抗精神病药物发展历史(纵向和横向比较)

阴性症状：非典型药物利培酮
１、改善额叶5HT功能 增加突触间隙5HT浓度 ２、改善中脑皮质系统DA功能 通过抑制5HT，减轻对该系统的抑制 ３、前额叶活性相对低下 血流量、耗氧量、葡萄糖消耗量
Hertel P, et al. Neuropsychopharmacology 1997; 17:44-55 Honey GD, et al. Schizophr Res 1999; 36:223
Harvey等，1997；Velligan等；1997
抗精神病药：平均远期缓解率
1910年：30% 1920年：25% 1930年：35% 1940年：37% 1950年：36% 1960年：50% 1970年：52% 1980年：48% 1990年：37%
60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 1910 1930 1950 1970 1990
难治病例：典型与非典型药物
难治病例的确认 两种不同化学结构的药物 通常有效治疗剂量 足够的治疗时间：12周 但仍然缺乏治疗反应
刘铁榜等.临床精神病学杂志2000;10:114-116
难治病例：典型与非典型药物
１、首选：氯氮平 ２、联合措施：ECT、碳酸锂、罗拉等 ３、其他选择 有限的资料显示，利培酮、奥兰扎平 可能对难治性病例有效
典型抗精神病药：局限性
１、不能改善认知功能 ２、对原发性核心阴性症状无效 ３、阳性症状缓解率：70%左右 ４、导致EPS与TD的潜在危险性 ５、对抑郁和自杀等作用十分有限 ６、依从性差
非典型抗精神病药：定义
１、动物实验：一般不引起动物僵住 ２、作用受体： D2/5HT2 ３、血液化学：通常不增高催乳素浓度 ４、临床效能：阴性症状、认知症状 ５、副作用：EPS、TD 讨论：非典型一词的模糊性
难治病例：利培酮的疗效
Bondolfi等（1998）的研究 研究方法：随机、双盲、对照研究 研究对象：利培酮组、氯氮平组各43例 平均日量：利培酮6.4毫克，氯氮平291.2毫克 观察时间：8周 评定指标：PANSS减分20%或以上 研究结果：利培酮组有效率67.0% 氯氮平组有效率65.0%
Bondolfi G, et al. Am J Psychiatry 1998;155:499-504
阳性症状：典型与非典型药物
典型抗精神病药治疗无效时，换用非典型 抗精神病药后的有效率 氯氮平：50－70% 利培酮：5－30% 奥兰扎平：5－30% 奎的平：缺乏资料
Meltzer等，2000
阴性症状：临床表现
１、快感缺乏 ２、情感平淡 ３、意志缺乏 ４、始动性丧失 ５、社交退缩
阴性症状：分类
精神分裂症的药物治疗
刘铁榜教授 深圳市精神卫生研究所
精神分裂症的药物治疗：内容提要
１、历史：典型药物到非典型药物 ２、疗效：阳性症状、阴性症状、认知损害 情感症状、难治病例、远期效果 ３、不良反应 EPS与TD、过度镇静、高催乳素血症 体重增加、血液学风险、抗胆碱作用 低血压、惊厥与EEG异常 附：利培酮的临床应用
１、典型药物对阴性症状缺乏疗效 甚至恶化阴性症状 ２、可能的原因 对中枢5HT传递活动直接影响甚微 抑制中脑皮质系统DA活动 其他
阴性症状：非典型药物的效果
１、非典型药物能改善阴性症状，但问 题是它们是否只能改善继发性阴性 症状 ２、有资料显示，氯氮平、利培酮、奥 兰扎平能改善原发性阴性症状
Meltzer等，2000
氯氮平：天使
１、对难治性病例的卓越疗效 ２、无EPS及TD的潜在危险 ３、改善关键的认知领域 ４、不导致高催乳素血症
氯氮平：恶魔
１、血液学风险：最大 ２、过度镇静：最强 ３、体重增加：最多 ４、抗胆碱能作用：最重 ５、惊厥与脑电图异常：最明显 ６、骤死
氯氮平：国内外应用状况
欧美：限于难治性病例 日本：至今未获准临床使用 中国：全球最大的氯氮平消费国 精神分裂症处方量第一位
Roberts GW. Br J Psychiatry 1991; 158:8-13.
