2023体外血液吸附治疗脓毒症的研究进展(全文)
内毒素吸附治疗脓毒症的研究进展
中国血液净化2019年2月第18卷第2期Chin J Blood Purif,February,2019,Vol.18,No.2·血液滤过吸附·内毒素吸附治疗脓毒症的研究进展冉晓1李树生1【摘要】脓毒症是机体对感染的反应失调而导致危及生命的器官功能障碍，是重症患者死亡的主要原因。
内毒素是机体触发炎症级联反应的重要因素。
脓毒症患者体内内毒素水平的增加会导致死亡率提高，目前普遍认为清除脓毒症患者体内内毒素是改善预后的有效手段。
内毒素吸附产品可有效吸附内毒素，改善患者的血流动力学，可能改善患者预后。
近年来，内毒素吸附产品主要包括多黏菌素B 吸附柱(polymyxin B-immunobilized fiber,PMX)以及吸附性血滤膜(oXiris)。
本文对近年来内毒素吸附产品治疗脓毒症的临床研究进展进行了综述。
【关键词】脓毒症；内毒素；炎症因子；吸附膜；研究进展中图分类号：R459.5文献标识码：A doi:10.3969/j.issn.1671-4091.2019.02.0151脓毒症与内毒素脓毒症与其诱发的多器官功能障碍是目前重症患者的主要死亡原因之一。
内毒素是机体引发脓毒症级联反应的重要因素。
内毒素广泛存在于革兰氏阴性菌细胞壁的最外层结构中，由类脂、多糖和蛋白质等组成，当细菌死亡、溶解或用人工方法破坏细菌细胞壁结构后得以释放。
大量内毒素进入血液，浓度超过40ug/L 即为内毒素血症，临床表现为不同程度的寒战、发热、低血压等症状及体征。
体内高内毒素水平刺激多种细胞如单核细胞、巨噬细胞、粒细胞和内皮细胞活化，产生大量炎症介质，如TNF-α、IL-lβ、IL-6、IL-8等；此外，内毒素可活化凝血系统与补体系统，最终导致全身炎症反应综合征(sys-temic inflammatory response syndrome，SIRS)、多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunc-tion syndrome,MODS)，甚至多器官功能衰竭等[1]。
脓毒症发病机制的研究进展
脓毒症发病机制的研究进展一直以来，严重脓毒症和脓毒性休克都是PICU常见的危重症。
其发病机制复杂，涉及机体多脏器功能改变。
对其发病机制的探索一直是全世界研究的热点。
本文将近几年来国内外对脓毒症发病机制的研究进展汇总并分类叙述，以便大家及时了解相关动态。
[Abstract] For a long time，severe sepsis and septic shock are quite common and critical ill in PICU. The pathogenesis is very complicated and it relates to the changes in function of multiple systems and organs. The research about pathogenesis is a hotspot all over the world. This paper gives a summary and classification narrative of progress in pathogenesis of sepsis which have been researched nearly several years both in China and abroad. And this paper would help doctors keep track of the latest developments in the severe disease.[Key words] Sepsis；Pathogenesis；Research progress中华医学会儿科学分会急救学组对全国14家三级甲等儿童医院或综合医院儿科重症监护室（PICU）进行了脓毒症的流行病学调查，共纳入危重患儿7123例，其中脓毒症1452例，严重脓毒症454例，脓毒性休克209例，危重患儿的脓毒症、严重脓毒症、脓毒性休克患病率分别为20.4%、6.4%和2.9%，病死率分别为6.5%、29.9%和45.5%[1]，说明脓毒症、严重脓毒症、脓毒性休克是PICU 常见的危重症，且病死率高，因此正确认识并全面掌握其发病机制对提高治愈率、降低死亡率、改善预后有极其重要的意义。
