冠状动脉药物洗脱支架临床试验相关技术要求
生物可吸收冠状动脉药物洗脱支架动物实验指导原则【模板】
附件6生物可吸收冠状动脉药物洗脱支架动物实验指导原则为了进一步规范生物可吸收冠状动脉药物洗脱支架（下简称生物可吸收支架）产品动物实验研究，并指导该类产品注册申请人在申请产品注册时申报资料的准备，制订本指导原则。
本指导原则系对生物可吸收支架产品动物实验研究的一般要求，注册申请人可依据具体产品的特性对研究内容进行充实和细化。
本指导原则虽然为该类产品的动物实验研究及注册申请人在申请产品注册时申报资料的准备提供了初步指导和建议，但不会限制医疗器械监督管理部门，该类产品的技术审评、行政审批，以及注册申请人对该类产品申报资料的准备工作。
本指导原则是在现行法规以及当前认知水平下制订的，随着法规的不断完善，以及生物可吸收支架技术和介入、诊治技术的发展、提高，本指导原则相关内容也将进行适时地调整。
一、适用范围本指导原则适用于平台为高分子材料的生物可吸收支架的动物实验研究。
对于其他产品，如支架中含有生物技术成分（如细胞或基因治疗成分、单克隆抗体等）以及其他生物可吸收材料支架平台如镁合金或铁合金等制成的支架，可参考本指导原则中适用的内容开展动物实验。
本原则不替代GB/T 16886系列标准等医疗器械生物学评价相关的技术文件。
如通过动物实验方式评价医疗器械的生物相容性，亦应符合GB/T 16886系列标准等生物学评价相关技术文件。
二、动物实验研究本指导原则中动物实验研究主要是为了初步评价生物可吸收支架可行性和安全性。
对于生物可吸收支架，预期产品的降解周期同组织修复时间一致，且应维持满足临床应用的机械性能；同以持久性金属支架为平台的冠状动脉药物洗脱支架相比，除应完成常规的动物实验研究外，还应重点对产品在体内的降解特征及机械性能变化特征进行系统的研究。
（一）常规动物实验研究一般情况下，冠状动脉药物洗脱支架的常规动物实验包括动物实验安全性研究、体内药物释放动力学和体内药代动力学研究。
生物可吸收支架的输送性能、系统毒性、局部毒性、药物剂量筛选、载体聚合物配方和涂层厚度、药物释放/药代动力学等研究可参考《冠状动脉药物洗脱支架临床前研究指导原则》（国家药品监督管理局通告2018年第21号）和《医疗器械动物实验研究技术审查指导原则第一部分：决策原则》（国家药品监督管理局通告2019年第18号）开展，同时需考虑平台降解特性对于研究过程的影响，如在6个月随访时间基础上进一步延长观察时间等。
全降解冠状动脉药物洗脱支架临床试验审评原则
全降解冠状动脉药物洗脱支架临床试验审评原则全降解冠状动脉药物洗脱支架临床试验审评原则全降解冠状动脉药物洗脱类支架产品不完全适用于以金属支架为平台的冠状动脉药物洗脱支架临床试验指导原则。
该审评原则仅适用于生物高分子材料制备的全降解冠状动脉药物洗脱支架。
申请人在开展该类产品临床试验前应完成科学的临床前研究，应对产品在体内外的降解特征进行充分评价。
全降解冠状动脉药物洗脱支架类产品的临床试验分为可行性试验和确证性试验。
一、可行性试验开展确证性临床试验前应进行可行性试验研究，以便根据逐渐积累的结果对后期的确证性试验设计提供相应的信息。
可行性试验应有清晰和明确的研究目标。
设计可行性试验方案时建议注意以下几点：1、可行性试验可为单个或系列试验；2、可在一或两个临床试验单位进行，可不设立对照组；3、受试人群的选择应是适应证目标人群中临床症状简单、耐受能力强、临床操作安全的人群；4、首次应用于人体试验研究的可行性试验的样本量一般不应少于30例，初步观察产品的安全性和可行性；5、可行性试验应以安全性评价为主要目的，建议特别关注30天及180天主要心脏不良事件（Major Adverse Cardiac Event，MACE）和至少六个月的晚期管腔丢失（Late Loss）；6、可行性试验中建议对产品在人体内降解情况进行评价，如采用光学相干断层扫描（OCT）评估产品的降解特征，产品首次注册时建议提供研究数据；7、可行性试验中出现的任何不良事件应如实记录，对于严重不良事件应按照法规要求及时上报；同时临床试验人员应当及时做出临床判断，采取措施，保护受试者利益；必要时中止临床试验。
可行性试验结束后，申请人应对数据进行统计分析后进一步设计临床试验方案（确证性试验或重新开展可行性试验）。
二、确证性试验对于境内产品，为更好地评价该类产品的安全性和有效性，建议确证性试验由两个临床试验组成，其中一个临床试验为随机对照试验，另一个临床试验为单组目标值试验。
药物洗脱支架操作要点共52页文档
6、最大的骄傲于最大的自卑都表示心灵的最软弱无力。——斯宾诺莎 7、自知之明是最难得的知识。——西班牙 8、勇气通往天堂，怯懦通往地狱。——塞内加 9、有时候读书是一种巧妙地避开思考的方法。——赫尔普斯 10、阅读一切好书如同和过去最杰出的人谈话。——笛卡儿
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药物洗脱支架操作要点
