2型糖尿病的胰岛素治疗

Adapted from UK Prospective DiabeΒιβλιοθήκη Baidues Study (UKPDS) Group. Diabetes. 1995; 44:1249-12
胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷： 2型糖尿病发病机理
胰岛素 敏感性
胰岛素 分泌 50%
70% -100% 150% 100% 2型 糖尿病 糖耐量低减 出现胰岛 素抵抗 正常糖代谢
1
5
10 30
15 25
Gly
20
Glu Arg Gly
Thr Lys Pro Thr Tyr Phe Phe
胰岛素的生物合成
胰岛素 结构基因 mRNA
翻译
前 胰岛素原
核糖体
酶
储存在同一个分泌颗粒中， 总储存量为300U
锌-胰岛素六聚体 C肽(31个氨基酸)
内质网
胰岛素原 (86个氨基酸)
酶
锌-胰岛素 原六聚体
胰岛素的结构
A链
S
S
GLy LIe Val Glu GLn Cys Cys Thr Ser Lle Cys Ser Leu Tyr Gln Leu Glu Asn Tyr Cys Asn
1
5 S S
10
15 S S
21
B链
Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Lau Tyr Leu Val Cys

神经系统



植物神经系统：交感神经兴奋，升糖激素释放增大， 血糖升高；副交感神经(迷走神经)兴奋时，如餐后血糖 升高刺激迷走神经可引起胰岛素分泌增大，血糖下降； 中枢神经 神经肽
影响胰岛素释放的因素 II

内分泌激素

胰岛激素：胰升血糖素、生长抑素； 胃肠激素：胰泌素、胆囊收缩素、胃泌素、抑胃肽； 其它升糖激素：生长激素、糖皮质激素、儿茶酚胺等
折叠
高尔基体
胰岛素的分泌



通过细胞胞泌作用，释放入血液 基础分泌量：24U，进餐刺激：24U Ca++增加微管微丝活动，加速细胞颗粒 的移动 细胞的胰岛素分泌主要是由葡萄糖介导
生理状态下葡萄糖刺激 胰岛素释放的模式
葡萄糖转运蛋白－２ 葡萄糖 葡萄糖激酶 葡萄糖 代谢 信号 分泌颗粒
ATP ADP
2型糖尿病的胰岛素治疗
中山大学附属第二医院内分泌科 杨川
胰岛素的发现者
Banting and Best
Macleod and Clowes
第一个胰岛素的应用者（1）
第一个胰岛素的应用者（2）




14岁的男孩，处于死亡 边缘 1922年1月1日接受胰岛 素注射----注射部位形成 脓肿 1月23日再次接受Collip 提取的胰岛素注射----血 糖正常，尿糖及尿酮体 消失 生存到27岁
胰岛素的代谢与分解

结合 胰岛素不与血浆蛋白结合，但同胰岛素抗体结 合，这种结合使血浆胰岛素的作用时间延长 半衰期 4-5分钟 清除 主要在肝脏和肾脏清除 流经肝脏的胰岛素约40%被提取并被代谢分解 肝脏、肾脏和周围组织对胰岛素的代谢清除率 比约为6:3:2


药用胰岛素种类



动物胰岛素 猪胰岛素 牛胰岛素 人胰岛素 半生物合成人胰岛素 基因重组人胰岛素 胰岛素类似物
胰岛素按作用时间分类

超短效

速效胰岛素类似物： Aspart(诺和锐), Lispro(优泌乐) 可溶性胰岛素:

短效胰岛素



中效胰岛素
锌或鱼精蛋白悬浊液 锌悬浊液: PZI 长效胰岛素类似物 : Detemir，Glargin

长效胰岛素

胰岛素使用适应证
1型糖尿病 2型糖尿病

G-6-P K+ATP 去极化 钙内流
钙内流
胰岛素分泌
胰岛素的分泌时相
第一时相：快速分泌相 细胞接受葡萄糖刺 激,在0.5-1.0分钟的 潜伏期后,出现快速 分泌峰,持续5-10分钟 后下降 第二时相：延迟分泌相 快速分泌相后出现的 缓慢但持久的分泌峰, 位于刺激后30分钟左 右

静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌
口服药无效者 急性并发症或严重慢性并发症 应激情况(感染,外伤,手术等) 严重疾病 (如结核病) 肝肾功能衰竭
妊娠糖尿病
各种继发性糖尿病(胰腺切除,肾上腺皮质激
素增 多症,慢性钙化性胰腺炎等等)
胰岛素治疗观念的改变
胰岛素治疗不再被认为是长期口服降糖药联合 治疗失败后的最终手段，而是为了达到血糖控 制目标而宜早使用的治疗方法； 短期胰岛素强化治疗具有快速控制血糖和显著 改善胰岛功能的作用； 胰岛素治疗方式力求模拟生理性胰岛素分泌模 式。
大血管病变
30%
50% 70% 100%
胰岛素分泌
20 30
糖尿病病程
Adapted from International Diabetes Center (IDC). Minneapolis, Minnesota.
UKPDS 研究中 细胞功能的渐进恶化
100 80
-细胞的功能 (% )
60
40
20
年限
0 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 1 2 3 4 5 6
100 第一时相
80
血浆胰岛素U/L
60
第二时相
40
20 0 0 30 60 90
时间 (分钟)
影响胰岛素释放的因素 I

营养物

葡萄糖：有效刺激阈浓度：4mmol/L(72mg/dL)，最佳 反应浓度范围：5.5-17mmol/L(100-300mg/dL); 氨基酸：能增强葡萄糖对胰岛素分泌的刺激作用。

药物：如离子通道活性剂

钾离子通道激动剂：如多种降压药、长压定、利尿剂 钾离子通道阻滞剂：如磺脲药； 钙离子通道激动剂 钙离子通道阻滞剂：如硝苯吡啶、尼莫地平、尼群地平等
影响胰岛素释放的因素 III

其它： 饥饿：糖代谢减慢，胰岛素分泌减少 运动：使外周组织对胰岛素的敏感性增强 ，胰岛素分泌减少； 年龄：衰老使胰岛B细胞葡萄糖的反应性 下降，胰岛素快速反应迟钝。
2型糖尿病胰岛素治疗的进阶方案
OHA联合治疗，血糖控制无法达标 第1阶段 白天OHA＋睡前胰岛素
血糖控制无法达标
第2阶段 停用OHA，每天二次胰岛素 血糖控制无法达标
第 3阶 段
每天多次胰岛素（MDI）
2 型糖尿病的自然病程
餐后 血浆葡萄 糖
126 mg/dL
空腹
胰岛素抵抗 相对 细胞功 能
20 10 0 10