雌激素幻灯
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本药为7-甲异炔诺酮，化学结构与雌二醇、 孕酮、睾丸酮等性激素相似，兼有雌激素、 孕激素和弱雄性激素活性，能稳定更年期妇 女卵巢功能衰退后的下丘脑-垂体系统。 口服吸收快速、完全，口服后30分钟血中即 可测出，1.5-4小时血药浓度达峰值。药物在 肝脏代谢，代谢产物主要随粪便排泄，本药 及其代谢物的消除半衰期短于2日。
雌二醇的活性已相当高，因而在化学机构修饰时研究的问题 已不是药效，而是希望获得使用方便、药效持久、作用专一的药物。
结构改造目的：寻找口服、长效、副作用少的雌激素。 发现具有其它作用的新药。
（1）口服强效类（ 17α –乙炔）
乙炔 雌醇
OH
CH
367页
OH
CH
HO
17β -OH
17叔羟，
O
其氧化、硫酸酯化代谢（失活）受阻。
结合雌激素（倍美力）
本药为孕马尿提取物，是结合型雌激素，主 要为雌酮、马烯雌酮和17α-二氢马烯雌酮的 硫酸酯，具有明显的雌激素活性。 本药为水溶性改良型缓释雌激素配方，虽经 胃肠吸收迅速，但血药浓度达峰时间为4-10 小时，各种雌激素成分的表观终末相消除半 衰期为10-24小时。
替勃龙（利维爱）
雌二醇凝胶（爱斯妥）
口服
戊酸雌二醇片（补佳乐）、戊酸雌二醇胶囊
雌三醇（欧维婷）
15g软膏，每克软膏含1mg雌三醇 适应症：雌激素缺乏引起的泌尿生殖道萎缩性症状； 预防复发性阴道和尿道下部的感染。 对阴道和子宫颈管具有选择性作用，而对子宫实体 及子宫内膜无明显影响。对阴道上皮的角化作用比 雌二醇强，能促进阴道黏膜血管新生和阴道上皮损 伤愈合。
炔雌醇
雌二醇 炔雌醚
脂类衍生物
雌二醇
戊酸雌二醇
在新药开发过程中经筛选，至少发现有30类以上、1000种非 甾体化合物显示有雌激素活性。其中己烯雌酚， 活性较强。
代表药物：
己烯雌酚
CH3 OH
反式有效（1.45nm） 顺式无效（0.72nm）
HO
H3C
天然雌激素已断裂的多环结构
己烯雌酚
己烷雌酚
生理作用
4.对代谢的影响 4.1 有轻度钠潴留作用，由于血浆中肾素-血管紧 张素系统的激活和醛固酮水平的增高，可是血压升 高。 4.2 雌激素能稍升高血清甘油三脂，降低血清胆固 醇，较重要的作用是增加HDL的水平降低LDL值。 4.3 药理剂量的雌激素尚可兴奋成骨细胞活性，增 加骨骼的钙盐沉积，加速骨骺闭合。 4.4 对绝经后女性骨质疏松患者则能阻碍骨质吸收， 增加骨质量密度。
临床用途
1.绝经后的雌激素替代治疗 2.骨质疏松症 3.卵巢功能不全和闭经 4.避孕 5.晚期乳腺癌（绝经期后妇女） 6.晚期前列腺癌 7.痤疮
通用名 雌二醇
剂型 注射液
商品名 苯甲酸雌二醇注射液、戊酸雌二醇注射液，
外用
松奇（半水合雌二醇贴）（德国默克） 康美华（雌二醇控释贴片） 欧适可（妇舒宁）缓释透皮贴剂
雌激素的不良反应是剂量依赖型。
危险/效益
了解雌激素与孕激素
贝雷
主要内容
概述
性激素的分类
雌激素类代表药物
雌激素类药物生理作用 临床应用 安全性
性激素的分类
性激素
雌激素 孕激素 雄激素
生殖系统药
男性生殖系统药 女性生殖系统药
其他类
雌激素类及 抗雌激素类药
退乳药
女性生殖 系统药
孕激素类及 抗孕激素类药 作用于子宫药
避孕药
生理作用
1.4 通过对垂体前叶和下丘脑的反馈作用，促 进或抑制促性腺激素(黄体生成素LH和促卵泡 激素FSH)释放，间接影响卵巢的功能和形态。 1.5 大剂量雌激素能抑制促性腺激素的分泌， 并抑制排卵。