16、人民应该为法律而战斗，就像为 了城墙 而战斗 一样。 ——赫 拉克利 特 17、人类对于不公正的行为加以指责 ，并非 因为他 们愿意 做出这 种行为 ，而是 惟恐自 己会成 为这种 行为的 牺牲者 。—— 柏拉图 18、制定法律法令，就是为了不让强 者做什 么事都 横行霸 道。— —奥维 德 19、法律是社会的习惯和思想的结晶 。—— 托·伍·威尔逊 20、人们嘴上挂着的法律，其真实含 义是财 富。— —爱献 生
冠状动脉药物洗脱支架临床试验指导原则
冠状动脉药物洗脱支架临床试验指导原则引言冠状动脉疾病是一种引起心绞痛、心肌梗死和心力衰竭的严重疾病。
冠状动脉支架术是一种常见的治疗方法，可以扩张狭窄或闭塞的冠状动脉血管。
然而，由于血管再狭窄的风险，普通支架的临床效果受到限制。
为了解决这个问题，药物洗脱支架逐渐成为一种主要的治疗手段。
然而，冠状动脉药物洗脱支架的临床试验指导原则不够充分，因此需要进一步研究。
一、前期准备1.明确研究目标：明确研究药物洗脱支架的临床疗效及安全性，以及适应症和禁忌证。
2.研究设计：选择适当的研究设计，如随机对照试验、前瞻性队列研究等。
3.样本容量计算：根据实际需要计算样本容量，确保统计结果的可靠性。
4.研究方案：编写详细的研究方案，包括研究的目的、方法、分组、观察指标等。
二、研究对象选择1.入选标准：临床病例必须符合特定的入选标准，如年龄、病情严重程度、病变部位等。
2.排除标准：排除不符合入选标准的患者，避免研究结果的干扰。
3.随机分组：对符合入选标准的患者进行随机分组，以避免处理效应和选择偏倚。
三、观察指标1.主要观察指标：主要观察指标应包括药物洗脱支架的死亡率、再狭窄率和并发症发生率等。
2.次要观察指标：次要观察指标包括术后住院时间、血管造影结果、心功能改善情况等。
四、临床评价1.疗效评价：通过观察指标的变化评价疗效，如药物洗脱支架的血流恢复情况、缺血面积缩小等。
2.安全性评价：观察并记录药物洗脱支架的并发症发生情况，并评估其安全性。
3.生活质量评价：采用合适的生活质量测量工具，如SF-36等，评估药物洗脱支架对患者生活质量的影响。
五、数据统计与分析1.数据采集：建立完整的数据采集系统，确保数据的准确性和完整性。
2.数据统计：采用合适的统计方法对数据进行统计分析，如描述性统计、t检验、卡方检验等。
3.结果解释：对统计结果进行合理的解释，确保结论的科学性和可靠性。
六、伦理与安全1.伦理审查：在进行临床试验之前，必须经过伦理审查机构的审批，并获得患者的知情同意。
SFDA对血管内支架申报前临床试验指导原则
冠脉药物洗脱支架临床试验基本要求一、前言随着科学技术的不断发展，各类新型冠脉药物洗脱支架产品日益增多。
为了进一步规范该类产品上市前的临床试验，并指导该类产品生产企业在申请产品注册时临床试验资料的准备，特制定本临床试验基本要求。
需要强调的是，本临床试验基本要求虽然为该类产品的临床试验及生产企业在申请产品注册时临床试验资料的准备提供了初步指导和建议，但是不会限制医疗器械相关管理部门对该类产品的技术审评、行政审批以及企业对该类产品临床试验资料的准备工作。
它是一个动态的文件。
随着冠脉药物洗脱支架技术的发展、提高和相关法规政策、标准制定等情况的变化，本临床试验基本要求还会不断地完善和修订。
二、临床试验方案（一）、临床试验基本原则1、冠脉药物洗脱支架的临床试验应符合国家食品药品监督管理局颁布的《医疗器械临床试验规定》及其他相关法律、法规的规定。
2、进行上市前临床试验的冠脉药物洗脱支架应已经过相对科学的实验室研究和动物试验验证，研究结果可基本证明产品安全、有效。
（二）、临床试验目的临床试验目的应该清楚地表明产品名称（应注意与注册产品标准一致）、临床治疗的意义以及本次试验产品的评价目标（安全性、有效性）。
如果是新产品，生产者在进行临床试验前应考虑以下问题：1、所评价的治疗问题是否是当前临床上急需解决的治疗问题？2、问题的提出有无充分的实践基础和科学依据？3、其临床意义如何？4、拟进行的试验研究在原有的基础上有何改进与创新？5、试验题目是否明确、具体，能否反映试验的主要内容或方法？题目与内容是否相符合？如果已经有功能和原理相同或类似的产品上市，应遵照科学的安全有效的原则，试验产品与已上市产品在对照评价的基础上，明确相同临床治疗意义下的安全性和有效性。
就冠脉药物洗脱支架而言，其临床治疗意义是恢复冠状动脉狭窄患者的动脉血流；其安全性评价指标包括死亡、心肌梗死、支架内血栓形成和主要不良心脏事件（MACE）；有效性评价指标包括靶病变血运重建（TLR）和靶血管血运重建（TVR）。
临床试验产品技术要求
临床试验产品技术要求是指用于临床试验的药物、医疗器械或其他医疗设备的技术指标和要求。
这些产品在进入临床试验阶段之前，通常已经经过了一定的实验室研究和临床前试验，以确保其安全、有效和可控。
下面是对临床试验产品技术要求的详细阐述：药物技术要求：1. 成分和配方：药物应包含其说明书中所列出的所有成分，且配比应准确。
任何新的成分或改变的配方都应经过充分的实验室研究和临床前试验，以证明其安全性和有效性。
2. 质量控制：药物的生产过程应严格遵循质量控制系统，确保每个批次的产品都符合规定的质量标准。
