C在干细胞表观遗传药理学中的调控作用
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
中国药理学通报㊀Ｃ ｈ ｉ ｎ ｅ ｓ ｅ Ｐ ｈ ａ ｒ ｍ ａ ｃ ｏ ｌ ｏ ｇ ｉ ｃ ａ ｌ Ｂ ｕ ｌ ｌ ｅ ｔ ｉ ｎ ㊀２ ０ １ ９Ｊ ａ ｎ ； ３ ５ （ １ ） ： １ ４
·１ ·
㊀网络出版时间： ２ ０ １ ８－ １ ２－ １ １１ ５ ： ０ ０ ㊀网络出版地址： ｈ ｔ ｔ ｐ ： ／ ／ ｋ ｎ ｓ ． ｃ ｎ ｋ ｉ ． ｎ ｅ ｔ ／ ｋ ｃ ｍ ｓ ／ ｄ ｅ ｔ ａ ｉ ｌ ／ ３ ４ ． １ ０ ８ ６ ． ｒ ． ２ ０ １ ８ １ ２ １ ０ ． ０ ９ ５ １ ． ０ ０ ４ ． ｈ ｔ ｍ ｌ ◇讲座与综述◇
Ｌ ａ ｍｉ ｎＡ／ Ｃ在干细胞表观遗传药理学中的调控作用
赵林平， 余细勇
（ 广东省分子靶标与临床药理学重点实验室， 广州医科大学药学院， 广东 广州㊀５ １ １ ４ ３ ６ ）
ｄ ｏ ｉ ： １ ０ ． ３ ９ ６ ９ ／ ｊ ． ｉ ｓ ｓ ｎ ． １ ０ ０ １－ １ ９ ７ ８ ． ２ ０ １ ９ ． ０ １ ． ０ ０ １ 文献标志码： Ａ 文章编号： １ ０ ０ １－ １ ９ ７ ８ （ ２ ０ １ ９ ） ０ １－ ０ ０ ０ １－ ０ ４ 中 国 图 书 分 类 号： Ｒ ０ ５ ； Ｒ ３ １ ２ ； Ｒ ３ ２ ９ ２ ４ ； Ｒ ３ ４ １ ； Ｒ ３ ９ ４ ６ ； Ｒ ９ ６ ８ １ 摘要： Ｌ ａ ｍ ｉ ｎＡ／ Ｃ是核纤层的主要组成部分， 在干细胞表观 遗传调控中的重要作用近年来越来越被认识。 Ｌ ａ ｍ ｉ ｎＡ／ Ｃ 不仅可以起到维持核内稳态和保护染色质的作用， 同时也可 以作为机械刺激细胞核内的反应器， 将力学信号传导至核 内， 可直接或间接参与基因的转录调控。该文主要综述微环 境中力学信号对干细胞 Ｌ ａ ｍ ｉ ｎＡ／ Ｃ的调节， 以及 Ｌ ａ ｍ ｉ ｎＡ／ Ｃ 的功能变化对染色体修饰、 基因表达调控的影响。 关键词： Ｌ ａ ｍ ｉ ｎＡ／ Ｃ ； 核纤层； 干细胞； 微环境； 力学信号； 表观 遗传 ㊀㊀近年来， 干细胞治疗为许多难治之症带来了希望， 干细 胞移植在治疗心肌梗死
［ １ ］
Ｌ ａ ｍ ｉ ｎＡ／ Ｃ ） 的调节， 以及 Ｌ ａ ｍ ｉ ｎＡ／ Ｃ的功能变化对染 蛋白（ 色体修饰、 基因表达调控的影响。 １ ㊀核纤层蛋白的结构特征 ㊀㊀ 核纤层由 Ａ型核纤层蛋白及 Ｂ型核纤层蛋白共同组 成， 处于内核膜与染色质之间， 起着维持细胞核的形态、 保护 染色质， 以及与核纤层连接蛋白共同调节细胞的增殖、 分化、 衰老等作用（ Ｔ ａ ｂ１ ） 。Ｂ型核纤层蛋白包括 Ｌ ａ ｍ ｉ ｎＢ １ 、 Ｌ ａ ｍ ｉ ｎ Ｂ ２ 、 Ｌ ａ ｍ ｉ ｎＢ ３ ， 分别由 Ｌ Ｍ Ｎ Ｂ １和 Ｌ Ｍ Ｎ Ｂ ２编码。 