生理作用
2.对乳腺的作用 可刺激乳腺导管和腺泡的生长发育。 大剂量时可抑制泌乳。 3.对凝血过程的作用 雌激素有促进凝血过程的作用，可影响多 种凝血因子，使凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ增 加，对抗凝血酶Ⅲ的活性有抑制作用。
雌激素安全吗？
不良反应及注意事项
1、常见恶心、食欲不振，早晨较多见。所 以宜从小剂量开始给药，逐渐增加剂量。 2、长期大量应用可引起子宫内膜过度增生 及子宫出血，故有子宫出血倾向者及子宫内 膜炎患者慎用。 3ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ本药在肝灭活，并可能引起胆汁郁积性 黄疸，故肝功能不良者慎用。
子宫内膜腺癌风险
对绝经后妇女应用无对抗雌激素作为替代治 疗，亦可伴有子宫内膜腺癌的发生。 据估计，雌激素可使这种风险增加5-15倍， 依其剂量和应用时间而定，但停用几年后它 即降至正常。
人工合成的炔雌醇、炔雌醚或已烯雌酚等在 肝内破坏较慢，口服效果好，作用较持久。 油溶液制剂或与脂肪酸化合成酯，作肌内注 射，可以延缓吸收，延长其作用时间。
生理作用
1.对生殖系统的作用
1.1 对未成年女性，雌激素能促使第二性征的发育 和性器官的最后形成。 1.2 对成年女性，除保持第二行政外，并能在下丘脑 -垂体系统的反馈调节下，使子宫内膜发生一系列变 化，产生周期性月经。 1.3 增强子宫肌对催产素的敏感性，亦可使阴道上皮 增生，细胞内糖含量增加，浅表层细胞发生角化。
雌激素类及抗雌激素类药
雌激素：雌二醇、雌酮、雌三醇 炔雌醇、炔雌醚、戊酸雌二醇、 已烯雌酚、已烷雌酚、 抗雌激素类
氯米芬、他莫昔芬、萘福昔定
雌激素类药物
◆雌激素主要由卵巢和胎盘产生，男女两性的肾上 腺皮质以及男性睾丸也能产生少量雌激素。可分为： （一）天然雌激素 为雌二醇（E2）、雌酮（E） 及雌三醇（E3） E2在体内代谢为活性较弱的雌酮及雌三醇 。 天然雌性激素活性：雌二醇>雌酮>雌三醇 （二）合成雌激素 改变天然雌激素的化学结构而 获得的。
（Shapiro et al 1985）
乳腺癌风险
有一个对15万名妇女、51个流行病学研究资 料的分析（Collaborative Group of Hormonal Factors in Breast Cancer，1997）发现如果 雌激素替代疗法连续应用1-4年，则每年的乳 腺癌发病率缓慢升高，超过2%；如连续应用 5年，则其累积危险性为35%。瘦妇女比胖妇 女危险性更大。
体内过程
雌激素可从皮肤，粘膜，皮下，肌肉和胃肠道等多种途径吸 收，雌二醇口服后从胃肠道迅速吸收，主要吸收部位在胃和 小肠上段，但由于在肝脏迅速吸收代谢失去作用，故口服效 价低。
（ 一） 天然雌激素
雌二醇
雌酮
OH
雌三醇
O
OH OH
HO
HO
HO
活性：
雌二醇
>
雌酮
>
雌三醇
代表药物:
雌二醇
OH
H
HO
乳腺癌风险
最近的研究已认为激素替代疗法中的孕激素 成分可能在增加乳腺癌的危险方面有重要作 用无论是在连续服用中还是在雌激素治疗期 间的部分时间中，合用孕激素组分，其危险 性要比单独应用雌激素者增加4倍。重要的是， 在停止雌激素替代疗法5年后，乳腺癌的过分 危险性可以消除。
（Shairer et al 2000 Ross et al.2000）
化 学 名： 作用特点：
雌甾-1，3，5（10）三烯-3，17β -二醇