这些标准可能包括纯度、有效性、安全性等方面的要求。
3. 稳定性：药物应具有确定的有效期，并在规定的条件下保持稳定。
生产商应提供药物在各种条件下的稳定性数据，以支持其在临床试验期间的存储和分发。
4. 剂型和剂量：药物应按照规定的形式和剂量进行生产和分发。
任何改变剂型或剂量的决定都应经过充分的实验室研究和临床前试验，以证明其对安全性和有效性的影响。
5. 临床前试验数据：药物在进入临床试验之前，应提供充分的临床前试验数据，包括实验室研究、动物试验和毒理学测试等方面的结果。
这些数据应足以支持其进入临床试验的申请。
医疗器械技术要求：1. 性能指标：医疗器械应符合规定的性能指标，包括精度、稳定性、耐用性等方面的要求。
这些指标应在设计和生产过程中得到充分考虑和验证。
2. 质量控制和测试：医疗器械的生产过程应严格遵循质量控制系统，确保每个批次的产品都符合规定的质量标准。
生产商应提供完整的测试报告和合格证明文件。
3. 适用范围和禁忌症：医疗器械的使用范围和禁忌症应在说明书和标签中明确说明。
任何改变适用范围或添加禁忌症的决定都应经过充分的实验室研究和临床前试验，以证明其对安全性和有效性的影响。
4. 临床前试验数据：医疗器械在进入临床试验之前，应提供充分的临床前试验数据，包括生物相容性、安全性和性能等方面的结果。
这些数据应足以支持其进入临床试验的申请。
雅培依维莫司药物洗脱冠脉支架资料
雅培依维莫司(XIENCE V®)药物洗脱冠脉支架系统在中国上市有效性、安全性和输送性优异的新一代药物洗脱支架亮相，中国已成为亚太区第二大药物洗脱支架市场。
2009年10月10日，北京——雅培公司今天宣布，其研发的雅培依维莫司（XIENCE V®）药物洗脱冠脉支架系统正式在中国上市，用于冠心病的治疗。
目前在中国，冠心病已成为威胁人们健康的头号杀手。
作为新一代的药物洗脱冠脉支架系统，雅培依维莫司（XIENCE V®）药物洗脱冠脉支架系统是唯一在三项随机的头对头关键性（三期）临床试验的主要研究终点上显示出疗效优于TAXUS®紫杉醇药物洗脱冠脉支架的产品。
根据《2006年中国慢性心脏病年报》（China Chronic Heart Disease 2006 Annual Report）显示，国内每年近50%的死亡病例为冠心病，且冠心病的患者人数也逐年递增。
在中国，每年约150,000名患者接受支架植入手术，支架植入手术施行总数的年增长率超过20%，目前已成为亚太区第二大药物洗脱支架市场。
中华医学会心血管病专科分会主任委员胡大一教授表示，“心脏疾病在中国严重威胁着公众的健康，每天被确诊患有心脏疾病的患者人数都在不断增加，因此雅培依维莫司（XIENCE V®）药物洗脱冠脉支架系统等先进治疗技术的出现将对挽救患者的生命，提高患者的生活质量发挥非常重要的作用。
”多项临床试验结果验证雅培依维莫司（XIENCE V®药物洗脱冠脉支架系统）的优异性经过多年来的临床试验结果验证，雅培公司的新一代药物洗脱支架雅培依维莫司（XIENCE V®）药物洗脱冠脉支架系统具有优异的有效性、安全性和输送性。
在针对XIENCE V进行的众多临床试验中，SPIRIT系列临床试验以其出色的长期结果显得尤为突出，而其中包括了来自中国60多位患者的数据。
SPIRIT III关键性美国临床试验的长期数据显示，与TAXUS® Express2紫杉醇药物洗脱支架（TAXUS）相比，XIENCE V的临床优势随时间推移而持续扩大。
药物洗脱支架质量手册
药物洗脱支架是一种用于血管内治疗的医疗器械，其支架部分由金属合金制成，支架周围则由聚合物材料制成的支架外壳组成。
支架具有可塑性、柔韧性和生物相容性，可以适应血管内的复杂地形，对于治疗血管内疾病具有很好的效果。
为了确保支架的质量和安全，生产厂家需要对支架进行一系列严格的质量控制和检验。
下面是药物洗脱支架质量手册中的一些关键内容：1. 材料与制造工艺：支架必须使用高质量的材料制成，并且必须经过相应的制造工艺来确保其形状、尺寸和表面质量。
支架材料可以是钛合金、不锈钢、记忆合金等，制造工艺可以包括冲压、弯曲、拉伸等。
2. 尺寸与形状：支架的尺寸和形状必须符合相关标准和要求，例如，支架的直径、长度、曲率半径、支架厚度等参数均应符合规定。
3. 表面质量：支架表面的光洁度、平整度、划痕、氧化层等指标均应达到相关标准和要求。
支架表面应该光滑、无明显的划痕、氧化层、腐蚀层等缺陷。
4. 物理性能：支架的物理性能包括强度、韧性、弹性模量等指标。
支架应该具有足够的强度和韧性，以承受血管内的压力和摩擦力。
5. 生物相容性：支架应该具有良好的生物相容性，不会对周围组织产生刺激或过敏反应。
支架表面的材料组成和化学成分应该与人体组织相容，并且支架的表面应该经过特殊的处理，以减少对周围组织的刺激。
6. 临床试验：支架的质量和安全性还需要通过严格的临床试验来验证。
临床试验包括生物相容性测试、动物试验、人体临床试验等，通过这些试验可以确保支架在人体内的安全性。
7. 标签和说明书：支架应该附有标签和说明书，标签和说明书应该清晰、准确地描述支架的性质、适应症、用法用量、注意事项等内容，以便患者正确使用和安装支架。