Ａ型核纤层 ａ ｍ ｉ ｎＡ （ ７ ２ｋ ｕ ） 和Ｌ ａ ｍ ｉ ｎＣ （ ６ ５ｋ ｕ ） ， 是由同一个基 蛋白分为 Ｌ 因Ｌ Ｍ Ｎ Ａ转录、 翻译而来。不同的是， Ｌ ａ ｍ ｉ ｎＡ与 Ｌ ａ ｍ ｉ ｎＣ在 碳末端有着不同的氨基酸序列， 并且 Ｌ ａ ｍ ｉ ｎＡ是由前体 Ｐ ｒ ｅ ｌ ａ ｍ ｉ ｎ Ａ （ ７ ４ｋ ｕ ） 经 剪 切 修 饰 而 来。在 有 丝 分 裂 期 间， Ａ型 Ｌ ａ ｍ ｉ ｎ ｓ 溶解， 并在有丝分裂中期游离于核浆内， 法尼基化 Ｂ 型Ｌ ａ ｍ ｉ ｎ ｓ 则 仍 保 留 在 核 膜 上。哺 乳 动 物 一 般 表 达 Ｂ 型 Ｌ ａ ｍ ｉ ｎ ｓ ， 而 Ａ型 Ｌ ａ ｍ ｉ ｎ ｓ 则主要表达于除胚胎干细胞之外的
４ ］ 所有细胞中 ［ 。
、 阿尔茨海默病
［ ２ ］
等疾病方面成
Ｔ ａ ｂ１ ㊀Ｌ ａ ｍｉ ｎ ａ ｓ ｓ ｏ ｃ ｉ ａ ｔ ｅ ｄｐ ｒ ｏ ｔ ｅ ｉ ｎ ｓ ａ ｎ ｄｆ ｕ ｎ ｃ ｔ ｉ ｏ ｎ Ｌ ａ ｍ ｉ ｎ ｓ Ｌ ａ ｍ ｉ ｎ ａ ｓ ｓ ｏ ｃ ｉ ａ ｔ ｅ ｄ ｐ ｒ ｏ ｔ ｅ ｉ ｎ ５ ３ Ｂ Ｐ １ Ｅ ｍ ｅ ｒ ｉ ｎ Ｌ ａ ｐ ２ α ｐ Ｒ Ｂ Ｓ ａ ｍ ｐ １ Ｎ Ｕ Ｐ １ ５ ３ Ｆ ｕ ｎ ｃ ｔ ｉ ｏ ｎ
［ ５ ］ Ｄ Ｎ Ａｄ ａ ｍ ａ ｇ ｅｒ ｅ ｐ ａ ｉ ｒ Ｒ ｅ ｇ ｕ ｌ ａ ｔ ｉ ｏ ｎｏ ｆｃ ｙ ｔ ｏ ｐ ｌ ａ ｓ ｍ ｉ ｃａ ｎ ｄｎ ｕ ｃ ｌ ｅ ａ ｒａ ｃ ｔ ｉ ｎ ［ ６ ］ ｐ ｏ ｌ ｙ ｍ ｅ ｒ ｉ ｚ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ［ ７ ］ Ａ ｕ ｔ ｏ ｓ ｏ ｍ ａ ｌ ｒ ｅ ｍ ｏ ｄ ｅ ｌ ｉ ｎ ｇ ［ ８ ］ Ｐ ｒ ｏ ｌ ｉ ｆ ｅ ｒ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ［ ９ ］ Ｄ ｉ ｆ ｆ ｅ ｒ ｅ ｎ ｔ ｉ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ［ １ ０ Ｄ ｉ ｆ ｆ ｅ ｒ ｅ ｎ ｔ ｉ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ］
效明显。但是对于干细胞体外培养仍面临以下问题： （ １ ）在 培养过程中， 干细胞易凋亡和分化； （ ２ ）在一定的培养条件 ｓ ｔ ｅ ｍｃ ｅ ｌ ｌ ｓ ｎ ｉ ｃ ｈ ｅ ） 下， 很难对细胞应力进行检测； 细胞微环境（ 也称干细胞龛， 是机体组织储存干细胞的位置， 是一个相对 稳定的环境。干细胞微环境主要包括细胞因子、 基质细胞、 细胞外基质、 力学信号等。力学刺激的产生主要有两个途 径： 内源性力学信号和外源性力学信号。内源性力学信号是 通过细胞骨架蛋白的重组， 以及肌动球蛋白的收缩， 作用于 细胞外基质以及基质细胞。外源性力学信号是通过机体的 物理运动所产生机械拉 伸、 剪 切、 收缩等刺激引起细胞效
