程，即都是外源毒物穿透生物膜的过程，且其本身的结构与性质不发生变化。
2、ADME过程吸收(Absorption) 、分布(Distribution) 、代谢(Metabolism)、排泄(Excretion3、生物转化（biotransformation）：是指外源毒物的代谢变化过程，即外源化学物形成新的衍生物的过程，所形成的产物结构与性质均发生了改变，所以又称为代谢转化。
4、外源毒物对机体的毒性作用，一般取决于两个因素：毒物的固有毒性和剂量、毒物到达靶器官的数量以及在靶器官存留的时间。
5、剂量包括外剂量、内剂量和靶剂量；靶剂量指到达靶组织的可与特定器官或细胞交互作用的外源毒物和（或）其代谢产物的剂量，对于外源毒物所致损害作用的性质和强度起决定性作用。
6、毒物动力学(toxicokinetics) ：是指研究外源毒物的数量在ADME过程中随时间变化的动态规律。
7、外源化学物通过生物膜的方式：被动转运（简单扩散、滤过）、特殊转运（主动转运。
易化扩散、膜动转运）（主要出选择题）被动转运(passive transport)：外源毒物顺浓度差通过生物膜的过程简单扩散（simple diffusion) ：毒物由生物膜浓度较高的一侧向浓度较低的一侧扩散，当两侧浓度达到动态平衡时，扩散即终止滤过(filtration)：外源化学物通过生物膜上亲水性孔道的过程；依靠生物膜两侧的渗透压梯度和流体静压的作用。
（eg:肾小球、毛细管）特殊转运(special transport)：外源化学物借助于载体或特殊转运系统而发生的跨膜运动。
主动转运(active transport) ：外源化学物在载体的参与下，逆浓度梯度通过生物膜的转运过程。
易化扩散（facilitated diffusion）：外源毒物，利用载体顺浓度梯度转运的过程，所以又称为载体扩散；膜动转运（cytosis transport）：胞饮和吞噬：液体或固体外源毒物被伸出的生物膜包围，然后将被包围的液滴或较大颗粒并入细胞内，达到转运的目的，前者称为胞饮，后者称为吞噬，总称为胞吞作用；8、胃肠道吸收胃肠道是外源化学物的主要吸收途径之一；外源化合物的吸收可发生于整个胃肠道，但主要在小肠；吸收方式：主要是通过简单扩散，还可以通过主动转运系统、滤过、胞饮或吞噬9、肝脏的首过消除（first pass elimination）：是指经胃肠道吸收的外源化学物通过门静脉首先到达肝脏，进行生物转化后，再进入体循环，这种现象称为首过消除。
外源化学物在体内的生物转运与转化
→若外源化学物可溶于水，可随水滤过→形成细胞外液。
20
（三）易化扩散：
不易溶于脂质的外来化合物，利用载体由
高浓度向低浓度处移动的过程。
不消耗代谢能量。
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三.主动转运
定义：细胞通过主动的耗能过程，将物质分子或离
子由低浓度一侧向高浓度一侧转运的过程。
根据利用能量的形式不同，分原发性主动转运（由
肠吸收百分率 67 54 43 21 5 ＜2
K 氯仿 100 26.4 7.6 2.0 0.008 ＜0.002
19
（二）膜孔滤过：
（1）大部分细胞膜：只能通过相对分子质量
＜100、且不带电荷的极性分子，以及某些非 极性分子（如H2O 、尿素、O2 、CO2 ）。
（2）毛细血管、肾小球上的膜：可通过相对 分子质量＜白蛋白（约60,000）的分子。
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某些大分子物质通过胞吐从细胞内转运到细胞外。
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第二节 吸收
吸收（abosorption）:外源化学物从接触部位，通常
是机体的外表面或内表面的生物膜转运至血循环的过 程。
28
主要的吸收部位是消化道、呼吸道和皮肤。染毒途径
还有注射方式，包括皮下注射、肌肉注射和静脉注射 等。
滤过(filtration)
易化扩散(facilitated diffusion)
14
（一） 简单扩散：
1.定义：又称脂溶扩散，是顺浓度梯度差进
行的扩散，不需载体。