认知功能损害：可能的机制
中枢胆碱能功能低下假说 １、原发性：神经发育等 ２、继发性 抗胆碱能药物 镇静催眠药等
认知功能：典型抗精神病药
可能改善：注意力的某些指标 不能改善：执行功能 工作记忆 口语流利度 视觉记忆 精细运动功能 反而恶化：记忆（抗胆碱能作用）
Meltzer等，2000
认知功能：利培酮
１、显著改善 工作记忆 执行功能 注意力 ２、可能改善 语言学习 记忆
Keefe RSE, et al. Schizophr Res 1999; 25:201-222
认知功能：奥兰扎平
１、显著改善 语言学习 口语流利度 ２、不能改善 注意力 视觉学习 记忆 执行功能 工作记忆 视觉记忆
Keefe RSE, et al. Schizophr Res 1999; 25:201-222
稳定心境：典型与非典型药物
１、典型药物 抗抑郁或预防自杀作用有限 某些药物甚至诱发抑郁 自杀率：9－13% ２、非典型药物 有证据表明：利培酮、氯氮平、奥 氮平具有心境稳定作用，可能降低 分裂症患者抑郁或自杀的发生率
过度镇静：被滥用的大棒
机械约束：暴力的 物理约束：暴力的 化学约束：温柔的陷阱
过度镇静：典型与非典型药物
１、镇静作用有时是治疗追求的目标 急性兴奋状态 焦虑、激越 严重失眠 ２、达成目标的手段 具有镇静作用的抗精神病药 苯二氮卓类 非药物手段：ECT等
过度镇静：典型与非典型药物
１、作为不良反应的过度镇静 阴性症状为主者 无兴奋、焦虑及失眠症状 维持治疗阶段 ２、临床意义 妨碍社会功能 不依从治疗的重要原因 复发风险增大
过度镇静：典型与非典型药物
重度：氯氮平、 中度：氯丙嗪、 甲硫达嗪 轻度：奥兰扎平 几无：利培酮、奋乃静、氟哌啶醇 舒必利
１、原发性：疾病过程固有的症状 ２、继发性：继发于阳性症状、EPS 抑郁及躯体问题等 ３、缺损状态：持续性阴性症状
阴性症状：可能的神经化学机制
１、中脑皮质系统DA功能不足 ２、中枢5HT功能不足 ３、中枢兴奋性氨基酸功能不足 ４、神经肽功能低下 ５、其他：前额叶活性相对低下等
阴性症状：典型药物的效果
精神分裂症：衡量疗效的指标
１、精神病理学：阳性症状，阴性症状 情感症状，解体症状，认知功能 ２、社会功能：职业、社交、家庭等 ３、生活质量：主观、客观 ４、自知力与依从性 ５、主观改善体验 ６、家庭负担：经济、照顾等
刘铁榜等，临床精神病学杂志2000；10：114-116
决定Baidu Nhomakorabea期预后的关键指标
１、阴性症状 ２、认知损害 注意：不是阳性症状
－ － － － 2 2 2 1 1 －
3 3 3 3 3 1 2 1 2 3
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－ 2 2 1 2 3 3 1 3 3
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受体阻滞作用与临床效应
受体 D1 D2 D4 5HT2A 5HT2C α1 α2 M H1 治疗作用 减轻EPS 抗阳性症状 抗阳性症状 抗阴性症状 副作用 EPS、泌乳
Blin O, et al. Can J Psychiatry 1999: 44: 235-244
非典型抗精神病药：种类
１、传统非典型抗精神病药 氯氮平 ２、新型非典型抗精神病药 利培酮 奥兰扎平 奎的平 其他：色汀度、阿米舒必利 Ziprasidone
非典型抗精神病药：期待
１、改善认知障碍 ２、改善阴性症状 ３、降低EPS与TD发生率 ４、提高依从性、降低复发率 ５、改进社会功能、促进社会康复
体重增加 镇静 心血管问题 减轻抑郁 性问题 减轻EPS 中枢、外周抗胆碱能反应 镇静、抗焦虑 过度镇静、体重增加
阳性症状：典型与非典型药物
１、阳性症状的神经化学基础 中脑边缘系统DA功能亢进 ２、D2亲合力与抗阳性症状效能正相关 ３、一般有效率：50－70% ４、无确切的证据说明：非典型药物对阳 性症状的效果优于典型药物 ５、氯氮平：可能是一个例外，对阳性症 状作用强大，可能与D4阻滞有关