３ ］ 应［ 。因为机械刺激对干细胞命运的调控至关重要， 所以就
Ｌ ａ ｍ ｉ ｎＡ／ Ｃ
Ｌ ａ ｍ ｉ ｎＢ
２ ㊀力学刺激对 Ｌ ａ ｍｉ ｎＡ／ Ｃ的调控 ㊀㊀Ａ型 Ｌ ａ ｍ ｉ ｎ ｓ 的表达量与组织器官的硬度呈正相关， 随 着组织器官硬度增加， Ｌ ａ ｍ ｉ ｎＡ／ Ｃ的表达量也随之增加， 具 体表现为股骨表达量最高， 软骨组织其次， 最少的为大脑组
５ ］ 织［ 。细胞也是如此， Ｌ ａ ｍ ｉ ｎＡ／ Ｃ在胚胎干细胞中几乎不表 ４ ］ 达［ 。在 骨 髓 间 充 质 干 细 胞 （ ｍ ｅ ｓ ｅ ｎ ｃ ｈ ｙ ｍ ａ ｌｓ ｔ ｅ ｍｃ ｅ ｌ ｌ ｓ ，
如何在体外模拟体内相适应的细胞应力模型成为了研究热 点。本文主要综述微环境中力学信号对干细胞 Ａ型核纤层
收稿日期： ２ ０ １ ８－ ０ ９－ １ ５ ， 修回日期： ２ ０ １ ８－ １ ０－ ２ ０ 基金项目： 国家自然科学基金重点项目（ Ｎ ｏ ２ ８ １ ３ ３ ０ ０ ０ ７ ， Ｕ １ ６ ０ １ ２ ２ ７ ） ； 广东省 重 大 科 技 计 划 资 助 项 目 （ Ｎ ｏ２ ０ １ ４ Ａ ０ ５ ０ ５ ０ ３ ０ ４ ７ ， ２ ０ １ ５ Ｂ ０ ２ ０ ２ ２ ５ ０ ０ ６ ） 作者简介： 赵林平（ １ ９ ９ ３－） ， 男， 硕士生， 研究方向： 干细胞药理学， Ｅ ｍ ａ ｉ ｌ ： ３ ９ ０ ７ ２ ４ ７ ０ ２ ＠ｑ ｑ ． ｃ ｏ ｍ ； １ ９ ６ ２－ ） ， 男， 博士， 教授， 博士生导师， 研究方向： 余细勇（ 心血管药理学及干细胞转化医学， 通讯作者， Ｅ ｍ ａ ｉ ｌ ： ｙ ｕ ｘ ｙ ｃ ｎ ＠ａ ｌ ｉ ｙ ｕ ｎ ． ｃ ｏ ｍ
Ｍ Ｓ Ｃ ｓ ） 、 人造血干细胞（ ｈ ｅ ｍ ａ ｔ ｏ ｐ ｏ ｉ ｅ ｔ ｉ ｃｓ ｔ ｅ ｍｃ ｅ ｌ ｌ ｓ ， Ｈ Ｓ Ｃ ｓ ） 、 心肌
１ １ ］ 细胞等细胞中表达量高 ［ ， 故细胞微环境对 Ｌ ａ ｍ ｉ ｎＡ／ Ｃ的
调节作用。Ｌ ａ ｍ ｉ ｎＡ／ Ｃ维持细胞核内稳定的同时， 参与细胞
１ １ ］ 外应力刺激转导的过程。 Ｓ ｗ ｉ ｆ ｔ 等［ 首次发现， Ｌ ａ ｍ ｉ ｎＡ／ Ｃ
参与力学信号的转导及其机制。将 Ｍ Ｓ Ｃ ｓ 接种于 ０ ３ｋ Ｐ ａ 与 ４ ０ｋ Ｐ ａ 的聚丙烯酰胺基底的培养皿上， 发现 ４ ０ｋ Ｐ ａ 组Ｍ Ｓ Ｃ ｓ 的Ｌ ａ ｍ ｉ ｎＡ／ Ｃ 、 ｍ ｙ ｏ ｓ ｉ ｎ Ｉ Ｉ Ａ表 达 量 明 显 高 于 ０ ３ｋ Ｐ ａ组， 且
·２ ·
中国药理学通报㊀Ｃ ｈ ｉ ｎ ｅ ｓ ｅ Ｐ ｈ ａ ｒ ｍ ａ ｃ ｏ ｌ ｏ ｇ ｉ ｃ ａ ｌ Ｂ ｕ ｌ ｌ ｅ ｔ ｉ ｎ ㊀２ ０ １ ９Ｊ ａ ｎ ； ３ ５ （ １ ）