大部分的毒物以简单扩散方式通过生物膜。
15
2.影响简单扩散的主要因素：
（1）生物膜两侧的浓度梯度差： →浓度梯度差越大，扩散速率越快 （2）脂溶性较强的分子比较容易透过膜。
第二章 外源化合物在体内的生物转运
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1
第一节 生物转运
被动、主动、膜动转运
第二节 吸 收（胃肠道、呼吸道、
皮肤、其它途径）
第三节 分 布
第四节 排 泄
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2
概述
机体对化学毒物的处置(disposition)过程： 相互有关的吸收(absorption)→分布 (distribution)→代谢(metabolism)→排泄 (excretion)过程四个过程。简称ADME过程。
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8
动力学
在机体对化学毒物的处置过程中，化学毒 物在体内的浓度随时间变化的规律，可用数学 方程或动力学参数来描述。
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9
毒物动力学（toxicokinetics）研究机体 对化学毒物的作用（ADME过程）和靶器官中 化学毒物或其活性代谢物的量。（机体对化学 毒物）
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30
⑤有机阳离子转运体（oct）家族 在肝脏和肾脏吸收外源化学物中都很重 要；
⑥核苷转运体（nt）家族协助胃肠 道吸收核苷；
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⑦二价金属离子转运体（dmt）协 助胃肠道吸收金属；
⑧肽类转运体（pept）协助胃肠道 吸收二肽和三肽。
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被动转运是顺浓度梯度进行，不消耗 能量的；
易化扩散和主动转运由载体介导，载 体可达饱和状态；
主动转运和膜动转运消耗能量，并可 逆浓度梯度进行。
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15
影响转运的主要因素有：
➢ 外源化学物本身结构 ➢ 分子量大小 ➢ 脂-水分配系数大小 ➢ 带电性 ➢ 内源性物质的相似性等。
第三章 外源化学物在体内的生物转运与转化(1)
生发层）和真皮（dermis），并被吸收入血，为吸收阶 段。 经皮肤吸收主要机理是简单扩散，扩散速度与很多因素 有关。在穿透阶段主要影响因素是外来化合物分子量的 大小、角质层厚度和外来化合物的脂溶性。
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血气分配系数: 气态物质在呼吸膜两侧的分压达到动态平 衡时，在血液中的浓度与在肺泡空气中浓度之比，称为血 气分配系数。血气分配系数越大，即溶解度越高，表示该 气体越易被吸收。 ➢ 血气分配系数高的气态化学物质经肺吸收的速率主要 取决于呼吸频率和深度。 ➢ 血气分配系数低的气态化学物质经肺吸收的速率主要 取决于肺血流量；
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4. 其它途径吸收
其它途径吸收
静脉注射： 腹腔注射： 肌肉和皮下注射。
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二、分布
１.概念 分布是外源化学物通过吸收进入血液或其它体液后，随着 血液或淋巴液的流动分散到全身各组织的过程。
２.影响外源性化学物分布的主要因素 ① 器官或组织的血流量。 ② 器官或组织与外源性物质的亲和力。
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对于经胃肠道吸收的化学物，首过消除非常多见。 因为它们在经体循环到达机体其它部位前，首先 要经过胃肠道粘膜细胞、肝和肺的首过消除。
