内科学(第七版)内分泌系统疾病第五章 生长激素缺乏性侏儒症

第五章生长激素缺乏性侏儒症生长激素缺乏性侏儒症(growth hormone deficiency dwarfism，GHD)又称垂体性侏儒症(pituitary dwarfism)，是指在出生后或儿童期起病，因下丘脑一垂体一胰岛素样生长因子(IgtF-1)生长轴功能障碍而导致生长缓慢，身材矮小，但比例匀称。按病因可为特发性和继发性两类；按病变部位可分为垂体性和下丘脑性两种；可为单一性GH缺乏，也可伴有腺垂体其他激素缺乏。本病多见于男性，男：女之比为3～4：1。

【病因和发病机制】

(一)特发性生长激素缺乏性侏儒症

病因不明，可能由于下丘脑一垂体及其IGF轴功能的异常，导致GH分泌不足所引起。1／3者为单纯缺GH，2／3者同时伴垂体其他激素缺乏。自生长激素释放激素(GHRH)合成后，约3／4的患者在接受GHRH治疗时，GH水平升高，生长加速，从而明确了大部分患者的病因在下丘脑，缺的是GHRH。分子生物学研究已明确这些患者可存在决定下丘脑-垂体发育的转录因子基因(如PROPI，POUIFI，Hesxl)的突变，或GHRH—GH—IGF-1生长轴有关激素或受体基因的突变。转录因子突变多表现为复合性垂体激素缺乏，如GH、PRL、TSH、促性腺激素。

(二)继发性生长激素缺乏性侏儒症

本病可继发于下丘脑-垂体肿瘤，最常见者为颅咽管瘤、神经纤维瘤；颅内感染(脑炎、脑膜炎)及肉芽肿病变；创伤、放射损伤等均可影响腺垂体下丘脑功能，引起继发性生长激素缺乏性侏儒症。

(三)原发性生长激素不敏感综合征

本综合征是由于靶细胞对GH不敏感而引起的一种矮小症，Laron综合征是其典型代表。本病多呈常染色体隐性遗传。其病因复杂多样，多数由GH受体(GHR)

基因突变所致，少数因GHR后信号转导障碍、IGF-1基因突变或IGF-1受体异常引起。

【临床表现】

(一)躯体生长迟缓

本病患者出生时身长、体重往往正常，数月后躯体生长迟缓，但常不被发觉，多在2～3岁后与同龄儿童的差别愈见显著，但生长并不完全停止，只是生长速度极为缓慢，即3岁以下低于每年7cm、3岁至青春期每年不超过4～5cm。体态一般尚匀称，成年后多仍保持童年体形和外貌，皮肤较细腻，有皱纹，皮下脂肪有时可略丰满，营养状态一般良好。成年身高一般不超过130cm(图7—5—1)。

(二)性器官不发育或第二性征缺乏

患者至青春期，性器官不发育，第二性

征

缺如。男性生殖器小，与幼儿相似，睾

丸细小，多伴隐睾症，无胡须；女性表现为

原发性闭经，乳房不发育。单一性GH缺乏者

可出现性器官发育与第二性征，但往往明显

延迟。

(三)智力与年龄相称

智力发育一般正常，学习成绩与同年龄

者无差别，但年长后常因身材矮小而抑郁寡

欢，不合群，有自卑感。

(四)骨骼发育不全

X线摄片可见长骨均短小，骨龄幼稚，骨化中心发育迟缓，骨骺久不融合。

(五)Laron侏儒症

患者有严重GH缺乏的临床表现，如身材矮小，肥胖，头相对较大，鞍鼻，前额凸出，外生殖器和睾丸细小，性发育延迟。但血浆GH水平不降低而是升高，IGF-1、胰岛素样生长因子结合蛋白-3(IGFBP3)和生长激素结合蛋白(GHPB)降低。本病患者对外源性GH治疗无反应，目前唯一有效的治疗措施是使用重组人IGF-1替代治疗。

(六)继发性生长激素缺乏性侏儒症

鞍区肿瘤所致者可有局部受压及颅内压增高的表现，如头痛、视力减退与视野缺损等。

【诊断与鉴别诊断】

(一)生长激素缺乏性侏儒症的主要诊断根据

①身材矮小，身高年均增长<4cm，为同年龄同性别正常人均值-2SD(标准差)以下，以及性发育缺失等临床特征。②骨龄检查较实际年龄落后2年以上。③GH激发试验：测定随机血标本GH浓度对诊断无价值，临床上将GH激发试验中GH峰值变化作为诊断GHD的一种主要手段，包括生理性激发(睡眠、禁食和运动)和药物(胰岛素低血糖、精氨酸、左旋多巴、可乐定)激发两类，本病患者经兴奋后GH峰值常低于5μg／L，而正常人则可超过10μg／L。④自主性血清GH 分泌测定：每隔20分钟采血，连续12～24小时，计算平均GH分泌量、脉冲数及幅度。⑤测定IGF-1水平可反应GH的分泌状态。⑥IGFBP3测定：已发现6种IGFBP，分别称为IGFBPl～6，其中IGFBP3占92％，可反应GH的分泌状态。⑦GHRH兴奋试验：兴奋后血清GH峰值超过5μg／L者为下丘脑性GHD，低于5μg ／L者为垂体性GHD。但严重GH缺乏时，一次GHRH注射常不足以兴奋垂体释放GH，需多次注射才能启动垂体释放GH。

生长激素缺乏性侏儒症确诊后，尚需进一步寻找致病原因。应作视野检查、

蝶鞍X线摄片等：必要时可做头颅CT、MRI等以除外垂体瘤。特发性者临床上无明显原因可找到。

(二)鉴别诊断

1．全身性疾病所致的侏儒症儿童期心脏、肝、肾、胃肠等脏器的慢性疾病和各种慢性感染如结核、血吸虫病、钩虫病等，均可导致生长发育障碍。可根据其原发病的临床表现加以鉴别。

2．青春期延迟生长发育较同龄儿童延迟，十六七岁尚未开始发育，因而身材矮小，但智力正常，无内分泌系统或全身性慢性疾病的证据，血浆中GH、IGF_1正常。一旦开始发育，骨骼生长迅速，性成熟良好，最终身高可达正常人标准。

3．呆小病甲状腺功能减退症发生于胎儿或新生儿，可引起明显生长发育障碍，称为呆小病。患者除身材矮小外，常伴有甲状腺功能减退症的其他表现，智力常迟钝低下，配合甲状腺功能检查鉴别不难。

4．先天性卵巢发育不全综合征(Turner综合征) 此综合征是由于缺失一个X性染色体而引起的先天性性分化异常疾病，患者表型为女性，体格矮小，性器官发育不全，常有原发性闭经，伴有颈蹼、肘外翻等先天性畸形。血清GH水平不低。典型病例染色体核型为45，XO。

(一)人生长激素

重组人GH(rhGH)供应量充足，临床治疗生长激素缺乏性侏儒症效果显著。治疗剂量一般为每周O．5～O．7U／kg，分6～7次于睡前30～60分钟皮下注射效果较好，初用时，身高增长速度可达每年10cm，以后疗效渐减。注射rhGH的局部及全身不良反应极少，有报告可引起血清T4降低、TSH降低。如伴有甲状腺功能减退，或rhGH治疗中出现甲状腺功能减退，影响GH促生长作用时，需先给予甲状腺激素替代治疗。