8. 质量控制：支架的质量控制应该贯穿于整个生产过程，包括原材料检验、生产过程检验、成品检验和质量控制。
冠状动脉药物洗脱支架临床前研究指导原则
冠状动脉药物洗脱支架临床前研究指导原则冠状动脉疾病是一种导致心肌缺血和心血管事件的常见疾病，药物洗脱支架是治疗冠状动脉疾病的有效方法之一、在进行冠状动脉药物洗脱支架的临床前研究时，需要遵循一些指导原则。
首先，临床前研究应该对药物洗脱支架的治疗效果进行评估。
这包括对药物洗脱支架的生物相容性、药物释放速率和血管腔内药物浓度的研究。
通过评估药物的释放速率，可以确定药物洗脱支架的药物释放过程，以及释放的药物是否能够达到治疗效果。
其次，临床前研究还需要对药物洗脱支架的安全性进行评估。
这包括对药物洗脱支架的植入相关并发症、血管内再狭窄率和血小板活化等指标的研究。
通过评估药物洗脱支架的安全性，可以确定患者在接受药物洗脱支架治疗时的风险。
另外，临床前研究还需要对药物洗脱支架的持久性和长期疗效进行评估。
这主要包括对药物洗脱支架与血管壁的结合力、稳定性和长期疗效的研究。
通过评估药物洗脱支架的持久性和长期疗效，可以确定药物洗脱支架是否能够持续释放药物，以及长期治疗效果是否稳定。
此外，临床前研究还需要进行动物模型的建立和实验。
通过在动物体内进行实验，可以模拟真实的临床情况，评估药物洗脱支架在动物体内的生物相容性、安全性和疗效。
动物实验的结果可以为临床试验提供重要的依据。
最后，临床前研究还需要遵循伦理原则和法律法规。
研究过程中需要保护动物的权益，并遵循临床试验的伦理准则。
同时，需要符合国家相关法律法规的规定，确保研究合法合规。
总之，冠状动脉药物洗脱支架临床前研究的指导原则包括评估治疗效果、评估安全性、评估持久性和长期疗效、进行动物实验，并遵循伦理原则和法律法规。
只有严格按照这些指导原则进行研究，才能够为药物洗脱支架的临床应用提供可靠的依据。
冠状动脉药物洗脱支架临床前研究指导原则-医疗器械技术审评中心
附件1冠状动脉药物洗脱支架临床前研究指导原则为进一步规范冠状动脉药物洗脱支架产品临床前研究，制订本指导原则。
本指导原则系对冠状动脉药物洗脱支架产品临床前产品性能研究及动物实验研究的一般要求，申请人可依据具体产品的特性对研究内容进行充实和细化。
本指导原则虽然为该类产品的上述研究提供了初步指导和建议，但不会限制医疗器械相关管理部门及该类产品的技术审评、行政审批，以及申请人对该类产品临床前研究工作。
本指导原则是在现行法规以及当前认知水平下制订的，随着法规的不断完善，以及冠状动脉药物洗脱支架技术、研究方法的发展、提高，本指导原则相关内容也将进行适时地调整。
一、适用范围本指导原则适用于所含药物属于以降低植入支架后新生内膜增殖引起的再狭窄率为目的的化学药物，以非吸收性金属支架为支架平台的冠状动脉药物洗脱支架的临床前研究。
对于含有生物技术成分（如细胞或基因治疗、单克隆抗体等）以及其他生物材料支架平台（如医用高分子材料、生物陶瓷材料和生物复合材料支架，或生物可降解和吸收材料支架）制成的支架（或模架Scaffold ），可参考本指导原则的适用部分。
本指导原则主要是为产品性能研究及动物实验提供指导。
二、性能研究（一）性能研究报告中需至少包含的事项申请人需在实验报告中提供产品基本信息，包括产品描述、规格型号矩阵、药物剂量密度、设计改变历史，提供典型性样品及验证样本数量的确定依据以及各项测试指标接受值的确定依据。
采用非标准规定的方法时，应提供方法学研究资料。
（二）性能研究影响因素冠状动脉药物洗脱支架一般由预装支架及输送系统组成，支架一般包含金属支架平台、药物、载体聚合物。
申请人在开展临床前研究时，应特别对支架平台及药物涂层分别进行研究。
1. 支架平台设计支架平台是冠状动脉药物洗脱支架的组成部分，用于在血管中扩张后提供机械支撑，一般由金属材料如钴铬合金、不锈钢等制成，通常为球囊扩张式。
由于支架平台材料、平台花纹设计（包括厚度）对终产品性能有很大影响，因此在产品研发初期应选择合适的平台材料和花纹设计。
全降解冠状动脉药物洗脱支架动物试验审评原则
全降解冠状动脉药物洗脱支架动物试验审评原则全降解冠状动脉药物洗脱支架类产品的降解周期预期同组织修复时间一致，且应维持满足临床应用的机械性能，因此在开展动物试验研究前建议对产品的体外降解特征及机械性能变化特征进行系统的研究。
对于全降解冠状动脉药物洗脱支架类产品，在开展临床试验前应进行动物试验研究以评价产品的安全性和初步有效性。
同以金属支架为平台的冠状动脉药物洗脱支架相比，除应完成必要的动物试验研究外，还应对产品在体内的降解特征进行充分评价。
该审评原则仅适用于生物高分子材料制备的全降解冠状动脉药物洗脱支架。
在开展动物试验研究时，建议考虑以下因素（包括但不限于）：1.动物模型的选择由于代谢、循环、植入部位、体温等因素均可能会影响产品的降解行为，且动物和人体血管对支架植入应答存在差异，因此建议申请人在选择动物模型时，应详细说明选择实验动物的原因，实验动物数量应保证结果分析具有统计学意义。