首过效应可以减少经体循环到达靶器官组织的外 源性化学物的数量，可能减轻毒性效应。 乙醇可被胃粘膜的醇脱氢酶氧化； 吗啡在胃肠道粘膜细胞和肝脏与葡糖醛酸结合； 锰经门静脉进入肝脏后排泄到胆汁。
第二节 毒物的吸收、分布和排泄
一、吸收（absorption) 基本概念 吸收是指外源化学物从接触部位，通常是机体的外表面或
内表面的生物膜转运至血循环的过程。外源性化学物主要 是通过消化道、呼吸道和皮肤吸收。 首过效应（first-pass effect） 外源性化学物在从吸收部位转运到体循环的过程中，已经 开始被消除，此即首过效应或首过消除。
3-1外源化学物在体内的生物转运
血－气分配系数
（blood-gas partition coefficient） 是指气体在血液中的分压和在
肺泡中的分压达到饱和时，气体在 血液中浓度与在肺泡中浓度之比值。
血－气分配系数越大，即溶解度 越高，表示该气体越易被吸收。
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58 58
对气态物质的吸收及影响因素
主要通过简单扩散方式吸收： 影响因素： 分压差大吸收速度快； 血/气分配系数 系数高吸收速度快； 溶解度和分子量：
第三章 外源化学物在体内的生物转运
与转化
内容概要
1 生物膜和生物转运 2吸 收 3分 布 4排 泄 5 毒物的代谢转化
2
食物在经口摄入后在体内经过 怎样一个过程后被排出体外？
3
4
化学毒物对机体的毒性作用取决于 两个因素：
1）化学毒物的固有毒性和接触量； 2）化学毒物或其活性代谢物到达作用
脂/水分配系数
外源化学物的脂溶性（亲脂性）可用脂/ 水分配系数来表示。
脂/水分配系数是当一种物质在脂相和水 相的分配达到平衡时，其在脂相和水相 中溶解度的比值。
该比值越大，扩散转运速率越快；过大 后易存于膜脂内，不通过膜。
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举例： 外源化学物A和B的脂/水分配系数分
别为1和5，当膜外侧水相浓度为1，膜内 侧水相浓度为0.5时，外源化学物A和B 经膜的简单扩散速率之比是多少？ A：（1*1-0.5*1）=0.5 B：（1*5-0.5*5）=2.5 A和B扩散速率之比是1：5
9
研究ADME过程的意义
了解毒物在体内的过程
为中毒机制研究提供线索，阐明单独 作用或联合作用及物种差异
为急救和治疗措施提供参考 提供接触生物学标志和中毒诊断指标
食品毒理学-第三章2 生物转化 (1)
（2）醛脱氢酶（Aldehyde dehydrogenase ALDH）
能将醛类代谢成酸类 具有基因多态性 二硫化四乙基秋兰姆（戒酒硫）是抑
制剂
1
单胺氧化
(3) 单胺氧化酶（ Monoamine oxidase ）
存在于肝、肾、肠、神经组织的线粒体 中；
制作用大于诱导作用。
1
黄素单加氧酶
吡咯烷生物碱类物质、单响尾蛇毒蛋白等 物质经FMO代谢形成叔胺氮氧化物，属于解毒 过程；但经P450形成亲电化合物，属于增毒反 应。 —大鼠具有高活性的P450； —豚鼠则有高活性的FMO；
1
3、醇、醛、酮氧化-还原系统和胺氧化
（1）醇脱氢酶（Alcohol dehydrogenase ADH）： 位于胞浆、分布于肝、肾、肺、胃粘膜 – 能催化醇类转变为醛类，
CH3
H
R-N →R-N +HCHO
CH3 CH3
(5) 氧化基团转移：氧化脱氨、脱硫、脱卤素。
R—CH—NH2→R—C=O+NH3
│
│
CH3
CH3
1
细胞色素P450催化的反应
(6) 酯裂解（cleavage of esters）：羧酸酯、磷酸酯。
R1COOCH2R2→R1COOH+R2CHO
(7) 脱氢（dehydrogenation） O ║
1
还原反应
3 羰基还原 经羰基还原酶和醇脱氢酶作用。 外源性底物：氟哌啶醇、柔红霉素、华 法林、4-硝基苯乙酮等。 内源性底物：前列腺素。
1
还原反应
4 醌还原 NAD(P)H氧化还原酶 双电子还原,形成无毒性的产物。 NADPH-P450还原酶 单电子还原, 形成超氧阴离子等自由基； 百草枯、阿霉素的代谢活化。
