天然药物化学史话-Mosher法测定天然产物的绝对构型
7测定绝对构型
变温实验 加入使溶液变稠的物质，使构象转换的速率变低 将样品分子进行化学修饰，以便测得NOE
ROH 2C
R1 O
R1Biblioteka H5aROH 2C
H5b
O
CH 2N+(CH3)3 H4
H (S -R)
OMTPA
H3COOC R R
S CH2OCH3 H
H <0
H >0
应用改进Mosher法应注意的问题
由于非对映异构体的化学位移差值通常较小，所以在 测定这两个非对映异构体的氢谱时，应注意以下几点： R-和S-MTPA酯或酰胺的浓度要相同 在短时间内测定其一维谱 两个溶剂峰的化学位移差值应小于0.002ppm 不能用C6D6、C5D5N等溶剂
H5a H5b CH 2N+(CH3)3 H4
NMR法测定有机化合物绝对构型
NMR法测定有机化合物绝对构型
NMR法测定有机化合物绝对构型
仲醇绝对构型的测定
Mosher法 :
Mosher法的发展过程
upfield relative to
L2 L3
MeO O
CF3
R
L2 L3
O
OMe S CF3
Slide number
测定绝对构型的方法
化学相关法 NMR谱学方法测定构型构象（Mosher 法） ORD 法 CD 法 CD激发态手征性方法 X-ray 衍射法
NMR核磁共振方法
化学位移
13C化学位移
取代基的-旁式效应将使-位置的碳原子产生高场位移
MOSHER 法
14
Saccopetrin A 的绝对构型测定
H O
2 13 14 22 21 24
O
H C H 2O H
25
H O O
R
C H 3 I/A g 2 O
H O O
R
1% NaO H 1% HCl
H HOOC HO
R
H C H 2O H
H C H 2O C H 3
H C H 2O H
H
C H 2N 2
Mosher法具体操作
将(R)-和(S)-MTPA分别与仲羟基成酯； 尽可能多地归属非对映异构体的质子信号 算出这些质子的=S-R值 将正的值放在模型的右边，负的值放在模型的左边 建立化合物的分子模型，确定所有的正的值都在MTPA平面的 右侧，所有的负的值都在MTPA平面的左侧 值的绝对值与该质子到MTPA平面的距离成反比 值与样品的浓度无关。用C6D6为溶剂时， 的分布与现有的方 法不符。所以这方法到目前只能用CDCl3和CD3OD为溶剂
H R H 3C O O C
1 .8 4 1 .6 8 1 .8 8 1 .7 7
O M T P A -(R ) H
5 .2 0
C H 2O C H 3
3 .4 8 3 .3 5
C H 2O C H 3
3 .4 1 3 .2 4
-0 .1 9
H R H 3C O O C O R H C H 2O C H 3
R
(R )- o r (S )-M T P A
H H 3C O O C R 'O
R
H 3C O O C HO H C H 2O H
H C H 2O H
15
Saccopetrin A 的绝对构型测定
天然药物化学重点知识总结
第一章总论天然药物化学是运用现代科学理论与法研究天然药物中化学成分的一门学科。
其研究容包括各类天然药物的化学成分〔主要是生理活性成分或药效成分〕的构造特点、物理化学性质、提取别离法以及主要类型化学成分的构造鉴定等。
一.中草药有效成分的提取从药材中提取天然活性成分的法有溶剂法、水蒸气蒸馏法及升华法等。
●溶剂提取法的原理：溶剂提取法是根据“相似相容〞原理进展的，通过选择适当溶剂将中药中的化学成分从药材中提取出来的一种法。
〔考试时请这样答复哦！〕＊常用溶剂极性有弱到强排列：油醚＜环己烷＜苯＜乙醚＜氯仿＜醋酸乙酯＜正丁醇＜丙酮＜乙醇＜甲醇＜水〔丙酮，乙醇，甲醇能够和水任意比例混合。
〕＊常用溶剂的性质：亲脂性有机溶剂、亲水性有机溶剂、水＊一般情况下，分子较小，构造中极性基团较多的物质亲水性较强。
而分子较大，构造上极性基团少的物质那么亲脂性较强。
●天然药物中各类成分的极性·多糖、氨基酸等成分极性较大，易溶于水及含水醇中；·鞣质是多羟基衍生物，列为亲水性化合物；·苷类的分子中结合有糖分子，羟基数目多，能表现强亲水性；·生物碱盐，能够离子化，加大了极性，就变成了亲水性化合物；·萜类、甾体等脂环类及芳香类化合物因为极性较小，易溶于氯仿、乙醚等亲脂性溶剂中；·油脂、挥发油、蜡、脂溶性色素都是强亲脂性成分，易溶于油醚等强亲脂性溶剂中总之，天然化合物在溶剂中的溶解遵循“相似相溶〞规律。
即极性化合物易溶于极性溶剂，非极性化合物易溶于非极性溶剂，分子量太大的化合物往往不溶于任溶剂。
溶剂提取法的关键是选择适宜的溶剂(选择溶剂依据:根据溶剂的极性和被提取成分及其共存杂质的性质，决定选择种溶剂)(各溶剂法分类见?天然药物化学辅导教材?P5)〔三〕水蒸气蒸馏法只适用于具有挥发性、能随水蒸气蒸馏而不被破坏，与水不发生反响，且难溶或不溶于水的成分的提取。
天然药物中的挥发油、某些小分子生物碱如麻黄碱、烟碱、槟榔碱以及某些小分子的酚性物质如牡丹酚等的提取可采用水蒸气蒸馏法。
天然药物化学笔记
3300~3000 弱吸收 烯氢、芳氢、C=N;强吸收 O-H、N-H
3000~2700 2400~2100 1900~1650 1680~1500 1500~1300
饱与 C-H 不饱与三键 C=O 及其衍生物 C=C 及芳香核骨架震动、C=N 等 饱与 C-H 面内弯曲振动
旋光光谱(ORD 谱) 与圆二色光谱(CD 谱)用于解决手性问 题:立体构象、构型。
并随水蒸汽带出,再用有机溶剂萃取,既可分离出。
3、 层析方法(硅胶、聚酰胺、葡聚糖凝胶、离子交换树脂、大孔树脂法及分配层析)与两相
溶剂萃取法的原理及方法。
吸附剂 分离原理 吸附规律
应用
硅胶
吸附原理 弱酸性、极性吸附剂
广泛(酸、碱及
化合物极性越大、吸附能力强(难洗脱) 中性成分均可)
溶剂极性越小,吸附力越强
利用在酸水或碱水中的溶解度情况(碱性功
能基或酸性功能基的存在以及有无内酯、内
酰胺结构)
化学降解法
特点:
复杂分子
需用化合物量大;
氧化、还原等化学反应
反应剧烈;
几个结构简单、稳定的小分子化合物
主要产物得率少又费时;
通过对降解产物的结构鉴定,再按降解机理 现在较少应用,仅保留一些比较简单规律性
合理地推导出原来可能的化学结构式
苷类又称配糖体(glycosides),就是由糖或糖的衍生物等与另一非糖物质通过其端基碳原子联
接而成的化合物。
4
天然药物化学笔记
Fischer 式:(C1 与 C5 的相对构型)
Haworth 式:
C1-OH 与原 C5 或 C4-OH,
C1-OH 与 C5(或 C4),
顺式为α,反式为β。
应用核磁共振测定有机化合物绝对构型的方法
改进的 1HNMR Mosher 法
一个 MTPA 酯的 MTPA 平面, 质子 HA,B,C 及HX,Y,Z 分别处于平面的右侧和左侧([A]) ； 确定仲醇绝对构型的摸型 A ([B]), 所显示的是从箭头方向观察 A 圈时的情况
葡萄吡喃糖甙
13CNMR
方法
• Seo 等最早于 1973 年提出运用13C的配糖位 移效应来测定仲醇的绝对构型。
葡萄吡喃糖甙 13CNMR 方法
配糖连接点的构 型
4-O-乙酰基葡萄吡喃甙 1HNMR 方法
• Faghih 等研究空间位阻情况Ⅰ和空间位阻情 况Ⅱ两种情况下4-O-乙酰基葡萄吡喃甙引起 1HNMR 位移效应。规定 NMR 氢的配糖位移 效应：糖部分 △δs = δ (alcoholic glc-Ac4) – δ (methyl glc-Ac4) ; 甙元部分 △δA = δ (alcoholic glc-Ac4) – δ (alcohol) 。结果发现仲醇甙元 αH 和 β-H (syn β-H 或 anti β-H) 的化学位移的 变化很大, 可指示仲醇的构型特征。
4-O-苯甲酰基葡萄吡 喃甙 1H NMR方法
岩藻呋喃糖甙方法
1HNMR 的Mosher 法
• 该方法是将仲醇(或伯胺 )分别与 (R) 和(S)-M TPA ( α-甲氧基三氟甲基苯基乙酸)反应形成 酯(Mosher 酯) ,然后比较( R)和(S)-MTPA酯的 1HNMR得到△δ (△δ= δ - δ ), 在与Mosher 酯 S R 的构型关系模示图比较的基础上,根据 △δ 的符号来判断仲醇手性碳的绝对构型。
1 • 测定仲醇的 13CNMR 图谱
2
• 合成仲醇 β-D- 或 α-D- α-D- 葡萄吡喃配糖体的 13CNMR 图谱
7测定绝对构型(精)
H
Ph COOH
伯胺绝对构型的测定
旋光色谱（ORD)和圆二色谱(CD)的测定原理
手性化合物对组成平面偏振光的左旋圆偏振光和右旋圆偏振光的 折射率不同，即nRnL，这种性质称为手性化合物的圆双折射性，由此 造成了这两种偏振光在手性化合物溶液中的传播速度的不同，即 vRvL 。当测定旋光的仪器接收透过手性化合物溶液的平面偏振光时，由于 传播速度不同的左旋圆偏振光和右旋圆偏振光组合成的平面偏振光， 其振动面与原平面偏振光的振动面产生角度的偏转，因而仪器可以记 录平面偏振光偏转的角度，即旋光度。 旋光光谱(ORD): 用仪器记录随波长变化而产生的旋光度的改变。
OH -0.058
Saccopetrin A 的绝对构型测定
O O H
2 24 25 13 14 21 22
H CH2OH
O O
H
R
CH3I/Ag2O
O O
H
R
1% NaOH 1% HCl
H HOOC HO
R
H CH2OH H
2
H CH2OCH3 H
(R)- or (S)-MTPA
H CH2OH
圆二色谱 (CD): 随波长变化而产生的手性化合物溶液 对左旋圆偏振光和右旋圆偏振光的吸收系数之差() 的变化或化合物生色团吸收波长附近的摩尔椭圆度 ()的变化。
比椭圆度：[]= /lc, ：椭圆角 l：池长（dm) C:浓度(g/ml) 分子椭圆度：[]=([]m0（分子量）/100
MeO MeO MeO H O
MeO H O
OH
OH
MeO H O
OH
MeO H O
OH
MeO H O
OH
天然产物立体结构测定法
COOH
HOH2C O HO HO OH
-D-Glc
OH HO
O
CH2OH OH OH
HO
HO
-L-Glc
5
OH
OH
HO
O
HO O CH2OH OH OH HO
OH O HOH2C O HO HO OH O
O OH O
O
3,5,7,4’-tetrahydroxy flavone-3-O--DHO O pyranoglucoside
6. 吴红华, 李志峰, 张起辉, 裴月湖. CD在木脂素类化合物绝对构型测定中 的应用. 沈阳药科大学学报, 2010, 27 (7): 587-594.