如选择的动物模型对于产品应用于人体的安全性分析具有缺陷，应对研究结果的影响进行详细说明。
在早期的产品降解周期、机械性能、降解产物同组织的相容性及组织反应研究中，选择小的动物模型（如兔子、大鼠）可能也是合适的。
由于血管尺寸、解剖学特征、新生内膜生长与人体冠状动脉相近，猪模型已经广泛应用于冠状动脉药物洗脱支架的研究。
建议在完成初步的动物试验安全性评估后，采用猪冠状动脉植入模型，进一步对该类产品的降解规律、机械性能、降解产物同组织的相容性及组织反应进行研究。
2.动物试验持续时间动物试验研究用于评估产品的生物学应答和安全性以及产品在体内的降解规律。
建议根据产品的降解周期选择研究持续时间，且应提供合理的依据。
动物试验应能观察到产品降解特征且应观察到产品完全降解、吸收。
建议在研究中选择多个观察周期，如术后1、6、12、24、36、48个月等。
由于动物模型和人体之间损伤和愈合应答的差异，以及不同药物洗脱支架系统设计可能不同，因此不能明确推荐用于评估晚期效果及降解特征的动物模型研究的最终长期随访时间点。
冠状动脉药物洗脱支架临床试验指导原则
冠状动脉药物洗脱支架临床试验指导原则一、前言随着科学技术的不断发展，各类新型冠状动脉药物洗脱支架产品日益增多。
为了进一步规范该类产品上市前的临床试验，并指导该类产品申请者/生产企业在申请产品注册时临床试验资料的准备，特制订本指导原则。
本指导原则虽然为该类产品的临床试验及申请者/生产企业在申请产品注册时临床试验资料的准备提供了初步指导和建议，但是不会限制医疗器械相关管理部门对该类产品的技术审评、行政审批以及申请者/生产企业对该类产品临床试验资料的准备工作。
随着冠状动脉药物洗脱支架技术以及介入、诊治技术的发展、提高和相关法规政策、标准制定等情况的变化，本指导原则还会不断地完善和修订。
二、适用范围本指导原则适用于所含药物属化学药物，以金属支架为支架平台的冠状动脉药物洗脱支架的临床试验。
对于其他产品，如支架中含有生物技术成分（如细胞或基因治疗、单克隆抗体等）以及其他生物材料支架平台（如医用高分子材料、生物陶瓷材料和生物复合材料支架，或生物可降解和吸收材料支架）制成的支架，可参考本指导原则中适用的内容开展临床试验。
三、临床试验基本原则（一）冠状动脉药物洗脱支架的临床试验应符合国家食品药品监督管理局颁布的《医疗器械临床试验规定》及其他相关法律、法规的规定。
（二）进行上市前临床试验的冠状动脉药物洗脱支架应已经过相对科学的实验室研究和动物实验验证，且研究结果可基本证明产品安全、有效。
四、基本要求（一）临床试验方案1．临床试验目的冠状动脉药物洗脱支架临床试验的目的是评价受试产品是否具有预期的安全性和有效性。
由于不同的冠状动脉药物洗脱支架，其临床治疗目的可能不同，临床试验中选择的安全性和有效性评价指标也可能不同，因此申请者/生产企业应在临床试验方案中详细说明试验目的，并应有公认的医学文献资料支持。
2．临床试验总体设计冠状动脉药物洗脱支架产品的临床试验分为探索性试验和确证性试验。
（1）探索性试验临床试验方案的设计应以保证受试者的安全为目的，强调以科学的严谨性为原则。
药物洗脱支架评价指南
体外释放率
1. 释放介质 pH7.4的PBS（含4%BSA、1‰NaN3）
2. 溶出度仪 振幅为2 cm，频率为30次/min，37℃
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体外释放率
3. 将支架用专用扩张器扩张到额定压力后， 将其置于溶出度仪的支架杆上。连同一定体 积的释放介质置于容器中，一同放入37℃的 恒温水浴中。
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3) 体外释放度试验时间点的确定: 按照具有统计意义的累计释放百分率－时 间的释药曲线图选定5个时间点进行考察，所 有时间点的选择应包括：药物释放的初始阶 段（0.5-2h）,中间阶段和最后阶段，初始阶 段和中间阶段表现出药物释放的活跃期，包 括至少3个取样点，最后阶段表现药物释放的 稳定期，至少包括2个取样点，选定取样点， 设计测试程序后进入测试阶段。
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注册产品标准的一般要求
4、材料： 产品各部件的名称及制造材料的准确化学名称、 金属牌号及常用名； 预期植入人体的金属材料需给出具体化学成分及 显微结构。 如产品中含有涂层，还应明确涂层的预期功能。 药物应明确其通用名称（中、英文）、结构式 及预期用途。
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DES的裸架的物性要求
1. 支架部分的外观要求 2, 支架尺寸要求，包括支架扩张后的外径、 长度等基本尺寸及误差范围。记忆合金材料 的支架应给出其形变温度和形变恢复尺寸要 求（注意检测方法，记忆合金材料在检测时 应在模拟人体体内温度的条件下进行） 3. 金属类支架应对其耐腐蚀性能进行要求
100% penetration of DES???