１ ６ ］ Ｓ Ｍ Ｃ ｓ 表现为 衰 老 相 关 基 因 表 达 上 调， 引 起 细 胞 早 老［ 。 １ ７ ］ －／ － －／ － Ｃ ｏ ｈ ｅ ｎ 等［ 利用 ｌ ｍ ｎ ａ 小鼠研究 ｌ ｍ ｎ ａ 肌成细胞与野生
Ｌ ａ ｍ ｉ ｎＡ／ Ｃ磷酸化水平较 ０ ３ｋ Ｐ ａ 组明显降低， 并阐明力学 ａ ｍ ｉ ｎＡ／ Ｃ表达的机制， 表现为 Ｌ ａ ｍ ｉ ｎＡ／ Ｃ蛋白通 刺激调控 Ｌ 过维甲酸信号通路， 调控 Ｌ Ｍ Ｎ Ａ的转录， ｍ ｙ ｏ ｓ ｉ ｎ Ｉ Ｉ Ａ通过血 清反 应 因 子 （ ｓ ｅ ｒ ｕ ｍｒ ｅ ｓ ｐ ｏ ｎ ｓ ｅｆ ａ ｃ ｔ ｏ ｒ ， Ｓ Ｒ Ｆ ）信 号 通 路 调 控 Ｍ Ｙ Ｈ ９转录。在硬度较大的培养皿中， ｍ ｙ ｏ ｓ ｉ ｎ Ｉ Ｉ Ａ磷酸化降 低， 并通过 ｍ ｙ ｏ ｓ ｉ ｎ Ｉ Ｉ Ａ的收缩紧张， 同时调控着 Ｌ ａ ｍ ｉ ｎＡ／ Ｃ 的磷酸化和 Ｌ Ｍ Ｎ Ａ的转录。 ３ ㊀Ｌ ａ ｍｉ ｎＡ／ Ｃ功能变化与染色体修饰 ㊀㊀在细胞核边缘， 常染色体和异染色质通过纤层蛋白连接 区域（ Ｌ ａ ｍ ｉ ｎ ｓ ａ ｓ ｓ ｏ ｃ ｉ ａ ｔ ｅ ｄｄ ｏ ｍ ａ ｉ ｎ ，Ｌ Ａ Ｄ ｓ ） 与Ｌ ａ ｍ ｉ ｎＡ／ Ｃ相连， Ｌ ａ ｍ ｉ ｎＡ／ Ｃ功能的变化影响细胞表观遗传的标志。 ３ ． １ ㊀Ｌ ａ ｍｉ ｎＡ／ Ｃ 功能改变与组蛋白甲基化 ㊀ 研究表明， Ｌ Ｍ Ｎ Ａ基因 突 变 影 响 着 染 色 质 在 核 内 的 定 位 与 分 布。在 Ｌ ａ ｍ ｉ ｎ Ａ （ Ｌ Ａ ５ ０ ） 突变的细胞， 细胞核边缘异染色质明显减 Δ Ｈ ３ Ｋ ２ ７ ｍ ｅ ３及 Ｅ Ｚ Ｈ ２下 少， 通过检测异染色质的标志发现，
１ ２ ］ 调， 并伴随着结 构 异 染 色 质 的 标 志 Ｈ ４ Ｋ ２ ０ ｍ ｅ ３的 上 调 ［ 。
型肌成细胞的蛋白质组学， 发现 ２ ４ ０种蛋白有明显差异， 包 括Ｓ Ｕ Ｎ ２ 、 Ｓ ｍ ａ ｄ ２ 、 Ｓ ｍ ａ ｄ ３ 、 Ｍ ｙ ｏ Ｄ等， 并且肌成细胞的增殖及分 化为肌细胞的能力明显低于正常细胞。 ５ ㊀Ｌ ａ ｍｉ ｎＡ／ Ｃ对干细胞命运的调控 ５ ． １ ㊀Ｌ ａ ｍｉ ｎＡ／ Ｃ对干细胞增殖的影响㊀Ｌ ａ ｍ ｉ ｎＡ／ Ｃ对干细 Ｒ Ｂ的表达， 并与 ｐ Ｒ Ｂ直接 胞增殖的影响是通过直接调控 ｐ 连接， 以及通过 Ｌ ａ ｐ ２ Ｒ Ｂ抑制其降解， ｐ Ｒ Ｂ结合 Ｅ ２ Ｆ α连接 ｐ
９ ］ 转录因子并降低其转录活性， 从而抑制细胞增殖 ［ 。
５ ． ２ ㊀Ｌ ａ ｍｉ ｎＡ／ Ｃ对干细胞分化的影响 ㊀ 干细胞具有很强 自我复制的能力， 并且在一定条件下能分化为多种细胞， 然 而使干细胞定向分化并用于临床治疗的方法有限。近年来 关于细胞力学调控干细胞分化的研究逐渐增多。 Ｂ ｅ ｒ ｇ ｑ ｖ ｉ ｓ ｔ
１ ０ ］ 等［ 发现， 核内蛋白 Ｓ ａ ｍ ｐ １的表达在 ｉ Ｐ Ｓ Ｃ ｓ 分化过程中伴
随Ｌ ａ ｍ ｉ ｎＡ／ Ｃ的表达而迅速上调， 并与 Ｌ ａ ｍ ｉ ｎＡ／ Ｃ 、 ｅ ｍ ｅ ｒ ｉ ｎ 相