4
一、立体构型的测定方法简介
基本概念： • 1. 相对构型(relative configuration)： • 或-取向，糖端基或-构型 • 2. 绝对构型(absolute configuration)： • R, S, 糖的D-, L-型, 如2R, 3R-, • 3. 构象(conformation):
34
• (1).一个复杂的化合物，并不一定其所有的吸收峰都呈现光学 活性负担(如III带)。 • (2).CD谱能很明确的表现出吸收带的圆二色性(如I带和II带) • (3). 由于旋光性的叠加ORD不如CD谱明确。
35
3. 圆二色谱测定条件与方法
同时具备3个条件的手性化合物可以用圆二色谱研究 HOOC ＊跃迁或π→π＊）； 即：分子中具有生色团（具有n→π O O H 不对称中心在生色团附近；具有稳定的构象。 O
HO O OH O
OH
OH O
3,5,7,4’-tetrahydroxy flavone-3-O--Lpyranoglucoside
天然药物化学发展史简介
三、天然药化发展简史
古代发达与文明的发祥地
埃及
Nile
尼罗河
希腊
Tigris-Euphrates
底格里斯-幼发拉底河
Yellow River
黄河
Indus
印度河
中国 印度
㈠ 国际发展史
1. 天然药物化学的建立与形成
席勒 (K. W. Sheller)
1769 1975 1778 1785
酒石酸(酒石) 苯甲酸(安息香) 乳酸(酸乳) 苹果酸(苹果)
N
C
O
Thalidomide
西德1956年出售镇静药 "反应停"－肽胺哌啶酮 到1962年就引起数千例 畸胎。
3）大规模寻找天然活性物质
N
CH3O
NH
H
N
H
H
OCH3
H
CH3OCO
OCO
OCH3
利血平 (Reserpine)
OCH3 OCH3
美登木碱 (Maytansine) O
CH3
N
CH3
C H3O
(1765年)
淀，过滤，清液置碗中日晒蒸发，至瓶口现"黑砂点
子"；再放炉内低温蒸发，直到下层为稠膏，上层现
白如砂糖状的结晶。此种"砂糖样"物质，上箭最快，
到身数步即死"。
这种极毒的砂糖样结晶即乌头碱，在欧洲1833 年提出，1860年才制得结晶。
国外学者的评价：
我国外藉院士、英国学者李约瑟孜孜不倦研究 中国古代
结构特征
生物合成 主要化学 理化性质 成分类型
结构测定
提取分离
紫杉醇 (Taxol)
CH3COO
天然产物立体构型的确定方法
(2) 饱和环酮化合物的八区投影 • 环己酮各原子主要落在c平面“后区”，为判断旋
光分担方便起见采用投影法。
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八区律规则：
• a). C-4的a和e，C-2和C-6的e键取代基均无 贡献。
• b). C-5的a和e，C-2的a键取代基均为正贡献。 • c). C-3的a和e，C-6的a键取代基均为负贡献。 • d). 旋光贡献具有加和性。 • e). 距离羰基越远，贡献越小。 • f). 基团越大，贡献越大。
作用：用来鉴定空间上接近的核，进而确定相对构型。
NOE
H H CH2OH
HO HO
O OR
OH
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NOE最适合应用于刚性分子。在这种情况下，核组之间具 有确定的距离。根据NOE可以得到分子的立体化学信息。
���若样品为柔性分子，相对于核磁共振的时标，这样的分 子在溶液中存在着较快的构象互变，NOE测定的是个平均 的结果，因而无法得到具体的构象信息。
圆二色谱是吸收光谱，具有紫外吸收的手性化合物 可测定圆二色谱。 谱线特征：产生具有峰状或谷状Cotton 效应的图谱。 Cotton效应：平滑曲线在所测化合物的最大吸收波 长处出现的异常的峰状或谷状曲线。峰为正Cotton， 谷为负Cotton。
在化合物紫外最大吸收处，是ORD产生Cotton效 应谱线跨越基线的位置；是CD产生Cotton效应 谱线的位置。
左旋偏振光和右旋偏振光在通过手性介质时不但产生了旋光现象， 而且还产生了因吸收系数不同而导致的“圆二色性”（CD）
21
2.旋光性与旋光谱（ORD, Optical Rotatary Dispersion）
在一定温度下，用某一波长测定一光学性物质时，其旋光 性与样品浓度和洗手池的长度有下列关系。
药学课件 天然产物化学成分的研究方法
O
61 2 543
O
苯醌
O
OH O
萘醌
O O
邻醌
O
8 8a
1 9a
7
9
2
6
10310a源自4a54O
蒽醌
苯醌及萘醌多以游离状态存在，蒽醌往往结合成苷。 游离的醌类多具升华性，小分子的苯醌类及萘醌类具 有挥发性。游离醌类多溶于乙醇、乙醚、苯、氯仿等 有机溶剂，微溶或不溶于水。而醌类成苷后，极性增 大，易溶于甲醇、乙醇、热水，几乎不溶于苯、乙醇 等非极性溶剂。蒽酮类衍生物多具有酚羟基，故呈酸 性，易溶于碱性溶剂。分子中酚羟基的数目及位置不 同，酸性强弱也不一样。
鞣质又称单宁或鞣酸，是一类复杂的多元酚类化合物 的总称，可与蛋白质结合形成致密、柔韧、不易腐败又 难透水的化合物。因此，制革工业上用以擦皮为革，所 以称为鞣质。
鞣质大多为无定形粉末，能溶于水、乙醇、丙酮、 乙酸乙酯等极性大的溶剂，不溶于乙酸、氯仿、苯、石 油醚等极性小的有机溶剂，可溶于乙醇和乙醇的混合溶 液中。 在提取中药有效成分时，一方面要考虑它的生理活性； 另一方面它也常作为杂质除去。
香豆素
香豆素母核为苯骈α-吡喃酮。环上常有取代基。 游离—— 能溶于沸 H2O，不溶或难溶冷 H2O，
可溶MeOH、EtOH、CHCl3和乙醚等溶剂。 因含Ar-OH故可溶于碱水中。 成苷—— 溶于H2O、OH-/H2O、MeOH、EtOH等。 难溶极性小的有机溶剂。
木脂素（lignans）：
一类由苯丙素氧化聚合而成的天然产物。
天然药物化学讲义专家讲座
第27页
1.说明中药药效物质基础
说明中药炮制原理炮制前后有效成份、有毒成份改变——说明炮制原理 改进炮制工艺 制订炮制规范或标准如：延胡索 ——醋炒—— 增加生物碱溶出——增效 乌头类——蒸煮——水解双酯型生物碱——减毒 黄芩——冷浸——淡黄芩（绿） 黄芩苷醌 变色 ——热煮——煮黄芩（黄）
正确了解成份划分
天然药物化学讲义专家讲座
第12页
3. 天然药品化学研究内容
结构特点理化性质提取分离方法结构判定方法生物合成
结构修饰构效关系生物转化体内代谢过程等
天然药物化学讲义专家讲座
第13页
三、天然药品化学发展历史沿革和现实状况
大致分为以下3个阶段：1. 原始和萌芽阶段（——18世纪末） 2. 学科真正形成阶段（19世纪） 3. 学科快速发展时期（20世纪——）
天然药物化学讲义专家讲座
第18页
3．学科快速发展时期（20世纪——）
特点一：色谱技术用于天然化合物分离和纯化 1906，俄，Tsweet，碳酸钙为吸附剂，石油醚为洗脱剂， 1931，德，Kuhn and Lederer，氧化铝、碳酸钙为吸附剂， 1940，提出了液液色谱法，如逆流分配 1952，James and Martin，提出气液色谱理论 20世纪60年代，高效液相色谱出现
3．学科快速发展时期（20世纪——）
天然药物化学讲义专家讲座
第21页
特点四:生物活性测试普遍开展 单纯化合物分离————活性跟踪分离 小规模测试——高通量筛选 HTS high throungput screening
3．学科快速发展时期（20世纪——）
天然药物化学讲义专家讲座
天然化合物分离向高效、快速、微量发展
改良的Mosher法测定高烯丙醇的绝对构型
第２９卷第２期化㊀学㊀研㊀究Ｖｏｌ．２９㊀Ｎｏ．２２０１８年３月ＣＨＥＭＩＣＡＬ㊀ＲＥＳＥＡＲＣＨＭａｒ．２０１８改良的Ｍｏｓｈｅｒ法测定高烯丙醇的绝对构型杨皓然１，２，杨新美３，刘爱芹１，２，ＴＯＭＯＹＡＦｕｊｉｗａｒａ４，姚庆强１，２∗，刘㊀波１，２∗（１．济南大学山东省医学科学院医学与生命科学学院，山东济南２５０２００；２．山东省医学科学院药物研究所，国家卫生部生物技术药物重点实验室，山东省罕少见病重点实验室，山东济南２５００６２；３．山东大学附属千佛山医院药学部，山东济南２５００１４；４．ＧｒａｄｕａｔｅＳｃｈｏｏｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅａｎｄＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＴｏｙａｍａ，Ｓｕｇｉｔａｎｉ，Ｔｏｙａｍａ９３０⁃０１９４，Ｊａｐａｎ）摘㊀要：有机化合物绝对构型的测定在有机合成和药物合成方面都有着举足轻重的地位．Ｍｏｓｈｅｒ法就是利用核磁共振波谱技术来确定复杂化合物绝对构型时所采用的一种巧妙方法．本研究即采用改良的Ｍｏｓｈｅｒ法对无水鞘氨醇类天然产物ｐａｃｈａｓｔｒｉｓｓａｍｉｎｅ及其异构体全合成过程中的重要中间体高烯丙醇进行了绝对构型的测定．关键词：Ｍｏｓｈｅｒ法；高烯丙醇；绝对构型；结构测定中图分类号：Ｒ９１４．