二、三分枝甘露糖簇衍生物的合成

2003年第23卷第6期,559～562

有机化学

Chinese Journal of Organic Chemistry

V ol.23,2003

N o.6,559～562

・研究论文・

二、三分枝甘露糖簇衍生物的合成

张晓茹 李英霞Ξ 丁

　宁 管华诗Ξ

(中国海洋大学　海洋药物研究所　青岛266003)

摘要　采取一种有效途径合成了二、三分支的甘露糖簇分子.甘露糖经烯丙苷化、乙酰基保护后,将其烯丙基的双键氧化得到带有羧基连接臂的甘露糖衍生物,然后再分别与1,62己二胺和三(22氨乙基)胺进行缩合反应,最后脱掉保护基,得到二分枝甘露糖簇化合物6和三分枝甘露糖簇化合物8.

关键词　甘露糖簇,抗病毒,糖簇,合成

Synthesis of Divalent and Trivalent Cluster Mannosides

ZH ANG,X iao2Ru LI,Y ing2X ia DI NG,Ning G UAN,Hua2Shi

(Institute o f Marine drugs,Ocean Univer sty o f China,Qingdao266003)

Abstract　T w o new com pounds of cluster mannosides were synthesized by a convenient method.Ally2D2 mannopyranoside(2),a key intermediate,was obtained in g ood yield by Fischer’s glycosidation method.Protection of2with acetyl group and the oxidization of double C C bond of allyl group with NaI O4/RuCl3afforded com pound 4.The coupling of1,62hexanediamine or tris(22aminoethyl)amine with4was carried out by using NHS/DCC to give 5and7,respectively.A fter deprotection,target m olecules6and8were obtained.Their structures were con firmed by IR,1H NMR,13C NMR and HRMS S pectra.

K eyw ords　cluster mannoside,anti2virus,glycocluster,synthesis

研究表明病毒、细菌、毒素和细胞表面的受体通常是多分枝结构,它与配体的连接有多个结合位点[1].病毒上的凝集素与宿主细胞糖蛋白上寡糖链的结合正是通过多个连接位点而识别、连接.这种结合方式的一个显著特点是可以提高糖基配体与蛋白质受体间的相互作用力,从而使配体与受体的结合更加牢固.因此,合成多分枝的抑制剂,对于更好地了解受体的结合作用,从而设计药物具有重要的指导作用[2].

人们发现合成甘露糖的簇集分子可以抑制某些病原微生物,如大肠杆菌H B101与宿主细胞(巨噬细胞、红细胞、肝内皮细胞等)的粘附.这可能是因为细菌凝集素的表面的糖识别区域(CRD)与合成的甘露糖簇集分子相同或类似[3].为进一步研究糖簇抑制病毒感染的活性,本文以甘露糖作为糖基供体,选择不同的连接臂以一种新的途径合成二、三分枝糖簇化合物,试图寻找合成糖簇分子的有效方法.1　实验部分

1.1　试剂与仪器

甘露糖、己二胺、高碘酸钠、甲醇钠、烯丙醇及DCC为国产A1R.级试剂;三氯化钌、D owex250x28(H+)为Aldrich公司产品;NHS,42二甲氨基吡啶(DM AP)为Sigma公司产品;三(22氨乙基)胺为ACROS公司产品;其他试剂及溶剂经常规方法精制干燥,柱层析硅胶用青岛海洋化工厂产100～200目硅胶.薄层用Merck公司高效板.J EO L JNM2ECP600核磁共振波谱仪(600MH z,青岛海洋大学),Nicolet Nexus470红外波谱仪(青岛海洋大学),Q2T of micro质谱仪(上海医工院).

1.2　化合物的合成

合成路线如Scheme1所示.

ΞE2mail:liyx417@

Received August8,2002;revised October8,2002;accepted December10,2002.　

国家基础研究重大项目前期研究专项(N o.2001CCA01600)资助项目.

