生物药品生产环境要求

生物药品生产厂房环境要求摘要：药品生产环境影响到药品的质量，进而影响患者的健康。

本文对影响药品质量的重要因素“生产厂房环境”进行了分析，并根据GMP对厂房环境的要求进行了阐述。

关键词：药品，环境，洁净室，GMP1. 引言药品，鉴于它治病救人的特殊作用，在生产环境中除了对非生命污染物—微粒要加以限制外，还必须对有生命的污染物—微生物做出必要的规定。

它们对药品的污染要比微粒更甚，不加以控制则对人体危害更为严重。

因此药品生产企业为了消除混药和污染，或将这种可能性降至最低，必须要有整洁的生产环境及与所生产医药用品相适应的厂房设施，这包括规范标准化厂房以及相配套的净化空气处理系统、照明、通风、水、气体、洗涤与卫生设施、安全设施等。

这里讲的制药生产企业的生产环境。

因为厂房与设施是药品生产的根本条件，是实现《GMP》的“硬件”，WHO及各国的GMP中均有厂房设施专门的章节；我国的《GMP》2010年修订版亦对厂房与设施条件做了具体要求。

药品生产企业为了防止来自各种渠道的污染，采取了多方面的污染控制措施。

普遍采用洁净技术，并初步形成了综合性的洁净技术体系作为洁净室的主要组成部分。

空气净化是极为重要的，它与洁净室的建筑设计有着极为密切的相互依存关系。

纯水及高纯工业气体也是经常遇到，它们虽各有其可以安置在洁净厂房外的独立制备工艺，但往往由于生产中的种种特定条件，其使用点一般均在洁净室内。

2. 厂房总体要求制药企业厂房是一种特殊的建筑，是实施药品生产和质量管理规范的最大硬件。

实施GMP的目的在于保证药品的安全和优良品质，必须涉及到药品生产的每一个环节，控制生产全过程中所有影响药品质量的因素。

1999年国家制定了一些有关对制药企业厂房设计的标准。

也就在制定标准前后，从1999年至2010国家对医药企业的厂房洁净室系统质量与GMP管理全面进行了监测，1999年监测60间洁净室，不合格率为38％，2010年监测241间洁净室，不合格率为37％，不合格率如此高，将近三分之一，发人深省。