生物活性极强，治疗剂量极小. 不宜口服（口服后在肝脏迅速代谢失活）。 作用时间短
甾体雌激素的结构通式：
R OH 2
CH3 R
R1
O
强效 (R）可口服的雌激素类药物 长效（R1、R2）的雌激素类药物
结构修饰
甾体的一般结构
(二） 合成雌激素
雌二醇的活性已相当高，因而在化学机构修饰时研究的问题 已不是药效，而是希望获得使用方便、药效持久、作用专一的药物。
结构改造目的：寻找口服、长效、副作用少的雌激素。 发现具有其它作用的新药。
（1）口服强效类（ 17α –乙炔）
乙炔 雌醇
OH
CH
367页
OH
CH
HO
17β -OH
17叔羟，
O
其氧化、硫酸酯化代谢（失活）受阻。
结合雌激素（倍美力）
本药为孕马尿提取物，是结合型雌激素，主 要为雌酮、马烯雌酮和17α-二氢马烯雌酮的 硫酸酯，具有明显的雌激素活性。 本药为水溶性改良型缓释雌激素配方，虽经 胃肠吸收迅速，但血药浓度达峰时间为4-10 小时，各种雌激素成分的表观终末相消除半 衰期为10-24小时。
替勃龙（利维爱）
雌二醇凝胶（爱斯妥）
口服
戊酸雌二醇片（补佳乐）、戊酸雌二醇胶囊
雌三醇（欧维婷）
15g软膏，每克软膏含1mg雌三醇 适应症：雌激素缺乏引起的泌尿生殖道萎缩性症状； 预防复发性阴道和尿道下部的感染。 对阴道和子宫颈管具有选择性作用，而对子宫实体 及子宫内膜无明显影响。对阴道上皮的角化作用比 雌二醇强，能促进阴道黏膜血管新生和阴道上皮损 伤愈合。
炔雌醇
雌二醇 炔雌醚
脂类衍生物
雌二醇
戊酸雌二醇
在新药开发过程中经筛选，至少发现有30类以上、1000种非 甾体化合物显示有雌激素活性。其中己烯雌酚， 活性较强。
代表药物：
己烯雌酚
CH3 OH
反式有效（1.45nm） 顺式无效（0.72nm）
HO
H3C
天然雌激素已断裂的多环结构
己烯雌酚
己烷雌酚
生理作用
4.对代谢的影响 4.1 有轻度钠潴留作用，由于血浆中肾素-血管紧 张素系统的激活和醛固酮水平的增高，可是血压升 高。 4.2 雌激素能稍升高血清甘油三脂，降低血清胆固 醇，较重要的作用是增加HDL的水平降低LDL值。 4.3 药理剂量的雌激素尚可兴奋成骨细胞活性，增 加骨骼的钙盐沉积，加速骨骺闭合。 4.4 对绝经后女性骨质疏松患者则能阻碍骨质吸收， 增加骨质量密度。
临床用途
1.绝经后的雌激素替代治疗 2.骨质疏松症 3.卵巢功能不全和闭经 4.避孕 5.晚期乳腺癌（绝经期后妇女） 6.晚期前列腺癌 7.痤疮
通用名 雌二醇
剂型 注射液
商品名 苯甲酸雌二醇注射液、戊酸雌二醇注射液，
外用
松奇（半水合雌二醇贴）（德国默克） 康美华（雌二醇控释贴片） 欧适可（妇舒宁）缓释透皮贴剂
雌激素的不良反应是剂量依赖型。
危险/效益
了解雌激素与孕激素
贝雷
主要内容
概述
性激素的分类
雌激素类代表药物
雌激素类药物生理作用 临床应用 安全性
性激素的分类
性激素
雌激素 孕激素 雄激素
生殖系统药
男性生殖系统药 女性生殖系统药
其他类
雌激素类及 抗雌激素类药
退乳药
女性生殖 系统药
孕激素类及 抗孕激素类药 作用于子宫药
避孕药
生理作用
1.4 通过对垂体前叶和下丘脑的反馈作用，促 进或抑制促性腺激素(黄体生成素LH和促卵泡 激素FSH)释放，间接影响卵巢的功能和形态。 1.5 大剂量雌激素能抑制促性腺激素的分泌， 并抑制排卵。
生理作用
2.对乳腺的作用 可刺激乳腺导管和腺泡的生长发育。 大剂量时可抑制泌乳。 3.对凝血过程的作用 雌激素有促进凝血过程的作用，可影响多 种凝血因子，使凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ增 加，对抗凝血酶Ⅲ的活性有抑制作用。