５文献标志码：Ａ文章编号：１００８－１０１１（２０１８）０２－０１５２－０８ＭｏｄｉｆｉｅｄＭｏｓｈｅｒ ｓｍｅｔｈｏｄｆｏｒｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎｏｆａｂｓｏｌｕｔｅｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎｏｆｈｏｍｏａｌｌｙｌｉｃａｌｃｏｈｏｌｓＹＡＮＧＨａｏｒａｎ１ ２ ＹＡＮＧＸｉｎｍｅｉ３ ＬＩＵＡｉｑｉｎ１ ２ ＴＯＭＯＹＡＦｕｊｉｗａｒａ４ ＹＡＯＱｉｎｇｑｉａｎｇ１ ２∗ ＬＩＵＢｏ１ ２∗１．ＳｃｈｏｏｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅａｎｄＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓ ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＪｉｎａｎ⁃ＳｈａｎｄｏｎｇＡｃａｄｅｍｙｏｆＭｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ Ｊｉｎａｎ２５０２００ Ｓｈａｎｄｏｎｇ Ｃｈｉｎａ２．ＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＭａｔｅｒｉａＭｅｄｉｃａ ＳｈａｎｄｏｎｇＡｃａｄｅｍｙｏｆＭｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ ＫｅｙＬａｂｏｒａｔｏｒｙｆｏｒＢｉｏｔｅｃｈ⁃ＤｒｕｇｓＭｉｎｉｓｔｒｙｏｆＨｅａｌｔｈＫｅｙＬａｂｏｒａｔｏｒｙｏｆＲａｒｅａｎｄＵｎｃｏｍｍｏｎＤｉｓｅａｓｅｓｏｆＳｈａｎｄｏｎｇＰｒｏｖｉｎｃｅ Ｊｉｎａｎ２５００６２ Ｓｈａｎｄｏｎｇ Ｃｈｉｎａ ３．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＰｈａｒｍａｃｙ ＳｈａｎｄｏｎｇＰｒｏｖｉｎｃｉａｌＱｉａｎｆｏｓｈａｎｈｏｓｐｉｔａｌ Ｊｉｎａｎ２５００１４ Ｓｈａｎｄｏｎｇ Ｃｈｉｎａ４．ＧｒａｄｕａｔｅＳｃｈｏｏｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅａｎｄＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＴｏｙａｍａ Ｓｕｇｉｔａｎｉ Ｔｏｙａｍａ９３０⁃０１９４ ＪａｐａｎＡｂｓｔｒａｃｔ Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎｏｆｔｈｅａｂｓｏｌｕｔｅｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎｏｆｏｒｇａｎｉｃｃｏｍｐｏｕｎｄｓｉｎｏｒｇａｎｉｃｓｙｎｔｈｅｓｉｓａｎｄｄｒｕｇｓｙｎｔｈｅｓｉｓｈａｓａｐｉｖｏｔａｌｐｏｓｉｔｉｏｎ．Ｍｏｓｈｅｒ ｓｍｅｔｈｏｄｐｒｏｖｉｄｅｓａｐｒａｃｔｉｃａｌｓｏｌｕｔｉｏｎｆｏｒｔｈｅｓｔｅｒｅｏｃｈｅ⁃ｍｉｓｔｒｙｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎｏｆｃｏｍｐｌｅｘｐｒｏｄｕｃｔｓｂｙｍｅａｎｓｏｆＮＭＲｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ．Ｉｎｔｈｉｓｓｔｕｄｙ，ｔｈｅｍｏｄｉｆｉｅｄＭｏｓｈｅｒ ｓｍｅｔｈｏｄｗａｓｕｓｅｄｔｏｄｅｔｅｒｍｉｎｅｔｈｅａｂｓｏｌｕｔｅｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎｏｆｈｏｍｏａｌｌｙｌｉｃａｌｃｏｈｏｌｓａｓｔｈｅｉｍｐｏｒ⁃ｔａｎｔｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓｆｏｒｔｈｅｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆｐａｃｈａｓｔｒｉｓｓａｍｉｎｅａｎｄｉｔｓｉｓｏｆｏｒｍｓ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：Ｍｏｓｈｅｒ ｓｍｅｔｈｏｄ；ｈｏｍｏｌｌｙｌｉｃａｌｃｏｈｏｌｓ；ａｂｓｏｌｕｔｅｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ；ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ收稿日期：２０１７－１１－２０．基金项目：山东省自然科学基金（ＺＲ２０１７ＰＨ００３），山东省医学科学院院级科技计划（２０１６⁃５）．作者简介：杨皓然（１９９４－），男，硕士研究生，研究方向为药物化学．∗通讯联系人，Ｅ⁃ｍａｉｌ：ｙａｏ＿ｉｍｍ＠１６３．ｃｏｍ；ｌｉｕｂｏ０２１３＠ｈｏｔｍａｉ．ｃｏｍ．㊀㊀Ｐａｃｈａｓｔｒｉｓｓａｍｉｎｅ，也称为ｊａｓｐｉｎｅＢ，最早由ＨＩ⁃ＧＡ及其同事在２００２年从冲绳海绵Ｐａｃｈａｓｔｒｉｓｓａｓｐ．中分离得到［１］．它是天然的㊁结构新颖的含有（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）绝对构型的２，３，４⁃顺式三取代四氢呋喃环的无水鞘氨醇类衍生物，显示出对人类Ｐ３８８，Ａ５４９，ＨＴ２９，ＭＥＬ２８等多种癌细胞有细胞毒活性［１－９］．高烯丙醇１和高烯丙醇２（图１）是天然产物ｐａｃｈａｓｔｒｉｓ⁃ｓａｍｉｎｅ及其异构体全合成过程中关键中间体［１０］．图１㊀高烯丙醇的结构式Ｆｉｇ．１㊀Ｃｈｅｍｉｃａｌｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓｏｆｈｏｍｏａｌｌｙｌｉｃａｌｃｏｈｏｌ目前针对化合物结构测定的方法主要有Ｘ单晶衍射［１１－１２］，光谱法［１３］及有机合成法［１４］等．采用Ｍｏｓｈｅｒ法测定高烯丙醇绝对构型的方法尚未见报第２期杨皓然等：改良的Ｍｏｓｈｅｒ法测定高烯丙醇的绝对构型１５３㊀道．Ｍｏｓｈｅｒ法是由美国斯坦福大学的ＭＯＳＨＥＲ教授于１９７３年提出的［１５］，用１Ｈ⁃ＮＭＲ或１９Ｆ⁃ＮＭＲ测定手性仲醇的应用方法．若是通过生成的（Ｓ）⁃和（Ｒ）⁃ＭＴＰＡ酯中的β⁃Ｈ的符号判断手性碳绝对构型，称之为经典的Ｍｏｓｈｅｒ法．综合考虑生成的（Ｓ）⁃和（Ｒ）⁃ＭＴＰＡ酯中取代基上各质子的化学位移差值，其正和负是否对称排列于手性中心的两侧，则称之为改良的Ｍｏｓｈｅｒ法［１６－１７］．而天然产物ｐａｃｈａｓｔｒｉｓｓａ⁃ｍｉｎｅ全合成的文献［１０］中对于高烯丙醇绝对构型的判断过程并未做具体阐述．本文作者在天然产物ｐａｃｈａｓｔｒｉｓｓａｍｉｎｅ及其异构体的全合成过程中，详细说明了Ｍｏｓｈｅｒ法判定高烯丙醇绝对构型的实际操作过程．通过实验发现，改良的Ｍｏｓｈｅｒ法可以快速准确地判断ｐａｃｈａｓｔｒｉｓｓａｍｉｎｅ全合成过程中关键中间体高烯丙醇的绝对构型．１㊀实验部分１．１㊀仪器及试剂仪器：ＪＡＳＣＯＰ⁃２１００旋光计（佳士科日本分光株式会社）测定旋光度；ＪＥＯＬＥＣＸ⁃４００Ｐ或ＪＥＯＬＥＣＡ⁃５００ＩＩ光谱仪（日本电子株式会社）记录ＮＭＲ波谱，ＪＥＯＬＪＭＳ⁃ＧＣｍａｔｅＩＩ光谱仪（日本电子株式会社）记录电子电离质谱（ＥＩ⁃ＭＳ）．试剂：Ｄ⁃酒石酸二乙酯，对茴香醛，对甲苯磺酸水合物，樟脑磺酸，硼氢化钠，３⁃戊酮，Ｌ⁃ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ等购置于东京化成工业株式会社（ＴｏｋｙｏＣｈｅｍｉｃａｌＩｎ⁃ｄｕｓｔｒｙ，ＴＣＩ），以上试剂均为分析纯．Ｄｅｓｓ⁃Ｍａｒｔｉｎｐｅ⁃ｒｉｏｄｉｎａｎｅ（ＤＭＰ）根据文献［１８－１９］合成．１．２㊀实验方法以Ｄ⁃酒石酸二乙酯３为起始物，经过一系列反应得到烯丙基酮１０，分别用Ｌ⁃ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ［２０］和Ｚｎ（ＢＨ４）２［２１］对１０进行还原，得到高烯丙醇１和２，１和２再分别与（Ｓ）⁃和（Ｒ）⁃ＭＴＰＡ进行反应，生成对应的（Ｓ）⁃和（Ｒ）⁃ＭＴＰＡ酯，测定其１Ｈ⁃ＮＭＲ，解出（Ｓ）⁃和（Ｒ）⁃ＭＴＰＡ酯各质子的化学位移差值Δδ，根据改良的Ｍｏｓｈｅｒ酯构型关系模式图（图２），将Δδ为负值的质子所在基团放在ＭＴＰＡ平面的左侧，将Δδ为正值的质子所在基团放在ＭＴＰＡ平面的右侧，从而判断高烯丙醇的绝对构型．图２㊀改良的Ｍｏｓｈｅｒ酯构型关系模式图Ｆｉｇ．２㊀ＭｏｄｉｆｉｅｄＭｏｓｈｅｒｍｏｄｅｌｏｒｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎａｌｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｍｏｄｅｌ１．３㊀关键化合物的合成１．３．１㊀化合物１０的合成根据文献［１０］方法，如图３所示，Ｄ⁃酒石酸二乙酯３和对茴香醛在对甲苯磺酸水合物的催化下，于１２０ħ连续搅拌回流，生成邻羟基保护的化合物４，化合物４无需精制，直接经硼氢化钠还原，生成二醇化合物５，化合物５经过四氢呋喃硼烷络合物的处理，生成三醇化合物６，化合物６在樟脑磺酸的催化下，与３⁃戊酮反应得到缩酮醇化合物７，化合物７被ＤＭＰ氧化，生成醛化合物８，化合物８不稳定，直接与格式试剂烯丙基溴化镁反应，生成高烯丙醇化合物９（ｄｒ＝１ʒ１），化合物９被ＤＭＰ氧化，生成烯丙基酮化合物１０．