１ １ ］ 互作用， 调节 ｉ Ｐ Ｓ Ｃ ｓ 的分化。Ｓ ｗ ｉ ｆ ｔ 等［ 研究证明， 在柔软环
同样， Ｇ ｅ ｓ ｓ ｏ ｎ 等
［ ７ ］
·１ ·
㊀网络出版时间： ２ ０ １ ８－ １ ２－ １ １１ ５ ： ０ ０ ㊀网络出版地址： ｈ ｔ ｔ ｐ ： ／ ／ ｋ ｎ ｓ ． ｃ ｎ ｋ ｉ ． ｎ ｅ ｔ ／ ｋ ｃ ｍ ｓ ／ ｄ ｅ ｔ ａ ｉ ｌ ／ ３ ４ ． １ ０ ８ ６ ． ｒ ． ２ ０ １ ８ １ ２ １ ０ ． ０ ９ ５ １ ． ０ ０ ４ ． ｈ ｔ ｍ ｌ ◇讲座与综述◇
Ｌ ａ ｍｉ ｎＡ／ Ｃ在干细胞表观遗传药理学中的调控作用
赵林平， 余细勇
（ 广东省分子靶标与临床药理学重点实验室， 广州医科大学药学院， 广东 广州㊀５ １ １ ４ ３ ６ ）
ｄ ｏ ｉ ： １ ０ ． ３ ９ ６ ９ ／ ｊ ． ｉ ｓ ｓ ｎ ． １ ０ ０ １－ １ ９ ７ ８ ． ２ ０ １ ９ ． ０ １ ． ０ ０ １ 文献标志码： Ａ 文章编号： １ ０ ０ １－ １ ９ ７ ８ （ ２ ０ １ ９ ） ０ １－ ０ ０ ０ １－ ０ ４ 中 国 图 书 分 类 号： Ｒ ０ ５ ； Ｒ ３ １ ２ ； Ｒ ３ ２ ９ ２ ４ ； Ｒ ３ ４ １ ； Ｒ ３ ９ ４ ６ ； Ｒ ９ ６ ８ １ 摘要： Ｌ ａ ｍ ｉ ｎＡ／ Ｃ是核纤层的主要组成部分， 在干细胞表观 遗传调控中的重要作用近年来越来越被认识。 Ｌ ａ ｍ ｉ ｎＡ／ Ｃ 不仅可以起到维持核内稳态和保护染色质的作用， 同时也可 以作为机械刺激细胞核内的反应器， 将力学信号传导至核 内， 可直接或间接参与基因的转录调控。该文主要综述微环 境中力学信号对干细胞 Ｌ ａ ｍ ｉ ｎＡ／ Ｃ的调节， 以及 Ｌ ａ ｍ ｉ ｎＡ／ Ｃ 的功能变化对染色体修饰、 基因表达调控的影响。 关键词： Ｌ ａ ｍ ｉ ｎＡ／ Ｃ ； 核纤层； 干细胞； 微环境； 力学信号； 表观 遗传 ㊀㊀近年来， 干细胞治疗为许多难治之症带来了希望， 干细 胞移植在治疗心肌梗死
［ １ ］
Ｌ ａ ｍ ｉ ｎＡ／ Ｃ ） 的调节， 以及 Ｌ ａ ｍ ｉ ｎＡ／ Ｃ的功能变化对染 蛋白（ 色体修饰、 基因表达调控的影响。 １ ㊀核纤层蛋白的结构特征 ㊀㊀ 核纤层由 Ａ型核纤层蛋白及 Ｂ型核纤层蛋白共同组 成， 处于内核膜与染色质之间， 起着维持细胞核的形态、 保护 染色质， 以及与核纤层连接蛋白共同调节细胞的增殖、 分化、 衰老等作用（ Ｔ ａ ｂ１ ） 。Ｂ型核纤层蛋白包括 Ｌ ａ ｍ ｉ ｎＢ １ 、 Ｌ ａ ｍ ｉ ｎ Ｂ ２ 、 Ｌ ａ ｍ ｉ ｎＢ ３ ， 分别由 Ｌ Ｍ Ｎ Ｂ １和 Ｌ Ｍ Ｎ Ｂ ２编码。 Ａ型核纤层 ａ ｍ ｉ ｎＡ （ ７ ２ｋ ｕ ） 和Ｌ ａ ｍ ｉ ｎＣ （ ６ ５ｋ ｕ ） ， 是由同一个基 蛋白分为 Ｌ 因Ｌ Ｍ Ｎ Ａ转录、 翻译而来。