雌激素安全吗？
不良反应及注意事项
1、常见恶心、食欲不振，早晨较多见。所 以宜从小剂量开始给药，逐渐增加剂量。 2、长期大量应用可引起子宫内膜过度增生 及子宫出血，故有子宫出血倾向者及子宫内 膜炎患者慎用。 3ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ本药在肝灭活，并可能引起胆汁郁积性 黄疸，故肝功能不良者慎用。
子宫内膜腺癌风险
对绝经后妇女应用无对抗雌激素作为替代治 疗，亦可伴有子宫内膜腺癌的发生。 据估计，雌激素可使这种风险增加5-15倍， 依其剂量和应用时间而定，但停用几年后它 即降至正常。
人工合成的炔雌醇、炔雌醚或已烯雌酚等在 肝内破坏较慢，口服效果好，作用较持久。 油溶液制剂或与脂肪酸化合成酯，作肌内注 射，可以延缓吸收，延长其作用时间。
生理作用
1.对生殖系统的作用
1.1 对未成年女性，雌激素能促使第二性征的发育 和性器官的最后形成。 1.2 对成年女性，除保持第二行政外，并能在下丘脑 -垂体系统的反馈调节下，使子宫内膜发生一系列变 化，产生周期性月经。 1.3 增强子宫肌对催产素的敏感性，亦可使阴道上皮 增生，细胞内糖含量增加，浅表层细胞发生角化。
雌激素类及抗雌激素类药
雌激素：雌二醇、雌酮、雌三醇 炔雌醇、炔雌醚、戊酸雌二醇、 已烯雌酚、已烷雌酚、 抗雌激素类
氯米芬、他莫昔芬、萘福昔定
雌激素类药物
◆雌激素主要由卵巢和胎盘产生，男女两性的肾上 腺皮质以及男性睾丸也能产生少量雌激素。可分为： （一）天然雌激素 为雌二醇（E2）、雌酮（E） 及雌三醇（E3） E2在体内代谢为活性较弱的雌酮及雌三醇 。 天然雌性激素活性：雌二醇>雌酮>雌三醇 （二）合成雌激素 改变天然雌激素的化学结构而 获得的。
（Shapiro et al 1985）
乳腺癌风险
有一个对15万名妇女、51个流行病学研究资 料的分析（Collaborative Group of Hormonal Factors in Breast Cancer，1997）发现如果 雌激素替代疗法连续应用1-4年，则每年的乳 腺癌发病率缓慢升高，超过2%；如连续应用 5年，则其累积危险性为35%。瘦妇女比胖妇 女危险性更大。
体内过程
雌激素可从皮肤，粘膜，皮下，肌肉和胃肠道等多种途径吸 收，雌二醇口服后从胃肠道迅速吸收，主要吸收部位在胃和 小肠上段，但由于在肝脏迅速吸收代谢失去作用，故口服效 价低。
（ 一） 天然雌激素
雌二醇
雌酮
OH
雌三醇
O
OH OH
HO
HO
HO
活性：
雌二醇
>
雌酮
>
雌三醇
代表药物:
雌二醇
OH
H
HO
乳腺癌风险
最近的研究已认为激素替代疗法中的孕激素 成分可能在增加乳腺癌的危险方面有重要作 用无论是在连续服用中还是在雌激素治疗期 间的部分时间中，合用孕激素组分，其危险 性要比单独应用雌激素者增加4倍。重要的是， 在停止雌激素替代疗法5年后，乳腺癌的过分 危险性可以消除。
（Shairer et al 2000 Ross et al.2000）
化 学 名： 作用特点：
雌甾-1，3，5（10）三烯-3，17β -二醇
生物活性极强，治疗剂量极小. 不宜口服（口服后在肝脏迅速代谢失活）。 作用时间短
甾体雌激素的结构通式：
R OH 2
CH3 R
R1
O
强效 (R）可口服的雌激素类药物 长效（R1、R2）的雌激素类药物
结构修饰
甾体的一般结构
(二） 合成雌激素