１．３．２㊀高烯丙醇１和２的合成在氮气保护下，于－７８ħ下将Ｌ⁃ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（１ｍｏｌ／Ｌ的ＴＨＦ溶液，１．７２ｍＬ，１．７２ｍｍｏｌ）缓慢滴加到１０（２３９ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）的无水ＴＨＦ溶液中．搅拌１０ｍｉｎ后，将反应液升至室温，搅拌２ｈ．将混合物用ＥｔＯＡｃ稀释，减压浓缩．所得粗品通过硅胶柱层析（洗脱液：ＥｔＯＡｃ⁃ｈｅｘａｎｅ体积比３ʒ７）纯化，得高烯丙醇１（２３５ｍｇ，９８％，图４），为无色油状物．１５４㊀化㊀学㊀研㊀究２０１８年图３㊀从Ｄ⁃酒石酸二乙酯３制备烯丙基酮１０Ｆｉｇ．３㊀Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｏｆａｌｌｙｌｋｅｔｏｎｅ１０ｆｒｏｍｄｉｅｔｈｙＤ⁃ｔａｒｔｒａｔｅ３㊀㊀在氮气保护下，于－７８ħ将Ｚｎ（ＢＨ４）２（０．１５ｍｏｌ／Ｌ的Ｅｔ２Ｏ溶液，２．１０ｍＬ，０．３２ｍｍｏｌ）缓慢滴加到１０的无水ＣＨ２Ｃｌ２（１．６ｍＬ）溶液中．在－７８ħ下搅拌７０ｍｉｎ后，使所得溶液升温至０ħ，继续反应４ｈ．将反应混合物用饱和ＮＨ４Ｃｌ水溶液处理，然后有机相用ＥｔＯＡｃ萃取．有机层用饱和食盐水洗涤，无水ＭｇＳＯ４干燥，过滤并减压浓缩．所得粗品通过硅胶柱色谱法（洗脱液：ＥｔＯＡｃ⁃ＣＨ２Ｃｌ２⁃ｈｅｘａｎｅ体积比３ʒ６ʒ１１）纯化，得高烯丙醇２（４７ｍｇ，８４％，１ʒ２＝１ʒ８，图４），为无色油状物．图４㊀高烯丙醇１和２的合成Ｆｉｇ．４㊀Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆｈｏｍｏａｌｌｙｌｉｃａｌｃｏｈｏｌｓ１ａｎｄ２１．３．３㊀ＭＴＰＡ酯１１，１２，１３，１４的合成在氮气保护下，于高烯丙醇１（１８ｍｇ，０．０５１ｍｍｏｌ）的ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液中加入吡啶（０．０３ｍＬ，０．３７ｍｍｏｌ），（Ｓ）⁃ＭＴＰＡ（２０ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）和ＤＭＡＰ（催化量），在室温下搅拌２４ｈ．将反应溶液用ＣＨ２Ｃｌ２稀释后，有机相依次用水，饱和食盐水洗，无水ＭｇＳＯ４干燥．过滤并减压蒸除溶剂，所得粗品通过硅胶柱层析（洗脱剂ʒＥｔＯＡｃ⁃ｈｅｘａｎｅ体积比１ʒ７）纯化，得到（Ｒ）⁃ＭＴＰＡ酯１１（２６ｍｇ，９０％，图５），为无色油状物．［α］２４Ｄ＋４４．６（ｃ＝１．３３，ＣＨＣｌ３）．１Ｈ⁃ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），０．８３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．５２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．５５（２Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝７．５，１．２Ｈｚ），２．３９２．４５（１Ｈ，ｍ），２．５８ ２．６４（１Ｈ，ｍ），３．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），３．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，３．４Ｈｚ），３．５５（３Ｈ，ｑ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），３．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．３Ｈｚ），３．８１（３Ｈ，ｓ），３．９３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．６，６．３Ｈｚ），４．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），４．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），５．０６ ５．１０（１Ｈ，ｍ），５．０７ ５．１０（１Ｈ，ｍ），５．１４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，４．６，３．４Ｈｚ），５．６４５．７２（１Ｈ，ｍ），６．８６ ６．８９（２Ｈ，ｍ），７．２４ ７．２７（２Ｈ，ｍ），７．３３ ７．４０（３Ｈ，ｍ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）．在氮气保护下，于高烯丙醇２（１８ｍｇ，０．０５１第２期杨皓然等：改良的Ｍｏｓｈｅｒ法测定高烯丙醇的绝对构型１５５㊀图５㊀（Ｒ）⁃ＭＴＰＡ酯１１的结构式Ｆｉｇ．５㊀Ｃｈｅｍｉｃａｌｓｔｒｕｃｔｕｒｅｏｆ（Ｒ）⁃ＭＴＰＡｅｓｔｅｒ１１ｍｍｏｌ）的ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液中加入吡啶（０．０３ｍＬ，０．３７ｍｍｏｌ），（Ｓ）⁃ＭＴＰＡ（２０ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）和ＤＭＡＰ（催化量），在室温下搅拌２４ｈ．将反应溶液用ＣＨ２Ｃｌ２稀释后，有机相依次用水，饱和食盐水洗，无水ＭｇＳＯ４干燥．过滤并减压蒸除溶剂，所得粗品通过硅胶柱层析（洗脱剂ʒＥｔＯＡｃ⁃ｈｅｘａｎｅ体积比１ʒ６到１ʒ４）纯化，得（Ｒ）⁃ＭＴＰＡ酯１２（２１ｍｇ，７３％，图６），为无色油状物．还有２（４ｍｇ，２２％）被回收．［α］２５Ｄ＋１８．４（ｃ＝１．１４，ＣＨＣｌ３）．１Ｈ⁃ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．６０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．６５（２Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝７．５，３．２Ｈｚ），２．５１ ２．５４（２Ｈ，ｍ），３．４９（３Ｈ，ｑ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），３．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，３．４Ｈｚ），３．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．８０（３Ｈ，ｓ），３．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．３Ｈｚ），４．１７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．０，６．３Ｈｚ），４．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），４．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），５．００ ５．０３（１Ｈ，ｍ），５．０２ ５．０６（１Ｈ，ｍ），５．１８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝６．３，３．４Ｈｚ），５．６６（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．２，１０．３，６．９Ｈｚ），６．８４ ６．８７（２Ｈ，ｍ），７．２２ ７．２５（２Ｈ，ｍ），７．３４ ７．４１（３Ｈ，ｍ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．图６㊀（Ｒ）⁃ＭＴＰＡ酯１２的结构式Ｆｉｇ．６㊀Ｃｈｅｍｉｃａｌｓｔｒｕｃｔｕｒｅｏｆ（Ｒ）⁃ＭＴＰＡｅｓｔｅｒ１２在氮气保护下，于１（１１ｍｇ，０．０３１ｍｍｏｌ）的二氯甲烷（１．５ｍＬ）溶液中加入吡啶（０．０１５ｍＬ，０．１９ｍｍｏｌ），（Ｒ）⁃ＭＴＰＡ（９ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ）和ＤＭＡＰ（催化量），于室温下搅拌１５ｈ．加入（Ｒ）⁃ＭＴＰＡ（４ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ），继续搅拌反应２５ｈ．将反应溶液用ＣＨ２Ｃｌ２稀释后，依次用水㊁饱和食盐水洗，无水Ｍｇ⁃ＳＯ４干燥．过滤并减压蒸除溶剂，残余物通过硅胶柱层析（洗脱剂ʒＥｔＯＡｃ⁃ｈｅｘａｎｅ体积比１ʒ８到１ʒ４）纯化，得（Ｓ）⁃ＭＴＰＡ酯１３（８ｍｇ，４６％，图７），为无色油状物．