第二章 外源化学物在体内的生物转运与生物转化精品资料
2020/9/25
11
1、简单扩散（simple diffusion）
也称脂溶扩散，化学物从浓度较高的一侧 向浓度较低的一侧经脂质双分子层进行扩 散转运。
此过程的必需条件是：外源化学物在膜两 侧具有浓度梯度、化学物具脂溶性、以非 电离状态存在。
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简单扩散（脂溶扩散）
顺浓度差转运 不消耗能量
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1.经胃肠道吸收
•化学物的吸收可在整个胃肠道进行， 但主要是在小肠，其次是胃。
•吸收方式：主要是简单扩散，也可以 通过滤过、主动转运系统及胞饮、吞噬 作用。
•由于胃液酸度极高(pH 约等于2.0)，弱
有机酸类物质多以未解离状态存在，所
以容易吸收；但弱有机碱类物质，在胃
中离解度较高而不易吸收。
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2.易化扩散（facilitated diffusion）
也称载体扩散，为某些脂溶性低、分子呈极性的化 学物借助生物膜上的某些载体顺浓度/电荷梯度进行 跨膜转移的过程。
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易化扩散
顺浓度差转运 不消耗能量
需要载体 饱和性 竞争性
易化扩散特点
①由于不能逆浓度梯度，不消耗能量； ②由于利用载体，有一定的选择性、饱和 性、竞争抑制性。
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5
毒物动力学研究意义
①明确靶器官； ②揭示化学毒物或其代谢产物的水平与毒
效应强度和性质之间的关系；
③探讨中毒机制。
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6
第一节 外源化学物在体内的生物转运
一、生物膜与生物转运
生物膜（biomembrane）：是细胞 质膜和细胞器膜的总称。
3 外源化学物在体内的生物转运与转化
一、生物膜及毒物的跨膜转运 二、毒物的吸收 三、毒物的分布 四、毒物的生物转化 五、毒物的排泄
生物转运：外源化学物在体内的吸收、分布和排泄过程合称为生物 转运。
生物转化：外源化学物在体内的代谢变化过程称为生物转化。
一、生物膜及毒物的跨膜转运
跨膜转运
（一）被动转运 1.简单扩散 2.易化扩散 3.滤过(膜孔扩散) （二）主动转运（膜泵转运） （三）膜动转运（胞饮与胞吐）
二、毒物的吸收
二、毒物的吸收
首过效应
由于消化道血液循环的特点，除口腔和直肠外，从胃和肠吸收到局部血管的 物质都要汇入肝门静脉到达肝脏之后再进入体循环。由于肝脏具有代谢外源化 学物的功能，未被代谢的原型和代谢产物离开肝脏随体循环分布到全身。这种 未到体循环就被肝脏代谢和排泄的现象称为首过效应(first-pass effect)。首过效 应阶段的存在就好象第一道关口，一般会使进入体循环中的化学物原型的量低 于入肝之前，但增加了部分代谢产物，另一部分代谢产物不进入体循环而排入 胆汁。如果肝脏是非靶器官，并且经首过效应的化学物活性下降，则首过效应 具有积极的保护作用。其他接触部位(如肺、口腔和皮肤)的吸收，由于解剖学的 原因就不经过肝的首过效应而进入体循环。肝脏的首过效应和肠道吸收处发生 的外源化学物代谢现象都是进入体循环前的代谢和排泄。现在，将在吸收部位 发生代谢后再进入体循环的现象都理解为首过效应。
三、毒物的分布
血脑屏障
四、毒物的生物转化
外
源
氧化还原
化
学
水解
物
ห้องสมุดไป่ตู้
初 级 产 物
结合
次 级 产 物
排 泄
水解反应是许多有机磷农药在体内的主要代谢方式，水解后农药的 毒性降低或消失。
外源性化合物在体内的生物转运与转化
I 相反应— 氧化作用
• 细胞素P-450酶系 • 催化的氧化反应类型
脂肪族或芳香族的羟基化 双键的环氧化作用 杂原子（S-、N-、I-）的氧化和N-羟基化 杂原子（O-、S-、N-、Si）的脱烷基作用 氧化基团的转移：氧化脱氨、脱硫、脱卤素作用 酯的裂解 脱氢作用