100%
China
80%
60%
40%
20%
0%
Q1 '03
Q3 Q1 '04
Q3 Q1 '05
冠状动脉支架相关检测和研究
生物可降 解支架
在人体内完成支撑作用后可全部吸收或降解， 可多次进行介入手术，不需要长期服用抗凝 剂。目前尚出于研制阶段，国外已经开始二 期临床试验。
10
冠状动脉支架简介
冠状动脉药物洗脱支架的主要工艺流程:
中国药检 NIFDC
11
目录
中国药检 NIFDC
2
冠脉支架检测
12
支架检测
中国药检 NIFDC
5
冠状动脉支架简介
2005年造成死亡的世界十大疾病
1、冠心病
2、癌症 3、脑血管疾病 5、结核病 9、艾滋病 10、乙型肝炎
中国药检 NIFDC
6
冠状动脉支架简介
冠状动脉支架植入术
20世纪六十年代，人们开始认识介入治疗冠心病， 并且尝试使用球囊治疗血管狭窄等疾病。
20世纪八十年代初，一位阿根廷医生设想用支架撑
中国药检 NIFDC
28
支架检测-检验项目
7.3.4.5 球囊试验
“狗骨头”效应 试验目的：球囊充气到高压力，若球囊超出植入物 的近端和远端部分，充气后直径大于植入物的直径， 则可能会导致对动脉的损伤。 使用仪器：充压设备、水浴设备、温度计 秒表和导丝等 试验方法： 对任何预装的球囊扩张式植入物，制造 商应评定在充盈至最大推荐压力下植入物释 放完成后，植入物直径和球囊近端和远端直 径的差值。
常规项目
DSA或者X显影 支架力学性能 不适用（自扩张的主动脉支架） 临床效果评价 模拟临床效果评价 不适用（主动脉覆膜支架测试部分）
7.2.10
7.2.11 7.2.12
MRI相容性
空白表面积 渗透性孔隙率
植入后临床使用适应症
设计属性 不适用（主动脉覆膜支架测试部分）
药物支架技术要求
药物支架技术要求1. 引言药物支架技术是一种用于治疗血管疾病的介入手术技术，常用于治疗冠心病、动脉粥样硬化等疾病。
药物支架是一种小型的金属网状结构，可以在血管内部放置，以扩张狭窄的血管并保持其通畅。
药物支架技术的要求涉及到支架的设计、材料、制造工艺以及临床应用等多个方面。
2. 支架的设计要求药物支架的设计是支架技术的核心，其主要目标是保证支架的功能性和安全性。
以下是支架设计的要求：•支架应具有良好的强度和柔韧性，能够承受血管内部的压力和动脉脉搏的作用。
•支架应具有良好的可塑性，能够适应不同形状和尺寸的血管。
•支架的表面应光滑，以减少血栓形成的风险。
•支架应具有良好的药物释放性能，能够持续释放药物以预防血管再狭窄。
•支架的设计应符合人体工程学原理，以提高患者的舒适度和治疗效果。
3. 支架材料的要求支架材料的选择对于支架的性能和生物相容性至关重要。
以下是支架材料的要求：•材料应具有良好的生物相容性，不会引起过敏反应或排斥反应。
•材料应具有良好的耐腐蚀性和耐磨性，能够在血管内长期稳定地存在。
•材料应具有良好的可塑性和可加工性，以便制造出符合设计要求的支架形状。
•材料应具有良好的药物承载性能，能够有效地吸附和释放药物。
常用的支架材料包括不锈钢、钛合金、镍钛合金等。
近年来，生物可降解材料也逐渐应用于支架技术中，如聚合物和生物降解金属。
4. 支架制造工艺的要求支架的制造工艺直接影响支架的质量和性能。
以下是支架制造工艺的要求：•制造工艺应能够精确控制支架的尺寸和形状，以满足设计要求。
•制造工艺应能够保证支架的表面光滑，以减少血栓形成的风险。
•制造工艺应能够保证支架的药物承载性能，以确保药物能够均匀地分布在支架表面。
•制造工艺应符合相关的质量管理标准，以确保支架的质量和安全性。
支架的制造工艺通常包括材料选择、支架加工、表面处理、药物涂覆等步骤。
精确的制造工艺能够提高支架的一致性和稳定性。
5. 支架的临床应用要求支架技术的临床应用是评价支架技术成果的重要指标。
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确证性试验
证实医疗器械产品的有效性和安全性
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举例
企业尚无药物支架批准上市，申报产品为企业首次拟 申请上市的药物支架产品，应进行探索性试验 企业已有药物支架批准上市，申报新的药物支架产品 上市时
产品中药物（包括采用新的衍生物）、涂层（成分、 比例等）与已批准产品相比发生改变 支架金属平台材料在中国境内首次应用于药物支架产 品 支架金属平台材料在中国境内非首次应用于药物支架 产品
临床试验方案 临床试验实施与管理 其他应注意的问题
19
临床试验方案
临床试验目的 临床试验总体设计
探索性试验 确证性试验
临床试验评价指标及评价方法 临床试验样本量 临床试验随访时间 临床试验统计处理方法
20
临床试验目的