不同的是， Ｌ ａ ｍ ｉ ｎＡ与 Ｌ ａ ｍ ｉ ｎＣ在 碳末端有着不同的氨基酸序列， 并且 Ｌ ａ ｍ ｉ ｎＡ是由前体 Ｐ ｒ ｅ ｌ ａ ｍ ｉ ｎ Ａ （ ７ ４ｋ ｕ ） 经 剪 切 修 饰 而 来。在 有 丝 分 裂 期 间， Ａ型 Ｌ ａ ｍ ｉ ｎ ｓ 溶解， 并在有丝分裂中期游离于核浆内， 法尼基化 Ｂ 型Ｌ ａ ｍ ｉ ｎ ｓ 则 仍 保 留 在 核 膜 上。哺 乳 动 物 一 般 表 达 Ｂ 型 Ｌ ａ ｍ ｉ ｎ ｓ ， 而 Ａ型 Ｌ ａ ｍ ｉ ｎ ｓ 则主要表达于除胚胎干细胞之外的
４ ］ 所有细胞中 ［ 。
、 阿尔茨海默病
［ ２ ］
等疾病方面成
Ｔ ａ ｂ１ ㊀Ｌ ａ ｍｉ ｎ ａ ｓ ｓ ｏ ｃ ｉ ａ ｔ ｅ ｄｐ ｒ ｏ ｔ ｅ ｉ ｎ ｓ ａ ｎ ｄｆ ｕ ｎ ｃ ｔ ｉ ｏ ｎ Ｌ ａ ｍ ｉ ｎ ｓ Ｌ ａ ｍ ｉ ｎ ａ ｓ ｓ ｏ ｃ ｉ ａ ｔ ｅ ｄ ｐ ｒ ｏ ｔ ｅ ｉ ｎ ５ ３ Ｂ Ｐ １ Ｅ ｍ ｅ ｒ ｉ ｎ Ｌ ａ ｐ ２ α ｐ Ｒ Ｂ Ｓ ａ ｍ ｐ １ Ｎ Ｕ Ｐ １ ５ ３ Ｆ ｕ ｎ ｃ ｔ ｉ ｏ ｎ
［ ５ ］ Ｄ Ｎ Ａｄ ａ ｍ ａ ｇ ｅｒ ｅ ｐ ａ ｉ ｒ Ｒ ｅ ｇ ｕ ｌ ａ ｔ ｉ ｏ ｎｏ ｆｃ ｙ ｔ ｏ ｐ ｌ ａ ｓ ｍ ｉ ｃａ ｎ ｄｎ ｕ ｃ ｌ ｅ ａ ｒａ ｃ ｔ ｉ ｎ ［ ６ ］ ｐ ｏ ｌ ｙ ｍ ｅ ｒ ｉ ｚ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ［ ７ ］ Ａ ｕ ｔ ｏ ｓ ｏ ｍ ａ ｌ ｒ ｅ ｍ ｏ ｄ ｅ ｌ ｉ ｎ ｇ ［ ８ ］ Ｐ ｒ ｏ ｌ ｉ ｆ ｅ ｒ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ［ ９ ］ Ｄ ｉ ｆ ｆ ｅ ｒ ｅ ｎ ｔ ｉ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ［ １ ０ Ｄ ｉ ｆ ｆ ｅ ｒ ｅ ｎ ｔ ｉ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ］
效明显。但是对于干细胞体外培养仍面临以下问题： （ １ ）在 培养过程中， 干细胞易凋亡和分化； （ ２ ）在一定的培养条件 ｓ ｔ ｅ ｍｃ ｅ ｌ ｌ ｓ ｎ ｉ ｃ ｈ ｅ ） 下， 很难对细胞应力进行检测； 细胞微环境（ 也称干细胞龛， 是机体组织储存干细胞的位置， 是一个相对 稳定的环境。干细胞微环境主要包括细胞因子、 基质细胞、 细胞外基质、 力学信号等。力学刺激的产生主要有两个途 径： 内源性力学信号和外源性力学信号。内源性力学信号是 通过细胞骨架蛋白的重组， 以及肌动球蛋白的收缩， 作用于 细胞外基质以及基质细胞。外源性力学信号是通过机体的 物理运动所产生机械拉 伸、 剪 切、 收缩等刺激引起细胞效
３ ］ 应［ 。因为机械刺激对干细胞命运的调控至关重要， 所以就
Ｌ ａ ｍ ｉ ｎＡ／ Ｃ
Ｌ ａ ｍ ｉ ｎＢ