因此对制药企业厂房洁净室我们必须严格按照GMP的要求来设计。

2.1地理环境在条件允许的情况下，尽量选在环境较清洁和绿化较好的地区，并尽量远离铁路、公路、机场，与交通干道之间的距离不宜小于50cm。

不要选在多风沙的地区和有严重灰尘、烟气、腐蚀性气体污染的工业区。

若条件不允许，必须位于工业污染或其它人为灰尘较严重的地区时，要在其全年主导风向的上风侧。

不论是新建或改建的洁净车间周围都要进行绿化，车间四周应设消防车道，厂区的路面尽量选用坚固、起尘少的材料。

2.2厂区总体布局药品生产企业必须有洁净的生产环境。

厂区的地面、路面、及运输等不应对药品的生产造成污染。

生产、行政、生活和辅助区的总体布局应合理，不得互相妨碍。

并且保障生产厂房与市政交通干道之间距离不小于50m。

生产厂房应布置在厂区环境清洁区域，洁净厂房应布置在人流物流不穿越火少穿越的地方。

对于兼有原料药和药剂的药厂，应考虑产品的工艺特点和防止生产过程中的交叉污染，合理布局、间距恰当。

特别是青霉素生产厂房的设置应严格考虑与其他产品的交叉污染。

易燃易爆有毒有害物质等应设于厂区安全位置，并有防冻、消防措施。

麻醉药品应设专用仓库，并有防盗措施。

药品生产厂房周围不宜设置排水明沟。

水、电、气、热、冷等公用设施，应靠近负荷中心，使各种公用系统介质喝输送距离最短，以便节省能耗。

3. 工艺布局要求生产厂房工艺布局是根据生产工艺流程、设备、空调净化、给排水、各种设施及各规范、规章要求的综合设计结果。

体现着设计的规范性、技能性、先进性、经济性和合理性，是GMP硬件的重要组成部分。

工艺布局应按生产工艺流程要求做到布置合理、紧凑，有利于生产操作，并能保证对生产过程进行有效果管理。

3.1 工艺布局应防止污染厂房应分别设置人员和物流进去生产区域的通道，必要时应设置极易造成污染的物料和废气物的专用出入口。

进入洁净区的人员必须有相应的净化用室和设施。

进入洁净区的物料必须有与生产区洁净级别相适应的净化室和设施，根据生产实际情况可采用物料清洁室、气闸室进入洁净区，进入非最终灭菌药品生产区的原辅料、包装材料和其他药品必须时还应设置灭菌室或灭菌设施，但不得对洁净室环境产生不了影响。

洁净区内物料传递输送路线要尽量短，减少折返。

生产中的废弃物不宜与物料进口合用一个气闸室火传递窗。

B级洁净室使用的传输设备不得穿越空气洁净度较低级别区域。

3.2 存放区域的布置要求要求备料区、原辅材料存放区、中间体存放区、半成品存放区其空气洁净度与生产区空间洁净度要求洁净度相同。

备料室可视生产规模设置在仓库或生产车间内，并配备相应的称量室。

不合格中间体、半成品需设置专用回收间，其空气洁净等级宜同生产区等级。

原辅材料、中间体、半成品存放区尽可能靠近与其相联系的生产区域，减少运输过程中的混杂和污染。

成品待检区与成品仓库区有明显区别标志，不得发生混杂。

成品待检区可布置在生产区或入库前区。

3.3 洁净区的设备要求洁净室设计应符合生产要求，易于清洗、消毒或灭菌。

便于生产操作和维修保养，并能防止差错和减少污染。

因此在选择设备时应遵循以下要求。

设备内表面外面平整光滑、无死角及砂眼、易清洗、消毒或灭菌。

凡与药物直接接触的设备部位应采用不与药物反应、不释放微粒、不吸附药物、消毒或灭菌后不变形、不变质的材料制作。

凡与药物直接接触的容器、工具、器具应表面整洁，易清洗消毒，不易产生脱落物。

设备所用润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染。

生产中发尘量大的设备应设计或选用自身除尘能力强、密封性好的设备，必要时局部加设防尘、补尘装置设施。

用于制剂生产的配料罐、混合槽、灭菌设备及其他机械和用于原料精制、干燥、包装的设备，其容量尽可能与批量相适应，以尽可能减少批次、换批号、清场、清洗设备等。

4. 洁净室的要求实施药品GMP的目的在于防止药品生产中的混杂、混批、污染和交叉污染，以确保药品的质量。

要保证药品质量形式过程中不受污染，空气洁净技术是一个必要的条件。

而在空气洁净技术中，洁净室技术使其核心。

4.1 洁净厂房洁净级别洁净室的洁净度分为A级、B级、C级、D级四个等级。

四个等级的尘粒最大允许度和微生物最爱允许度数不同。

A级为高风险操作区。

如灌装区、防止胶塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的区域及无菌装配或连接操作的区域。

B级指无菌操作或灌装等高风险操作A 级区所处的背景区域。

C级和D级指无菌药品生产中重要程度较低的洁净操作区。

4.2空气净化系统的要求4.2.1 空气净化系统的总要求制药厂房的空气净化系统提供的空气质量将直接影响在该环境中生产药品的微粒和微生物污染的水平，进而直接影响药品生产的质量。

空气净化系统是一个动态系统，需要关注系统的运行状态。

空气净化系统有两种观念：一是正压控制，防止外界空气对环境的影响；二是负压控制，防止生产过程中产生的微粒污染扩散。

空调设计、安装和运行应满足不同的目的，所以系统需要严格测试、控制和验证。

制药工厂空气净化系统的主要用途是防止产品和洁净区受到微生物污染，防止用于制药生产的病毒、致病菌和芽孢菌的扩散和污染，防止诸如青霉素或其他高活性药品的扩散和污染，防止固体粉尘的扩散污染。