• 有助于毒理学研究设计 • 解释毒作用机制：暴露、时间依赖性的靶 器官剂量与毒作用关系 • 危险性评价：确定有关剂量、分布、代谢 和消除的参数
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毒物动力学参数及概念
• 清除半减期（t1/2）：体内血毒物浓度下降一 半所需要的时间，表示毒物消除速度的参数， 越短，说明毒物清除迅速，不易蓄积。 • 曲线下面积：时量曲线下履盖的面积，表示以 某一途径给毒物后一定时间内吸收入血的毒物 相对量。 • 表观分布容积：体内毒物量/血毒物浓度。
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I 相反应— 还原作用
• 哺乳动物组织中还原反应活性较低，但在 肠道菌群内还原酶的活性较高。 • 硝基和偶氮还原 • 羰基还原作用 • 二硫化物、硫氧化物和N-氧化物还原 • 醌还原 • 脱卤反应
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I 相反应— 水解作用
• 酯酶和酰胺酶 • 水解含羧酸酯、酰胺、硫酯、磷酸酯及酸 酐等功能基团的外源化学物。酯生成醇和 酸，酰胺生成酸和胺，硫酯生成羧酸和硫 醇
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I 相反应— 水解作用
• 肽酶 • 氨基肽酶物羧基肽酶，分别在N-和C-水解 氨基酸
• 环氧水化酶 • 催化由环氧化物与水的反式加成物
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ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
II相反应
• 二相反应（phase II biotransformation）又 叫结合作用（conjugation） • 在II相反应中，毒物原有的功能基团或由I 相反应引入的（暴露）的功能基团与内原 性辅因子反应，除了甲基化和乙酰化结合 反应外，其它II反应显著增加毒物的水溶性， 促进其排泄。
毒理学-毒物的生物转运与转化 毒物动力学
（三）经皮吸收
部位：表皮及附属器官（毛囊、汗腺、皮脂腺）。 过程：
♪穿透相：过角质层 ♪吸收相：进表皮较深层（颗粒层、棘层、生发层）→
真皮（真皮内静脉、毛细淋巴管）入血 影响因素：
♪脂/水分配系数 ♪种属 ♪皮肤不同部位 ♪皮肤完整性 ♪温湿度
（四）其它途径吸收 腹腔（enterocoelia) 皮下（皮内）(subcutaneous/intracutaneous) 肌肉注射（intramuscular） 静脉注射（intravenous）
◆ 阐明外源化学物毒作用机制 探明化学物种属差异存在的原因 预测人类暴露化学物后的处置及在毒性中的作用
◆有助于阐明化学物的联合作用机制 ◆通过改变外源化学物的ADME过程来预防和治疗化学
中毒
第一节 生物膜和生物转运
一、生物膜与生物转运（biomembrane) （一）生物膜的结构 细胞膜（质膜）（cell membrane) 细胞器膜:核膜、内质网膜、线粒体膜、溶酶体膜等 组成结构 脂质双分子层 膜蛋白（结构pro、受体、
(三) 毒物代谢酶的抑制与激活 1. 酶抑制
竞争性抑制
因为毒物代谢酶的底物特异性相对较低，活性 有限，如同时有两种或两种以上的外源化学物 为一种酶代谢，可发生竞争性抑制。 这种抑制 并不影响酶的活性及含量，而是一种毒物占据 了酶的活性中心，导致其它毒物的代谢受阻。
♪利于排泄 ♪代谢解毒（metabolic detoxication) ♪代谢活化(metabolic activation) ♪活性中间产物（reactive intermediate)
▫亲电子剂(electrophilic) ▫自由基(free radicals) ▫亲核剂(nucleophilic)（少见） ▫氧化还原剂(reductant-oxidant, redox)（少见）
2023年毒理学之外源物在体内的转运与转化相关知识解读
3