２ ㊀力学刺激对 Ｌ ａ ｍｉ ｎＡ／ Ｃ的调控 ㊀㊀Ａ型 Ｌ ａ ｍ ｉ ｎ ｓ 的表达量与组织器官的硬度呈正相关， 随 着组织器官硬度增加， Ｌ ａ ｍ ｉ ｎＡ／ Ｃ的表达量也随之增加， 具 体表现为股骨表达量最高， 软骨组织其次， 最少的为大脑组
５ ］ 织［ 。细胞也是如此， Ｌ ａ ｍ ｉ ｎＡ／ Ｃ在胚胎干细胞中几乎不表 ４ ］ 达［ 。在 骨 髓 间 充 质 干 细 胞 （ ｍ ｅ ｓ ｅ ｎ ｃ ｈ ｙ ｍ ａ ｌｓ ｔ ｅ ｍｃ ｅ ｌ ｌ ｓ ，
如何在体外模拟体内相适应的细胞应力模型成为了研究热 点。本文主要综述微环境中力学信号对干细胞 Ａ型核纤层
收稿日期： ２ ０ １ ８－ ０ ９－ １ ５ ， 修回日期： ２ ０ １ ８－ １ ０－ ２ ０ 基金项目： 国家自然科学基金重点项目（ Ｎ ｏ ２ ８ １ ３ ３ ０ ０ ０ ７ ， Ｕ １ ６ ０ １ ２ ２ ７ ） ； 广东省 重 大 科 技 计 划 资 助 项 目 （ Ｎ ｏ２ ０ １ ４ Ａ ０ ５ ０ ５ ０ ３ ０ ４ ７ ， ２ ０ １ ５ Ｂ ０ ２ ０ ２ ２ ５ ０ ０ ６ ） 作者简介： 赵林平（ １ ９ ９ ３－） ， 男， 硕士生， 研究方向： 干细胞药理学， Ｅ ｍ ａ ｉ ｌ ： ３ ９ ０ ７ ２ ４ ７ ０ ２ ＠ｑ ｑ ． ｃ ｏ ｍ ； １ ９ ６ ２－ ） ， 男， 博士， 教授， 博士生导师， 研究方向： 余细勇（ 心血管药理学及干细胞转化医学， 通讯作者， Ｅ ｍ ａ ｉ ｌ ： ｙ ｕ ｘ ｙ ｃ ｎ ＠ａ ｌ ｉ ｙ ｕ ｎ ． ｃ ｏ ｍ
Ｍ Ｓ Ｃ ｓ ） 、 人造血干细胞（ ｈ ｅ ｍ ａ ｔ ｏ ｐ ｏ ｉ ｅ ｔ ｉ ｃｓ ｔ ｅ ｍｃ ｅ ｌ ｌ ｓ ， Ｈ Ｓ Ｃ ｓ ） 、 心肌
１ １ ］ 细胞等细胞中表达量高 ［ ， 故细胞微环境对 Ｌ ａ ｍ ｉ ｎＡ／ Ｃ的
调节作用。Ｌ ａ ｍ ｉ ｎＡ／ Ｃ维持细胞核内稳定的同时， 参与细胞
１ １ ］ 外应力刺激转导的过程。 Ｓ ｗ ｉ ｆ ｔ 等［ 首次发现， Ｌ ａ ｍ ｉ ｎＡ／ Ｃ
参与力学信号的转导及其机制。将 Ｍ Ｓ Ｃ ｓ 接种于 ０ ３ｋ Ｐ ａ 与 ４ ０ｋ Ｐ ａ 的聚丙烯酰胺基底的培养皿上， 发现 ４ ０ｋ Ｐ ａ 组Ｍ Ｓ Ｃ ｓ 的Ｌ ａ ｍ ｉ ｎＡ／ Ｃ 、 ｍ ｙ ｏ ｓ ｉ ｎ Ｉ Ｉ Ａ表 达 量 明 显 高 于 ０ ３ｋ Ｐ ａ组， 且
·２ ·
中国药理学通报㊀Ｃ ｈ ｉ ｎ ｅ ｓ ｅ Ｐ ｈ ａ ｒ ｍ ａ ｃ ｏ ｌ ｏ ｇ ｉ ｃ ａ ｌ Ｂ ｕ ｌ ｌ ｅ ｔ ｉ ｎ ㊀２ ０ １ ９Ｊ ａ ｎ ； ３ ５ （ １ ）
１ ６ ］ Ｓ Ｍ Ｃ ｓ 表现为 衰 老 相 关 基 因 表 达 上 调， 引 起 细 胞 早 老［ 。 １ ７ ］ －／ － －／ － Ｃ ｏ ｈ ｅ ｎ 等［ 利用 ｌ ｍ ｎ ａ 小鼠研究 ｌ ｍ ｎ ａ 肌成细胞与野生