评价受试产品是否具有预期的安全性和有效性 不同的冠状动脉药物洗脱支架，其临床治疗目的可能 不同，临床试验中选择的安全性和有效性评价指标也 可能不同 企业应在临床试验方案中详细说明试验目的，并应有 公认的医学文献资料支持
*
* Circ Cardiovasc Interv 2010 Jun 3(3) 257-66
15
临床试验基本原则
冠状动脉药物洗脱支架的临床试验应符合国家食品药 品监督管理局颁布的《医疗器械临床试验规定》及其 他相关法律、法规的规定 知情同意 自愿 伦理 多中心
16
临床试验基地
关于《国家药品临床研究基地目录》的通告（2004年4月5日，国 食药监械〔2004〕97号） 关于清理规章和规范性文件的公告国食药监法（[2007]153号） 该文件是配合《医疗器械临床试验规定》（国家食品药品监督管 理局第5号令）发布，对当时已符合国家食品药品监督管理局第 5 号令第21条“承担医疗器械临床试验的医疗机构”情况的说明。 此后，药品临床研究基地逐渐增加，机构名录以国家食品药品监 督管理局药物临床试验机构资格认定公告为准
Circulation 2001 ， 103 （ 23 ） ： 2816 J Am Coll Cardiol ， 2003 ， 41 （8）：1283
8
支架平台
花纹设计：开环设计、闭环设计
开环设计
提高支架的轴向弯曲性，减少轴向缩短量 不利于药物在动脉壁的平均分配
金属覆盖率：10-20%（大多数）
磷酸胆碱（PC） ABT-57.8 （ Zotarolimus ） 西罗莫司 316L不锈钢 乙烯 - 醋酸乙烯共聚 物 钴铬合金 西罗莫司 苯乙烯-丁烯共聚物 316L不锈钢 316L不锈钢 316L不锈钢 西罗莫司 西罗莫司 紫杉醇 聚乳酸 PEVA/PBMS 无
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非劣效临床试验实施的一般步骤
境内产品
Firebird Firebird 2 爱克塞尔 Partner 垠艺 Tivoli BuMA 赛诺
11
背景介绍
为了进一步规范该类产品的临床试验，并指导企业在 申请产品注册时临床试验资料的准备工作，我中心结 合境内、外冠状动脉药物洗脱支架临床试验的特点及 申报现状，在总结多年技术审评实际情况的基础上， 参考相关文献资料，组织起草了《冠脉药物洗脱支架 临床试验基本要求》 该要求经多次网上征求意见和专家会反复讨论、修改 后，最终形成了《冠状动脉药物洗脱支架临床试验指 导原则》修订稿
12
背景介绍
虽然该指导原则为该类产品的临床试验及企业在申请 产品注册时临床试验资料的准备提供了初步指导和建 议，但是不会限制医疗器械相关管理部门对该类产品 的技术审评、行政审批以及企业对该类产品临床试验 资料的准备工作
随着冠状动脉药物洗脱支架技术以及介入、诊治技术 的发展、提高和相关法规政策、标准制定等情况的变 化，本指导原则还会不断地完善和修订
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临床试验目的
试验设计类型
优效性设计（superiority) 非劣效性设计（non-inferiority) 等效性设计（equivalence）
优效性设计
目的：显示试验器械优于对照器械
等效性设计
确认两种或多种器械治疗的效果差别大小在临床上并无重要 意义 试验器械与阳性对照器械在治疗上相当
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适用范围
所含药物属化学药物，以金属支架为支架平台的冠状 动脉药物洗脱支架的临床试验
化学药物 紫杉醇 雷帕霉素 依维莫司 …….. 支架平台 不锈钢 钴铬合金 铂铬合金
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背景介绍
其他产品，如支架中含有生物技术成分（如细胞或基 因治疗、单克隆抗体等）以及其他生物材料支架平台 （如医用高分子材料、生物陶瓷材料和生物复合材料 支架，或生物可降解和吸收材料支架）制成的支架， 可参考本指导原则中适用的内容开展临床试验
背景介绍 适用范围 临床试验基本原则 临床试验基本要求 上市后临床研究
3
背景介绍
自1977年Gruentzig首次开展经皮冠状动脉腔内成形 术（PTCA）以来，介入治疗已成为心血管疾病常用 的治疗方法 冠状动脉PTCA球囊扩张或植入金属裸支架的再狭窄 症状通常发生在术后2-3个月，单纯PTCA球囊扩张成 形术后再狭窄率50%，金属裸支架再狭窄率20-50% 血管成形术后再狭窄的主因：弹性回缩
支架平台原材料的主要性能 支架加工工艺（如雕刻/腐蚀剖光/退火工艺等） 终产品主要性能
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支架平台原材料的主要性能