Hegarty JD, et al. Am J Psychiatry 1994;151:1409
年复发率：典型与非典型药物
１、典型药物 依从治疗者：10－20% 不依从治疗者：20－30% ２、非典型药物 研究显示，氯氮平、利培酮、奥兰 扎平能显著预防复发
复发率：利培酮与氟哌啶醇
利培酮组 177 例数 平均治疗时间（天） 364（1-799） 日剂量（毫克） 4.9 ±1.9 氟哌啶醇组 177 224（2-794） 11.7 ±5.0
阴性症状：典型与非典型药物 治疗阴性症状的一线药物 １、利培酮 ２、舒必利 ３、奥兰扎平
认知功能：评定指标
１、工作记忆 ２、持续注意 ３、执行功能 ４、视觉加工 ５、空间操作记忆 ６、口语流利度
认知功能损害：可能的机制
神经发育障碍假说 １、发生：31周以后两岁以内 前额叶、颞叶内侧结构发育的关键时期 ２、证据 病理学：神经细胞数量减少、分布异常、 排列紊乱，无胶质细胞增生 影像学：部分脑区活性相对低下 血流量、耗氧量、糖消耗量等
精神分裂症的躯体治疗：历史
中世纪：驱魔治疗 1918年：发热疗法 1920年：精神外科 1933年：电休克治疗 1937年：胰岛素休克治疗 1952年：抗精神病药物治疗
精神分裂症的药物治疗：历史
1952年 1959年 1962年 1964年 氯丙嗪（Chlorpromazine） 奋乃静（Perphenazine） 氟奋乃静（Fluphenazine） 甲硫达嗪（Thioridazine）
平均复发时间* 452.2±17.7 一年复发率（%）* 23 .2 25.4 总复发率（%）*
391.3 ±21.8 34.6 39.9
EPS：临床类型
１、急性肌张力障碍：数小时后 ２、药源性焦虑或静坐不能：数日后 ３、药源性帕金森氏综合征：数周后 ４、迟发性运动障碍：数年后 ５、迟发性肌张力障碍：数年后 ６、其他：恶性症状群等
呼吁
重新评价氯氮平的地位！ 适当限定临床适应范围！
抗精神病药：神经受体阻滞作用
D1 D2 D4 5HT2A 5HT2C α1
Ach H1 － － 2 － 2 3 3 2 － － － － 1 － 1 2 2 2 1 －
舒必利 奋乃静 氯丙嗪 氟哌啶醇 甲硫达嗪 氯氮平 奥兰扎平 奎的平 Sertindole 利培酮
认知功能：氯氮平
１、改善下列认知功能指标 注意力 口语流利度 执行功能 视觉运动速度 ２、不能改善：工作记忆，空间记忆 ３、6周时症状改善，6个月时显著改善 12－24个月时维持改善状态
Meltzer等，1994，1999
认知功能：新型非典型药物
１、在改善认知功能方面优于典型药物 ２、利培酮、奥兰扎平、奎的平都能改 善认知功能的不同方面 ３、奥兰扎平、奎的平对认知功能的影 响与氯氮平相似 ４、利培酮存在某些不同的方式，改善 短程记忆效果更佳
EPS：典型与非典型药物
１、典型药物EPS常见且严重 ２、使用治疗剂量的非典型药物，EPS发生 率与安慰剂相似 ３、程度 重度：氟奋乃静、氟哌啶醇、三氟拉嗪 中度：氯丙嗪、奋乃静 轻度：利培酮、舒必利、甲硫达嗪 几无：氯氮平、奥兰扎平
TD：典型与非典型药物
１、典型药物 TD的发生率显著性地高于非典型药物 ２、TD年发生率： 典型药物：5%左右 非典型药物：1%以下

Casey DE. J Clin Psychiatry 1997;58:S55-S58
TD：典型与非典型药物
三项对照研究 奥兰扎平：894例，日量20毫克，247天 氟哌啶醇：261例，日量20毫克，203天 TD发生率 奥兰扎平组：1% 氟哌啶醇组：5% 两组差异具有显著性
Casey DE. J Clin Psychiatry 1997;58:S55-S58
精神分裂症的药物治疗：历史
1966年 1971年 1993年 1996年 氟哌啶醇（Haloperidol） 氯氮平（Clozapine） 利培酮（Risperidone） 奥兰扎平（Olanzapine）
抗精神病药：三个里程碑
1952年：氯丙嗪：阳性症状 典型抗精神病药 1971年：氯氮平：难治病例 非典型抗精神病药 1993年：利培酮：社会功能 新型非典型抗精神病药