还有１（４ｍｇ，３７％）被回收．［α］２５Ｄ＋２．５（ｃ＝０．４３，ＣＨＣｌ３）．１Ｈ⁃ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．５８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．６３（２Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝７．５，３．４Ｈｚ），２．３５ ２．４２（１Ｈ，ｍ），２．５１ ２．５７（１Ｈ，ｍ），３．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，３．４Ｈｚ），３．４８（３Ｈ，ｑ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），３．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），３．８１（３Ｈ，ｓ），３．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．３Ｈｚ），４．１３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．６，６．３Ｈｚ），４．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），４．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），４．９９ ５．０１（１Ｈ，ｍ），５．０３（１Ｈ，ｂｒｓ），５．１７ ５．２０（１Ｈ，ｍ），５．５７ ５．６５（１Ｈ，ｍ），６．８５ ６．８８（２Ｈ，ｍ），７．２４ ７．２７（２Ｈ，ｍ），７．３１７．４０（３Ｈ，ｍ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．图７㊀（Ｓ）⁃ＭＴＰＡ酯１３的结构式Ｆｉｇ．７㊀Ｃｈｅｍｉｃａｌｓｔｒｕｃｔｕｒｅｏｆ（Ｓ）⁃ＭＴＰＡｅｓｔｅｒ１３在氮气保护下，于２（１７ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）的二氯甲烷（１．５ｍＬ）溶液中加入吡啶（０．０１５ｍＬ，０．１９ｍｍｏｌ），（Ｒ）⁃ＭＴＰＡ（１３ｍｇ，０．０５１ｍｍｏｌ）和ＤＭＡＰ（催化量），在室温下搅拌６３．５ｈ．将反应溶液用二氯甲烷稀释后，依次用水㊁饱和食盐水洗，无水ＭｇＳＯ４干燥．过滤并减压蒸除溶剂，残余物通过硅胶柱色谱法（洗脱剂ʒＥｔＯＡｃ⁃ｈｅｘａｎｅ体积比１ʒ８到１ʒ４）纯化，得（Ｓ）⁃ＭＴＰＡ酯１４（１０ｍｇ，３６％，图８），为无色油状物．还有２（７ｍｇ，４１％）被回收．［α］２３Ｄ １６．４（ｃ＝０．５２，ＣＨＣｌ３）．１Ｈ⁃ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．５７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．６３（２Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝７．５，５．２Ｈｚ），２．５２２．５９（１Ｈ，ｍ），２．５７ ２．６３图８㊀（Ｓ）⁃ＭＴＰＡ酯１４的结构式Ｆｉｇ．８㊀Ｃｈｅｍｉｃａｌｓｔｒｕｃｔｕｒｅｏｆ（Ｓ）⁃ＭＴＰＡｅｓｔｅｒ１４１５６㊀化㊀学㊀研㊀究２０１８年（１Ｈ，ｍ），３．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，３．４Ｈｚ），３．５６（３Ｈ，ｑ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），３．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．９Ｈｚ），４．０８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．０，６．３Ｈｚ），４．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），４．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），５．０８ ５．１１（１Ｈ，ｍ），５．０９ ５．１４（１Ｈ，ｍ），５．１４ ５．１７（１Ｈ，ｍ），５．７３ ５．８１（１Ｈ，ｍ），６．８０ ６．８３（２Ｈ，ｍ），７．１２ ７．１４（２Ｈ，ｍ），７．３６ ７．４１（３Ｈ，ｍ），７．５５７．５８（２Ｈ，ｍ）．２㊀结果与讨论２．１㊀Ｌ⁃ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ和Ｚｎ（ＢＨ４）２对反应结果的影响表１是烯丙基酮１０立体选择性还原反应的条件和收率．表１㊀烯丙基酮１０的立体选择性还原Ｔａｂｌｅ１㊀Ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅｒｅｄｕｃｔｉｏｎｏｆａｌｌｙｌｋｅｔｏｎｅ１０编号条件产率／％ｄｒ（１ʒ２）１Ｌ⁃ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ，ＴＨＦ，－７８ħ至室温，２ｈ９８＞９９ʒ１２Ｚｎ（ＢＨ４）２，ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏ，－７８ħ至０ħ，５ｈ８４１ʒ８２．２㊀立体化学模型理论分析如图９所示，当使用Ｌ⁃ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ还原化合物１０时，还原反应是以Ｆｅｌｋｉｎ⁃Ａｎｈ模型Ａ为过渡态．Ｈ－进攻模型Ａ空间位阻小的Ｒｅ面，从而特异性地获得３，４⁃顺式高烯丙醇１．当使用Ｚｎ（ＢＨ４）２作为还原剂时，Ｚｎ２＋与羰基和对甲氧基苄基醚的氧产生螯合作用，因此Ｈ－进攻螯合模型Ｂ的Ｓｉ面，从而选择性的产生３，４⁃反式高烯丙醇２．图９㊀Ｌ⁃ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ和Ｚｎ（ＢＨ４）２立体选择性还原烯丙基酮１０的立体化学Ｆｉｇ．９㊀Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｃａｌｐｒｅｆｅｒｅｎｃｅｓｆｏｒｔｈｅｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅｒｅｄｕｃｔｉｏｎｏｆａｌｌｙｌｋｅｔｏｎｅ１０ｗｉｔｈＬ⁃ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅａｎｄＺｎ（ＢＨ４）２２．３㊀通过Ｍｏｓｈｅｒ法对高烯丙醇１和２的绝对构型分析根据高烯丙醇１和２的ＭＴＰＡ酯的氢谱数据，将化学位移值分别归属，并根据Ｍｏｓｈｅｒ法求出ΔδＨ值．高烯丙醇１的非对映体ＭＴＰＡ酯的各个化学位移值归属及ΔδＨ值如表２所述．高烯丙醇２的非对映体ＭＴＰＡ酯的各个化学位移值归属及ΔδＨ值如表３．第２期杨皓然等：改良的Ｍｏｓｈｅｒ法测定高烯丙醇的绝对构型１５７㊀表２㊀高烯丙醇１的非对映体ＭＴＰＡ酯的综合分析Ｔａｂｌｅ２㊀ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅａｎａｌｙｓｉｓｏｆｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒｉｃＭＴＰＡｅｓｔｅｒｓｏｆｈｏｍｏａｌｌｙｌｉｃａｌｃｏｈｏｌ１基团（Ｓ）⁃ＭＴＰＡ（Ｒ）⁃ＭＴＰＡΔδ－ＣＨ２－ＣＨ３０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）０．８２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）０．０５０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）０．８３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）０．０６－ＣＨ２－ＣＨ３１．５８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）１．５２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）０．０６１．６３（２Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝７．５，３．４Ｈｚ）１．５５（２Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝７．５，１．２Ｈｚ）０．０８－ＣＨ２－ＣＨ＝２．３５ ２．４２（１Ｈ，ｍ）２．３９ ２．４５（１Ｈ，ｍ）－０．０３２．５１ ２．５７（１Ｈ，ｍ）２．５８ ２．６４（１Ｈ，ｍ）－０．