Ｌ ａ ｍ ｉ ｎＡ／ Ｃ磷酸化水平较 ０ ３ｋ Ｐ ａ 组明显降低， 并阐明力学 ａ ｍ ｉ ｎＡ／ Ｃ表达的机制， 表现为 Ｌ ａ ｍ ｉ ｎＡ／ Ｃ蛋白通 刺激调控 Ｌ 过维甲酸信号通路， 调控 Ｌ Ｍ Ｎ Ａ的转录， ｍ ｙ ｏ ｓ ｉ ｎ Ｉ Ｉ Ａ通过血 清反 应 因 子 （ ｓ ｅ ｒ ｕ ｍｒ ｅ ｓ ｐ ｏ ｎ ｓ ｅｆ ａ ｃ ｔ ｏ ｒ ， Ｓ Ｒ Ｆ ）信 号 通 路 调 控 Ｍ Ｙ Ｈ ９转录。在硬度较大的培养皿中， ｍ ｙ ｏ ｓ ｉ ｎ Ｉ Ｉ Ａ磷酸化降 低， 并通过 ｍ ｙ ｏ ｓ ｉ ｎ Ｉ Ｉ Ａ的收缩紧张， 同时调控着 Ｌ ａ ｍ ｉ ｎＡ／ Ｃ 的磷酸化和 Ｌ Ｍ Ｎ Ａ的转录。 ３ ㊀Ｌ ａ ｍｉ ｎＡ／ Ｃ功能变化与染色体修饰 ㊀㊀在细胞核边缘， 常染色体和异染色质通过纤层蛋白连接 区域（ Ｌ ａ ｍ ｉ ｎ ｓ ａ ｓ ｓ ｏ ｃ ｉ ａ ｔ ｅ ｄｄ ｏ ｍ ａ ｉ ｎ ，Ｌ Ａ Ｄ ｓ ） 与Ｌ ａ ｍ ｉ ｎＡ／ Ｃ相连， Ｌ ａ ｍ ｉ ｎＡ／ Ｃ功能的变化影响细胞表观遗传的标志。 ３ ． １ ㊀Ｌ ａ ｍｉ ｎＡ／ Ｃ 功能改变与组蛋白甲基化 ㊀ 研究表明， Ｌ Ｍ Ｎ Ａ基因 突 变 影 响 着 染 色 质 在 核 内 的 定 位 与 分 布。在 Ｌ ａ ｍ ｉ ｎ Ａ （ Ｌ Ａ ５ ０ ） 突变的细胞， 细胞核边缘异染色质明显减 Δ Ｈ ３ Ｋ ２ ７ ｍ ｅ ３及 Ｅ Ｚ Ｈ ２下 少， 通过检测异染色质的标志发现，
１ ２ ］ 调， 并伴随着结 构 异 染 色 质 的 标 志 Ｈ ４ Ｋ ２ ０ ｍ ｅ ３的 上 调 ［ 。
型肌成细胞的蛋白质组学， 发现 ２ ４ ０种蛋白有明显差异， 包 括Ｓ Ｕ Ｎ ２ 、 Ｓ ｍ ａ ｄ ２ 、 Ｓ ｍ ａ ｄ ３ 、 Ｍ ｙ ｏ Ｄ等， 并且肌成细胞的增殖及分 化为肌细胞的能力明显低于正常细胞。 ５ ㊀Ｌ ａ ｍｉ ｎＡ／ Ｃ对干细胞命运的调控 ５ ． １ ㊀Ｌ ａ ｍｉ ｎＡ／ Ｃ对干细胞增殖的影响㊀Ｌ ａ ｍ ｉ ｎＡ／ Ｃ对干细 Ｒ Ｂ的表达， 并与 ｐ Ｒ Ｂ直接 胞增殖的影响是通过直接调控 ｐ 连接， 以及通过 Ｌ ａ ｐ ２ Ｒ Ｂ抑制其降解， ｐ Ｒ Ｂ结合 Ｅ ２ Ｆ α连接 ｐ
９ ］ 转录因子并降低其转录活性， 从而抑制细胞增殖 ［ 。
５ ． ２ ㊀Ｌ ａ ｍｉ ｎＡ／ Ｃ对干细胞分化的影响 ㊀ 干细胞具有很强 自我复制的能力， 并且在一定条件下能分化为多种细胞， 然 而使干细胞定向分化并用于临床治疗的方法有限。近年来 关于细胞力学调控干细胞分化的研究逐渐增多。 Ｂ ｅ ｒ ｇ ｑ ｖ ｉ ｓ ｔ
１ ０ ］ 等［ 发现， 核内蛋白 Ｓ ａ ｍ ｐ １的表达在 ｉ Ｐ Ｓ Ｃ ｓ 分化过程中伴
随Ｌ ａ ｍ ｉ ｎＡ／ Ｃ的表达而迅速上调， 并与 Ｌ ａ ｍ ｉ ｎＡ／ Ｃ 、 ｅ ｍ ｅ ｒ ｉ ｎ 相
１ １ ］ 互作用， 调节 ｉ Ｐ Ｓ Ｃ ｓ 的分化。Ｓ ｗ ｉ ｆ ｔ 等［ 研究证明， 在柔软环
同样， Ｇ ｅ ｓ ｓ ｏ ｎ 等
［ ７ ］