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Scheme1

1.2.1　D2吡喃甘露糖烯丙苷(2)的合成

将11140g D owex2502x28(H+)树脂[4]加入到100m L烯丙醇中,加热回流30min后,过滤,洗涤得到预处理的树脂.然后将预处理树脂、烯丙醇(222m L,3125m ol)和无水D2甘露糖(20100g,0111m ol)的混合物加热回流90min.趁热过滤,滤液浓缩至干,得粗产物24115g.薄层分析显示含α2,β2两种异构体,其中一种占优势.未经分离粗产物直接进行下一步反应.主产物R f=0175[乙酸乙酯∶异丙醇∶水=9∶4∶2, V∶V∶V].

1.2.2　2,3,4,62四2O2乙酰基2α2D2吡喃型甘露糖烯丙苷(3)的合成

将混合物2(23.95g)溶于无水吡啶(103m L,1131m ol)中,加入无水乙酸酐(5114m L,01544m ol)和DM AP(1130g, 010109m ol),室温下搅拌过夜.依次加入甲醇(50m L×3)和甲苯(30m L×3)旋转蒸发,所得残渣溶于CH2Cl2(200m L),分别用1m ol/L稀盐酸100m L,250m L水和250m L饱和NaCl溶液洗涤.有机层用无水Na2SO4干燥.滤液浓缩后,残余物用硅胶柱层析精制(石油醚∶乙酸乙酯=7∶2,V∶V).浓缩液放置过夜得无色立方状晶体19146g,收率4512%.R f= 0158(石油醚∶乙酸乙酯=4∶3,V∶V),m1p.59～61℃;1H NMR(CDCl3)δ:5190(dddd,J=1014,1217,1319,1713 H z,1H,H22′),5138(dd,J=313,919H z,1H,H23),5132 (dq,J=114,1713H z,1H,H23′a),5129(t,J=919H z, 1H,H24),5125～5126(m,1H,H22),5124(dq,J=114, 1014H z,1H,H23′b),4187(d,J=117H z,1H,H21),4129 (dd,J=512,1214H z,1H,H26a),4119(ddt,J=114,512,1217H z,1H,H21′a),4111(dd,J=215,1214H z,1H,H2 6b),4104(ddt,J=114,613,1318H z,1H,H21′b),4100～4102(m,1H,H25),2115,2111,2104,1199(4s,each3H, 4×OAc);13C NMR(CDCl3)δ:17015,16919,16917,16916 (4×CH3CO),13218(C22′),11813(C23′),9615(C21),6915 (C22),6819(C23),6815(C21′),6814(C25),6610(C24), 6213(C26);IR(K Br)ν:3001(C C—H),1654(C C), 1743(C O)cm-1.

1.2.3　2,3,4,62四2O2乙酰基2α2D2吡喃甘露糖羧甲苷(4)的合成

将3(2100g,5115mm ol)溶于CH2Cl2∶MeCN∶H2O=2∶2∶3(V∶V∶V,14m L)的混合溶剂中.依次加入NaIO4(4120g, 1916mm ol)和RuCl3[5](01024g,0111mm ol),反应混合液室温下搅拌2h后.再加入NaIO4(4120g,1916mm ol),继续搅拌2 h.然后用水(120m L)稀释.CH2Cl2萃取.无水Na2SO4干燥.滤液浓缩得粘稠固体41190g,R f=0130(氯仿∶甲醇=10∶1,V∶V).经薄层分析产物较纯,几乎定量反应,未经纯化,直接进行下一步反应.IR(K Br)ν:3230(COOH),1747 (CO—OEt)cm-1.

1.2.4　N,N′222O2(2,3,4,62四2O2乙酰基2α2D2吡喃型甘露糖基)乙酰基己二酰胺(5)的合成

将4(0167g,1165mm ol)溶于乙二醇二甲醚(5m L),于4℃依次加入DCC(0135g,117mm ol)和NHS(0119g,1165 mm ol).冰浴下反应半小时后,室温搅拌过夜,过滤沉淀N, N′2二环己基脲(DCU),滤液浓缩.将其溶于CH2Cl2中,加入己二胺(87mg,0175mm ol),室温搅拌过夜.反应液浓缩后用

065 有机化学V ol.23,

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