０７－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ３．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）３．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）０．２７３．８９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．６，６．３Ｈｚ）３．７２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．６，６．３Ｈｚ）０．１７ＣＨ－Ｏ－ＣＨ２３．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，３．４Ｈｚ）３．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，３．４Ｈｚ）０．１１ＣＨ２－ＣＨ－Ｏ４．１３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．６，６．３Ｈｚ）３．９３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．６，６．３Ｈｚ）０．２Ｏ－ＣＨ３３．８１（３Ｈ，ｓ）３．８１（３Ｈ，ｓ）０Ｏ－ＣＨ２－Ｐｈ４．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ）４．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ）０．０５４．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ）４．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ）０．０４－ＣＨ＝ＣＨ２４．９９ ５．０１（１Ｈ，ｍ）５．０６ ５．１０（１Ｈ，ｍ）－０．０７５．１７ ５．２０（１Ｈ，ｍ）５．０７ ５．１０（１Ｈ，ｍ）－０．０７－ＣＨ２－ＣＨ＝５．５７ ５．６５（１Ｈ，ｍ）５．６４ ５．７２（１Ｈ，ｍ）－０．０７－Ｏ－ＣＨ２－Ｐｈ６．８５ ６．８８（２Ｈ，ｍ）６．８６ ６．８９（２Ｈ，ｍ）０７．２４ ７．２７（２Ｈ，ｍ）７．２４ ７．２７（２Ｈ，ｍ）０表３㊀高烯丙醇２的非对映体ＭＴＰＡ酯的综合分析Ｔａｂｌｅ３㊀ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅａｎａｌｙｓｉｓｏｆｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒｉｃＭＴＰＡｅｓｔｅｒｓｏｆｈｏｍｏａｌｌｙｌｉｃａｌｃｏｈｏｌ２基团（Ｓ）⁃ＭＴＰＡ（Ｒ）⁃ＭＴＰＡΔδ－ＣＨ２－ＣＨ３０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）－０．０２０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）－０．０１－ＣＨ２－ＣＨ３１．５７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）１．６０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）－０．０３１．６３（２Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝７．５，５．２Ｈｚ）１．６５（２Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝７．５，３．２Ｈｚ）－０．０２－ＣＨ２－ＣＨ＝２．５２ ２．５９（１Ｈ，ｍ）２．５７ ２．６３（１Ｈ，ｍ）２．５１ ２．５４（２Ｈ，ｍ）０．０４０．０６－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ３．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）３．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）－０．０２３．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．９Ｈｚ）３．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．３Ｈｚ）－０．０８ＣＨ－Ｏ－ＣＨ２３．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，３．４Ｈｚ）３．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，３．４Ｈｚ）０．１１ＣＨ２－ＣＨ－Ｏ４．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．９Ｈｚ）４．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．３Ｈｚ）－０．０９Ｏ－ＣＨ３３．７９（３Ｈ，ｓ）３．８０（３Ｈ，ｓ）－０．０１Ｏ－ＣＨ２－Ｐｈ４．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ）４．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ）－０．２４４．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ）４．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ）－０．２４－ＣＨ＝ＣＨ２５．０８ ５．１１（１Ｈ，ｍ）５．００ ５．０３（１Ｈ，ｍ）０．０８５．０９ ５．１４（１Ｈ，ｍ）５．０２ ５．０６（１Ｈ，ｍ）０．０７－ＣＨ２－ＣＨ＝５．７３ ５．８１（１Ｈ，ｍ）５．６６（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．２，１０．３，６．９Ｈｚ）０．１１－Ｏ－ＣＨ２－Ｐｈ６．８０ ６．８３（２Ｈ，ｍ）６．８４ ６．８７（２Ｈ，ｍ）－０．０４７．１２ ７．１４（２Ｈ，ｍ）７．２２ ７．２５（２Ｈ，ｍ）－０．１１１５８㊀化㊀学㊀研㊀究２０１８年㊀㊀根据Ｍｏｓｈｅｒ法，将表２和表３的数据进行归纳整合，得到图１０．通过实验结果可以确定高烯丙醇１为顺式构型，高烯丙醇２为反式构型．图１０㊀高烯丙醇１和２的非对映体ＭＴＰＡ酯的ΔδＨ值Ｆｉｇ．１０㊀ΔδＨｖａｌｕｅｓｆｏｒｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒｉｃＭＴＰＡｅｓｔｅｒｓｏｆｈｏｍｏａｌｌｙｌｉｃａｌｃｏｈｏｌｓ１ａｎｄ２３㊀结论在ｐａｃｈａｓｔｒｉｓｓａｍｉｎｅ及其异构体的全合成过程中，使用改良的Ｍｏｓｈｅｒ法，通过高烯丙醇与（Ｓ）⁃和（Ｒ）⁃ＭＴＰＡ形成ＭＴＰＡ酯，解氢谱得到化学位移差值，简单㊁快捷的确定了非对映异构体高烯丙醇的绝对构型，结果与理论分析一致，结果可靠．相较于其他方法，Ｍｏｓｈｅｒ法测定未知化合物的绝对构型更加方便．Ｍｏｓｈｅｒ法作为经典的结构测定方法，也必将会在今后的有机合成和药物合成工作中得到更加广泛的应用．参考文献：［１］ＫＵＲＯＤＡＩ，ＭＵＳＭＡＮＭ，ＯＨＴＡＮＩＩＩ，ｅｔａｌ．Ｐａｃｈａｓｔｒｉ⁃ｓｓａｍｉｎｅ，ａｃｙｔｏｔｏｘｉｃａｎｈｙｄｒｏｐｈｙｔｏｓｐｈｉｎｇｏｓｉｎｅｆｒｏｍａｍａ⁃ｒｉｎｅｓｐｏｎｇｅ，Ｐａｃｈａｓｔｒｉｓｓａ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＮａｔｕｒａｌＰｒｏ⁃ｄｕｃｔｓ，２００２，６５（１０）：１５０５－１５０６．［２］ＬＥＤＲＯＩＴＶ，ＤＥＢＩＴＵＳＣ，ＬＡＶＡＵＤＣ，ｅｔａｌ．ＪａｓｐｉｎｅｓＡａｎｄＢ：ｔｗｏｎｅｗｃｙｔｏｔｏｘｉｃｓｐｈｉｎｇｏｓｉｎｅｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓｆｒｏｍｔｈｅｍａｒｉｎｅｓｐｏｎｇｅｊａｓｐｉｓ［Ｊ］．ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ，２００３，４４（２）：２２５－２２８．［３］ＬＩＵＪ，ＤＵＹ，ＤＯＮＧＸ，ｅｔａｌ．ＳｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆｊａｓｐｉｎｅＢｆｒｏｍＤ⁃ｘｙｌｏｓｅ［Ｊ］．ＣａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅＲｅｓｅａｒｃｈ，２００６，３４１（１６）：２６５３－２６５７．［４］ＧＨＯＳＡＬＰ，ＡＪＡＹＳ，ＭＥＥＮＡＳ，ｅｔａｌ．Ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅｔｏ⁃ｔａｌｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆｊａｓｐｉｎｅＢ（Ｐａｃｈａｓｔｒｉｓｓａｍｉｎｅ）ｕｔｉｌｉｚｉｎｇｉｏｄｏｃｙｃｌｉｚａｔｉｏｎａｎｄａｎｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎｏｆｉｔｓｃｙｔｏｔｏｘｉｃａｃｔｉｖｉｔｙ［Ｊ］．ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＡｓｙｍｍｅｔｒｙ，２０１３，２４（１５／１６）：９０３－９０８．［５］ＳＡＮＴＯＳＣ，ＦＡＢＩＮＧＩ，ＳＡＦＦＯＮＮ，ｅｔａｌ．ＲａｐｉｄａｃｃｅｓｓｔｏｊａｓｐｉｎｅＢａｎｄｉｔｓｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ［Ｊ］．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２０１３，６９（３５）：７２２７－７２３３．［６］ＣＡＮＡＬＳＤ，ＭＯＲＭＥＮＥＯＤ，ＦＡＢＲＩÁＳＧ，ｅｔａｌ．Ｓｙｎｔｈｅ⁃ｓｉｓａｎｄｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓｏｆＰａｃｈａｓｔｒｉｓｓａｍｉｎｅ（ｊａｓｐｉｎｅＢ）ａｎｄｄｉａｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｉｃｊａｓｐｉｎｅｓ［Ｊ］．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００９，１７（１）：２３５－２４１．［７］ＳＡＬＭＡＹ，ＢＡＬＬＥＲＥＡＵＳ，ＭＡＡＬＩＫＩＣ，ｅｔａｌ．ＦｌｅｘｉｂｌｅａｎｄｅｎａｎｔｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅａｃｃｅｓｓｔｏｊａｓｐｉｎｅＢａｎｄｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙａｃｔｉｖｅｃｈａｉｎ⁃ｍｏｄｉｆｉｅｄａｎａｌｏｇｕｅｓｔｈｅｒｅｏｆ［Ｊ］．Ｏｒｇａｎｉｃ＆ＢｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１０，８（１４）：３２２７．［８］ＳＡＬＭＡＹ，ＬＡＦＯＮＴＥ，ＴＨＥＲＶＩＬＬＥＮ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｎａｔｕ⁃ｒａｌｍａｒｉｎｅａｎｈｙｄｒｏｐｈｙｔｏｓｐｈｉｎｇｏｓｉｎｅ，ｊａｓｐｉｎｅＢ，ｉｎｄｕｃｅｓａｐｏｐｔｏｓｉｓｉｎｍｅｌａｎｏｍａｃｅｌｌｓｂｙｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇｗｉｔｈｃｅｒａｍｉｄｅｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ［Ｊ］．ＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００９，７８（５）：４７７－４８５．［９］ＹＯＯＨ，ＬＥＥＹＳ，ＬＥＥＳ，ｅｔａｌ．ＰａｃｈａｓｔｒｉｓｓａｍｉｎｅｆｒｏｍＰａｃｈａｓｔｒｉｓｓａｓｐ．ｉｎｈｉｂｉｔｓｍｅｌａｎｏｍａｃｅｌｌｇｒｏｗｔｈｂｙｄｕａｌｉｎｈｉ⁃ｂｉｔｉｏｎｏｆＣｄｋ２ａｎｄＥＲＫ⁃ｍｅｄｉａｔｅｄＦＯＸＯ３ｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＰｈｙｔｏｔｈｅｒａｐｙＲｅｓｅａｒｃｈ，２０１２，２６（１２）：１９２７－１９３３．［１０］ＦＵＪＩＷＡＲＡＴ，ＬＩＵＢ，ＮＩＵＷ，ｅｔａｌ．Ｐｒａｃｔｉｃａｌｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆｐａｃｈａｓｔｒｉｓｓａｍｉｎｅ（ｊａｓｐｉｎｅＢ），２⁃ｅｐｉ⁃ｐａｃｈａｓｔｒｉｓｓａｍｉｎｅ，ａｎｄｔｈｅ２⁃ｅｐｉ⁃ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅａｎａｌｏｇｕｅ［Ｊ］．Ｃｈｅｍｉｃａｌ＆Ｐｈａｒ⁃ｍａｃｅｕｔｉｃａｌＢｕｌｌｅｔｉｎ，２０１６，６４（２）：１７９．［１１］常颖，郑启泰，吕扬．Ｘ射线衍射分析技术在药物研究中的应用［Ｊ］．物理，２００７，３６（６）：４５２－４５９．ＣＨＡＮＧＹ，ＺＨＥＮＧＱＴ，ＬＵＹ．ＴｈｅａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆＸ⁃ｒａｙｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎａｎａｌｙｓｉｓｉｎｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｒｅｓｅａｒｃｈ［Ｊ］．Ｐｈｙｓｉｃｓ，２００７，３６（６）：４５２－４５９．［１２］ＦＬＡＣＫＨＤ，ＢＥＲＮＡＲＤＩＮＥＬＬＩＧ．Ａｂｓｏｌｕｔｅｓｔｒｕｃｔｕｒｅａｎｄａｂｓｏｌｕｔｅｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＡｃｔａＣｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｉｃａ，１９９９，５５（５）：９０８－９１５．［１３］朱华结，赵丹．天然有机手性分子立体构型的若干理论方法进展［Ｊ］．国际药学研究杂志，２０１５，４２（６）：第２期杨皓然等：改良的Ｍｏｓｈｅｒ法测定高烯丙醇的绝对构型１５９㊀６６９－６８５．ＺＨＵＨＪ，ＺＨＡＯＤ．Ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌｍｅｔｈｏｄｓｉｎｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎｓｆｏｒｎａｔｕｒａｌｃｈｉｒａｌｐｒｏｄｕｃｔｓ：ｒｅｓｅａｒｃｈａｄｖａｎｃｅｓ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈ，２０１５，４２（６）：６６９－６８５．［１４］ＣＯＲＲＯＤＩＨ，ＨＡＲＤＥＧＧＥＲＥ．Ｔｈｅｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎｏｆｃｏｌ⁃ｃｈｉｃｉｎｅａｎｄｒｅｌａｔｅｄｃｏｍｐｏｕｎｄｓ［Ｊ］．ＨｅｌｖｅｔｉｃａＣｈｉｍｉｃａＡｃｔａ，１９５５，３８（７）：２０３０－２０３３．［１５］ＤＡＬＥＪＡ，ＭＡＳＨＥＲＨＳ．Ｎｕｃｌｅａｒｍａｇｎｅｔｉｃｒｅｓｏｎａｎｃｅｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｒｅａｇｅｎｔｓ，ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎａｌｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｓ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ，１９７３，９５（２）：５１２－５１９．［１６］ＯＨＴＡＮＩＩ，ＫＵＳＵＭＩＴ，ＫＡＳＨＭＡＮＹ，ｅｔａｌ．Ａｎｅｗａｓｐｅｃｔｏｆｔｈｅｈｉｇｈ⁃ｆｉｅｌｄＮＭＲａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆＭｏｓｈｅｒ ｓｍｅｔｈｏｄ．ｔｈｅａｂｓｏｌｕｔｅｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎｏｆｍａｒｉｎｅｔｒｉｔｅｒｐｅｎｅｓｉｐｈｏｌｅｎｏｌＡ［Ｊ］．Ｃｈｅｍｉｎｆｏｒｍ，１９９１，５６（３）：４０９２－４０９６．［１７］ＯＨＴＡＮＩＩ，ＫＵＳＵＭＩＴ，ＩＳＨＩＴＳＵＫＡＭＯ，ｅｔａｌ．Ａｂｓｏ⁃ｌｕｔｅｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎｓｏｆｍａｒｉｎｅｄｉｔｅｒｐｅｎｅｓｐｏｓｓｅｓｓｉｎｇａｘｅｎｉ⁃ｃａｎｅｓｋｅｌｅｔｏｎａｎａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆａｎａｄｖａｎｃｅｄＭｏｓｈｅｒ ｓｍｅｔｈｏｄ［Ｊ］．ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ，１９８９，３０（２４）：３１４７－３１５０．［１８］ＦＲＩＧＥＲＩＯＭ，ＭＡＲＣＯＳＡＮＴＡＧＯＳＴＩＮＯＡ，ＳＰＵＴＯＲＥＳ．Ａｕｓｅｒ⁃ｆｒｉｅｎｄｌｙｅｎｔｒｙｔｏ２⁃ｉｏｄｏｘｙｂｅｎｚｏｉｃａｃｉｄ（ＩＢＸ）［Ｊ］．ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９９，６４（１２）：４５３７－４５３８．［１９］ＩＲＥＬＡＮＤＲＥ，ＬＩＵＬ．ＡｎｉｍｐｒｏｖｅｄｐｒｏｃｅｄｕｒｅｆｏｒｔｈｅｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｏｆｔｈｅＤｅｓｓ⁃Ｍａｒｔｉｎｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ［Ｊ］．Ｃｈｅｍ⁃ｉｎｆｏｒｍ，２００２，５８（１０）：２８９９－２８９９．［２０］ＬＵＸ，ＨＯＥＳＵＰＢＹＵＮＡ，ＢＩＴＴＭＡＮＲ．ＳｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆＬ⁃ｌｙｘｏ⁃ｐｈｙｔｏｓｐｈｉｎｇｏｓｉｎｅａｎｄｉｔｓ１⁃ｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅａｎａｌｏｇｕｅｕｓｉｎｇａｔｈｒｅｉｔｏｌａｃｅｔａｌｓｙｎｔｈｏｎ［Ｊ］．ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００４，６９（１６）：５４３３－５４３８．［２１］ＳＥＬＶＡＭＪＪＰ，ＲＡＪＥＳＨＫ，ＳＵＲＥＳＨＶ，ｅｔａｌ．Ａｎｅｗｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆｔｈｅｐｈｙｔｏｔｏｘｉｃ１０⁃ｍｅｍｂｅｒｅｄｌａｃｔｏｎｅｈｅｒｂａｒｕ⁃ｍｉｎＩ［Ｊ］．ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＡｓｙｍｍｅｔｒｙ，２００９，２０（１０）：１１１５－１１１．［责任编辑：张普玉］。
天然药物化学发展史简介讲义
（五）相关课程
天然药物化学是药学专业必修的一门专业课，需要多学 科的系统知识。它设置在有机化学、分析化学、光谱解析等 课程之后。与下列课程有关：
1. 有机化学 / 无机化学 2. 分析化学（有机分析 / 仪器分析） 3. 生药学 / 药用植物学 4. 有机化合物波谱分析 5. 其他学科
*注意：各门学科的相关性
2 ） 具有一定的理化常数 3 ） 具有生物活性
2. 有效部位（Active Extracts）
O
CH2
N
O
OCH3 OCH3
小蘗碱（Berberine）
指具有生物活性的有效部位，如：总生物碱、总皂苷或总黄酮等。
3. 无效成分（Anactive Constituents ）
与有效成分共存的其它成分
4. 杂 质 **注释：辩证理解上述术语的相互关系。
瑞典化学家贝泽留斯(Berzelius)认为："有机化合物的变化只能受'生命 力'所支配"。
2）有机化合物的合成
1828年德国化学家弗列德里奇.奥勒(Friedrich woler)在实验室用无机化 合物合成了脲
2KOCN + (NH4)2SO4 K2SO4 + 2NH4OCN
氰酸钾
硫酸铵
氰酸铵
3. 天然产物化学（Chemistry of Natural Products) (IUPAC) 4. 天然有机化学 (Chemistry of Natural Organic Compounds)
(四) 相关的术语
1. 有效成分（Active Constituents）
单体化合物：1） 能用分子式和结构式表示
（六）天然药物化学在药学专业中的作用与地位
Mosher法测定手性化合物绝对构型的研究进展
要作用，手性化合物绝对构型的测定已经引起了人 （S）- 和（R）-MTPA 酯 中 β- 氢 的 Δδ符 号 判 断 手
们的广泛关注。手性化合物的药害事故，促使科学 性中心的绝对构型。方法如下：手性试剂（R）- 和
家们对手性化合物绝对构型进行更加深入的探究。 （S）-MTPA 分别与仲醇或者伯胺反应，生成相应的
右侧，即可推测出该手性仲醇的绝对构型 [9]。
H3CO Ph
F3C
B R1
A
C
O
X H
Y
Z R2
O
MTPA
Ph H3CO
F3C
B R1
A
C
R2
O
X H
Y
Z
O
HA
OMTPA
HX
HB -Dd HC
C
+Dd HY
H
HZ
Mosher
图 2 改良的 Mosher 酯构型模式图
Ming Chen 等 [10] 利用改良的 Mosher 法，测定了
1.2 改良的 Mosher 法
若考虑生成的（R）- 和（S）-MTPA 酯中，L1 和 L2 部分质子的正 Δδ值和负 Δδ值是否在手性中心 的两侧对称排列，则称之为改良 Mosher 法。显然，
用改进后的 Mosher 法判断手性中心的构型更为准 确 [8]。
图 2 为改进的 Mosher 模式图。从图中可以看
本文就应用 Mosher 法测定手性化合物绝对构 型进行综述。
1 经典 Mosher 法
L1 H
HO L2
COOH O
(R)-MTP A
O Ph
F3C
L1
O
L2
H
O
天然药物化学发展史简介
天然药物化学发展史简介•绪论•古代天然药物化学成就•近现代天然药物化学研究进展•当代天然药物化学研究热点与趋势目•挑战与机遇并存：未来发展趋势预测•总结回顾与展望未来录绪论01天然药物化学定义与特点天然药物化学定义天然药物化学是研究天然药物中化学成分的一门科学，旨在探索天然药物中具有生物活性的化合物，阐明其结构、性质、合成途径及生物合成规律，为创新药物的发现和设计提供理论依据。
天然药物化学特点天然药物化学具有多样性、复杂性和活性多样性等特点。
天然药物中的化学成分种类繁多，结构复杂，且具有广泛的生物活性，包括抗菌、抗炎、抗肿瘤、免疫调节等多种药理作用。
天然药物化学的发展经历了漫长的历史过程。
早在古代，人们就开始利用天然药物治疗疾病，如中药、民间草药等。
随着科学技术的进步，天然药物化学逐渐从经验性向科学性发展，经历了从传统的提取分离、结构鉴定到现代的合成生物学、化学生物学等交叉学科的融合。
现状概述目前，天然药物化学已经成为药物研发领域的重要分支之一。
随着高通量测序、代谢组学、蛋白质组学等技术的发展，天然药物化学的研究手段和方法不断更新和完善。
同时，随着人类对自然环境和生态保护的日益重视，天然药物的开发和利用也面临着新的机遇和挑战。
发展历程发展历程及现状概述VS发掘新药源天然药物是创新药物发现的重要来源之一。
通过对天然药物中活性成分的研究，可以发掘新的药物先导化合物和结构类型，为新药研发提供新的思路和途径。
促进中药现代化中药是中华民族的瑰宝，具有悠久的历史和丰富的临床实践经验。
通过对中药中活性成分的研究和开发，可以促进中药的现代化和国际化进程，提高中药的疗效和安全性。
保护生态环境天然药物的开发和利用需要充分考虑对生态环境的影响。
通过合理开发和利用天然药物资源，可以促进生态环境的保护和可持续发展。
阐明药理作用机制天然药物中的活性成分往往具有独特的药理作用机制。
通过对这些活性成分的研究，可以深入了解其与生物体相互作用的方式和途径，为新药的设计和优化提供理论支持。
Mosher法在天然产物绝对构型测定中的应用
Mosher 法在天然有机化合物绝对构型测定中的应用河北医科大学药学院天然药物化学教研室李力更教授Determination of theAbsolute Configurations of Natural Productsby Mosher MethodLi li-gengDepartment of Chemistry of Medicinal Natural ProductCollege of Pharmaceutical ScienceHebei Medical University无论有机合成、药物开发、天然产物研究，还是与生命有关的化学问题等方面，必须在三维空间上明确分子的结构和性能。
如：☞药物分子立体构型与受体之间相互关系；☞天然有机物立体构型与生物活性关系；☞生化反应过程的立体选择性与分子立体构型间的关系；☞………………3例：“反应停”的惨剧1957 年10月~1961年11月，在欧洲、亚洲、非仅仅四年时间，被反应停夺去胳膊的孩子们N N OHH2NOOOH OHHO OHOH H9*例：从河豚肝脏中分离出来的河豚毒素（tertodotoxin，TTX）的毒性与其分子中9-C*的构型有关。
☞9-C*为S-构型（天然产物）毒性极强。
☞9-C* 为R-构型（人工合成）毒性很小。
67正确地确定一个有机化合物的立体构型，是有机化学工作者尤其是药物研究工作者不可忽视、甚至不容推辞的工作！8手性化合物绝对构型经典测定方法☞化学相关法☞测定旋光度法☞紫外光谱法☞红外光谱法☞NMR 波谱法☞旋光光谱和圆二色散光谱法☞晶体x-射线衍射法9对于一对对映异构体，在一般情况下（非手性条件）其NMR 谱的信号是相同的，即应用NMR 谱无法直接将其区分，也不能确定其绝对构型。
☞R * 与S * 为一对对映异构体！R *S *NMR？10X *R *X *R *S *X *S *☞X *-R * 与X *-S * 为非对映异构体！但是，如果通过将样品衍生化成非对映体或类似于非对映体的作用，就可能将NMR 谱用于对映体构型的测定！11NMR 法测定化合物的绝对构型的原理：X *R *X *R *S *X *S *☞X *-R * 与X *-S * 为非对映异构体！★测定样品分子与手性试剂反应后产物的1H-NMR 或13C-NMR 位移数据，得到其化学位移的差值并与模型比较，最后推定底物分子手性中心的绝对构型。