毒物动力学：toxicokinetics
研究外源化学物的数量在ADME过程中随时间变化的 规律。
通过数学模型，计算求出各项动力参数，定量的描述机 体对外源化学物进行处置的特征。
以便明确靶器官、揭示外源化学物或其代谢产物的水平 与毒效应强度和性质之间的关系、探讨中毒机制。
4
第一节 外源化学物在体内的生物转运
膜动转运 cytosis
1.被动转运: 顺浓度差通过生物膜的过程
（1）简单扩散： 大多数外源化学物通过生物膜的过程
不消耗能量，不需要载体，不受饱和限速与竞争性抑制。
R K Ac1 c2
R 扩散速率 K扩散常数
d
A生物膜的面积
必须具有脂溶性，有合适的脂水分配系数
C1-C2浓度梯度
脂水分配系数极高、只能溶于脂肪的物质难以通过 d 生物膜厚度
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(三)经皮肤吸收
需要穿透多层细胞才能进入真皮层的小血管和毛细血管。 毛囊、皮脂腺、汗腺少量毒物吸收 2个阶段： 穿透阶段：被动扩散透过角质层 吸收阶段： 通过表皮深层和真皮层并经静脉或毛细血管进入体循环 一般：具有较好的脂溶性的物质易于经过皮肤吸收
高水溶性、高脂溶性的物质吸收困难 潮湿的皮肤、充血的、发炎的、损伤的皮肤，吸收增加 损害角质层的酸、碱、二甲基亚砜、芥子气
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2.肾小管排泌 有一些主动转运体系
有机阴离子转运蛋白： 有机阳离子转运蛋白： 多药耐受蛋白：毒物排泄 重吸收：有机阳离子转运蛋白、肽类转运蛋白
吸收肾小管腔内的毒物 毒物还可以随小分子血浆蛋白吸收，损伤近曲肾小管 如：甲硫蛋白—镉
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（二）经粪便排泄 1.混入食物中的毒物
未被吸收的 2.随胆汁排出的毒物
第三章外源化学物在体内的生物转运与转化-讲义
案例：2009年7月 新密 张海超 开胸验肺17
3、经皮肤吸收： 由于经皮吸收的第一阶段是外源化
学物扩散通过角质层。那么角质层较 厚的部位吸收较慢，反之较快。
不同部位皮肤对毒物的通透性不同： 阴囊>腹部>额部>手掌>足底
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二、分布
分布(distribution)指外源化学物通过吸收进 入血液或体液后，随体循环（血液和淋巴液）分 散到全身组织器官的过程。
甘油较难通过，葡萄糖几乎不能通过。
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5、主动转运： （1）定义：指物质不依赖膜两侧浓度差的转运，
可以由生物膜的浓度低的一侧向浓度高的一侧 转运，形成物质在特殊部位的高浓度聚积，因 而，又称为逆浓度梯度转运或上山转运（uphill transport）。
如一些药物和关键离子（如钠、钾、钙离 子）依赖机体特有的载体转运系统（酶或离子 泵）消耗能量进行主动转运。
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5、主动转运
（2）特点：需要载体参加；化学毒物可逆浓 度梯度转运；需消耗能量；载体往往是生 物膜上的蛋白质，载体对转运的化学毒物 有特异选择性；受载体转运化学物的最大 能力的限制，因而有饱和现象；同一载体 同时转运不同化学物时，有竞争性抑制现 象。
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5、主动转运
(3)值得一提的是：许多外源化学物的代谢产 物经由肾脏和肝脏排出，主要借助主动转 运。 如：机体需要的某些营养物质：某些 糖类、氨基酸、核酸和无机盐等由肠道吸 收进入血液的过程，必须通过主动转运逆 浓度梯度吸收。
不同的外源化学物在体内各器官组织的分布 不均匀。
影响因素：
组织或器官的血流量、对外源化学物的亲合力。
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二、分布
1、毒物在体内的贮存：