国家/行业标准或国际标准化组织（ISO）发布的标准 中规定的金属材料如ISO 5832-1、ISO 5832-7，企业 应提交文件说明采用原材料与已批准产品是否符合相 同标准、相同牌号，并且提供证明性资料（供应商资 质、采购合同、质检报告） 非国家标准/行业标准或国际标准化组织（ISO）发布 的标准中规定的金属材料，生产企业应证明支架平台 原材料等同或优于已批准产品中平台原材料。原材料 主要性能评价项目一般包括化学成分、显微组织（微 观组织和相组成、夹杂物含量、晶粒度等）、材料状 态、耐腐蚀性能、力学性能等。生产企业应同时提供 原材料的供应商资质证明性文件、采购合同及质检报 告
证据来源的水平：
证据水平A：资料来源于多项随机临床试验或荟萃分析 证据水平B：资料来源于单项随机临床试验或多项非随机对照 研究 证据水平C：仅为专家共识意见和(或)小规模研究、回顾性研 究、注册研究
证据水平和推荐级别仅仅说明了证据的准确度。在评 价证据水平和推荐级别后, 仍必须根据自己的专业知 识、统计学知识和流行病学知识等对文献的实用性、 科学性、可靠性和有效性进行评价
统计分析时，可以采用95%双侧可信区间的统计方法 作出统计判断，可以使用FAS集和PP集，以PP集为 主
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临床试验总体设计
探索性试验
对后期的确证性试验设计提供相应的信息 探索性试验应有清晰和明确的研究目标 不能作为证明有效性的正式依据 企业在设计临床试验方案前应对是否进行探索性试验 做充分论证
冠状动脉药物洗脱支架临床试验 相关技术要求
国家食品药品监督管理局 医疗器械技术审评中心 审评二处 程茂波
提纲
冠状动脉药物洗脱支架临床试验指导原则介绍 临床试验常见问题分析
ห้องสมุดไป่ตู้
注：指导原则报批稿下载地址：
/CL0013/1618.html
2
冠状动脉药物洗脱支架临床试验指导原则
7
支架平台
壁厚
不锈钢支架的缺点：满足了支撑强度要求，但是支架杆厚度较大 动物和临床试验证明，厚度越大，内膜增生越明显 厚壁支架在撑开时等效塑性变形与轴向回缩均有所下降
杆厚度 0.05mm 0.10mm 0.05mm 0.14mm
晚期再狭窄率 15% 25.8% 17.9% 31.4%
较小的覆盖率不利于支架对病变的覆盖，易出现斑块脱落，支 撑力小 较大的金属覆盖率易引起血栓形成
9
药物洗脱支架的基本组成
药物
雷帕霉素
依维莫司
紫杉醇
聚合物
永久涂层 可降解涂层 无涂层
10
已获准上市的药物洗脱支架产品
境外产品
Cypher Cypher Select/Cypher Select Plus Taxus Express2 Taxus liberte Janus Endeavor/Endeavor print； Endeavor Resolute Xience V Coroflex Please Tacrolimus Xience Prime Promus Element
29
[
非劣效性假设检验
样本量计算公式（举例）
率为主要研究指标（假设两组率相同）
r=1表示试验组与对照组的病例数比例为1:1
举例：如对照器械有效率为0.52，非劣效界值Δ=0.06， α=0.025（单侧），β=0.2，r=1，代入公式 =1088.7 ≈1089
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非劣效性假设检验
试验负责人应当具备主治医师以上的职称 试验结果具有统计学意义
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临床试验基本原则
进行上市前临床试验的冠状动脉药物洗脱支架应已经 过相对科学的实验室研究和动物实验验证，且研究结 果可基本证明产品安全、有效
型式检测
临床试验
立项
设计
实验室研究 动物实验验证
临床试验
终产品 型式检测
18
临床试验基本要求
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临床试验目的
非劣效设计
适用于欲显示试验器械的治疗效果在临床上不劣于某个对照器 械的临床试验 实际是指与选定的对照器械相比疗效差别很小，小到可以接受 的程度 对照器械：与试验器械具有相同的适应症、临床上已证实有效、 疗效明确、作用机理尽量与试验器械一致
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临床试验目的
商品名 Tivoli Cypher select + Taxus Endeavor Firebird Firebird 2 Excel Partner 垠艺 支架材料 钴铬钼钨 316L不锈钢 316L不锈钢 钴铬合金 药物 西罗莫司 西罗莫司 紫杉醇 药物载体 聚乳酸共聚物 PEVA/PBMA SIBS共聚物