因此，在空气净化系统的验证中要重点考虑如下几点：首先，空气的流向必须是从关键区或更清洁的区域到环绕区域或低级别的区域；其次，为保证区域空气的洁净度和空气流向，空气的进风和排风必须平衡，保证空气的换气次数、气流模型、压差；再其次，操作区域的每个房间应对以下指标进行控制：送风的位置和数量、排风的位置和数量、换气次数、排风比例、产品裸露区域的气流模型、产品裸露点的空气速度等；最后，洁净度测定应包括悬浮粒子和微生物的测定。

医药行业对于空气净化系统的要求相当严格，包括进风、空气处理、送风、排风等环节，因此，空气净化系统必须周期性检测其质量特性。

4.2.2 空调送风回风要求洁净室的位置一般要尽量放在人流少的地方，人流方向要由低洁净度的洁净室向高一级的洁净室过渡，在洁净室内一般采用上送下回方式。

上送上回方式虽然在某些空态测定中可能达到设计洁净度级别，但在动态时不利于排除污染，所以是不宜推荐的方式，这是因为：（1）上送上回容易形成某一高度上某一区域气流趋向停滞，当使微粒的上升力和重力相抵时，易使大微粒停留在某一空间区域，所以不利于排除尘粒和保证工作区工作风速。

（2）容易造成气流短路，使一部洁净气流和新风不能参与全室的作用，因而降低了洁净效果和卫生效果。

（3）容易使污染微粒在上升排出过程中污染其经过的操作点，在洁净走廊由于没有操作点，如用上回则一般不存在这种危险，在其两边房间之间没有特别的交叉污染的条件下，采用上送上回方式是可以允许的——仅指D级的低要求洁净室采用。

4.2.3 气流要求气流组织的选择应以有利于微粒排除，气流方向尽可能与微粒沉降方向一致为原则。

洁净工作的气流速度应满足洁净度和人体健康要求，并应使洁净工作区气流单一。

送风口应靠近洁净室内洁净度要求高的工序。

回风口宜均匀布置在洁净室下部，易产生污染的工艺设备附近应有回风口。

余压阀宜设在洁净室气流下风侧，不宜设在洁净工作面高度范围内。

5. 人员卫生的要求人员是最大的污染源，非工作人员不得进入实验室半污染、污染区的工作区域。

根据实验室工作人员所接触不同的传染源，定期对应注射不同的疫苗，增强实验室工作人员的体质；实验室工作人员进入实验室工作时，根据实验室生物安全个人防护的配备原则穿着适应的工作服或防护服、鞋套或专用鞋等；在进行可能接触到血液、体液以及其他具有潜在感染性材料的操作时，应戴手套(一次性手套)，必要时戴防护眼镜，穿隔离衣。

严禁在实验室中穿凉鞋、拖鞋、露趾和机织物面的鞋。

实验室工作人员手上有皮肤破损或皮疹时应戴乳胶手套或双层手套，严禁穿着实验室防护服离开实验室工作区域，实验室工作人员工作结束或者离开实验室，防护用品应先消毒、后摘除，随后必须洗手，在感应水龙头下流水肥皂洗手、使用酒精擦手；标本采集时工作人员应遵循生物安全的要求，操作者均要穿工作服、戴手套、口罩。

克服实验室工作人员的侥幸心理，要加强普遍性预防的理念，使用安全可靠的血液、体液用品。

血液、体液标本是实验室的主要标本，也是实验室潜在危害的主要物质，血液体液检验中安全问题尤为重要。

我国是乙肝感染和发病的大国，近年来，爱滋病的发现与流行对每天与血液、体液打交道的检验人员造成了极大的危胁。

因此在采集血液、体液标本时尽量减少检验人员直接或间接接触这些标本的可能。

应使用与仪器匹配的真空采血管及一次性试管。

尽量避免开盖以防微生物气溶胶的吸入，标本直接上机，构成全封闭系统。

减少检验人员在体液收集、采血、运输、处理、上机及废物弃置等检验过程中与血液、体液产生直接或间接接触的可能。