2023脓毒症休克：管理和预后全文
2023脓毒症休克：管理和预后（全文）摘要脓毒症和脓毒症休克在过去几十年中变得越来越普遍。
随着这一增长，脓毒症仍然是入住ICU的最常见原因，也是最常见的死因之一，给医疗机构带来了巨大负担。
脓毒症休克对患者的生活造成了毁灭性的后果，包括器官衰竭和其他长期并发症。
由于其动态的临床表现，已经制定了有效改进诊断和管理的指南和工具。
然而，由于目前的指南和研究对比存在不一致性，仍然需要循证标准化程序来诊断、治疗和随访脓毒症和脓毒症休克患者。
标准化将有助于医生更好地管理脓毒症，最大限度地减少并发症和降低死亡率。
脓毒症休克由于其临床特征和生理动力学的多样性，通常难以控制，影响预后。
因此，本综述介绍了文献中关于脓毒性休克诊断、管理和预后的可用数据,以概述脓毒症休克的最新最佳实践方法。
类别：急诊医学、预防医学关键词：指南，管理，诊断，脓毒症，脓毒症休克引言及背景脓毒症是入住ICU的主要原因，也是高收入国家的主要死亡原因，给公共卫生带来了巨大负担。
2009年，脓毒症是美国最昂贵的医疗保健疾病，占医院总费用的5%。
由于治疗每位脓毒症患者的费用约为5万美元。
此外，在英国进行的研究估计，治疗严重脓毒症每年将花费医疗系统约25亿英镑。
2008年至2012年间在加泰罗尼亚进行的一项研究发现脓毒症的发病率每年增加7.3%,从2008年的167.2/10万人增加到2012年的261.8/10万人。
不过，全球发病率的增长率估计为9%o据报道，截至2017年，脓毒症每10万人中有148.1人死亡，每年约有800万人死亡。
其死亡率从高收入国家的15-30%到低收入国家的50%或更高不等。
研究表明，与脓毒症相关的入住ICU人数呈上升趋势。
2010-2015年，美国费城三家医院与脓毒症相关的入院率从3.9%增力口至IJ9.4%,而新西兰和澳大利亚的这一数据，则从2000年的7.2%增力□至IJ2012年的11.1%。
尽管流行病学统计数据仍然缺乏，尤其是在中、低收入国家，但最近一项旨在确定全球脓毒症发病率的评估发现，脓毒症和严重脓毒症的总体发病率分别为每10万人/年288例和148例。
血液净化治疗脓毒症的应用进展
血液净化治疗脓毒症的应用进展摘要：脓毒症是宿主对感染的反应失调导致的危及生命的器官功能障碍性疾病。
疾病由性别、年龄、种族、遗传、疾病并发症、环境因素等病原及宿主因素共同作用诱发。
疾病的临床发病率相对较高，发展迅猛，是临床感染导致死亡的重要原因。
血液净化技术是近年来应用于脓毒症治疗中脏器功能支持的主要手段，且为临床脓毒症疾病治疗的争论热点。
研究对脓毒症的临床研究现状、不同血液净化方式的应用机制以及临床应用情况加以阐述，旨在为后续临床脓毒症患者的血液净化治疗提供指导依据。
关键词：血液净化脓毒症进展脓毒症患者临床多表现为呼吸急促、发热、心动过速以及白细胞增加等。
其临床发病凶险，发病率高。
严重降低患者的生活质量，威胁患者的生命健康[1]。
疾病致病多由微生物感染引发，故临床对针对炎性细胞及介质加以治疗，但临床相关治疗效果欠佳[2]。
因此强化脓毒症的早期诊断以及及时有效治疗是降低疾病致死的关键所在。
本次综述了血液净化治疗脓毒症的应用进展，分析其临床应用可行性。
一、脓毒症的临床研究分析1.1 脓毒症的临床现状及表现脓毒症在临床发病率较高，主要发生于危重症感染患者，尽管医疗诊疗水平以及机体器官功能支持技术不断的发展进步，但脓毒症患者高血糖、炎性介质失衡等严重威胁患者疾病预后，增加患者死亡率，威胁患者生命安全[3]。
脓毒症多发于外科手术患者、多发伤患者以及严重烧伤患者等，另其在糖尿病、白血病、慢性阻塞性支气管炎以及再生障碍性贫血等慢性疾病患者中亦可发生。
患者常表现为发热、寒战、呼吸心率加快、C反应蛋白以及降钙素原增高性感染现象、血管阻力降低及心排出量增加等血流动力学改变、血糖升高等代谢性变化、肌酐尿素氮增高及血小板减少等脏器功能紊乱、组织灌注变化等。
对于脓毒症疾病的诊断主要依据其全身症状、炎性指标、血流动力学指标、器官功能障碍参数以及组织灌流参数等的判定。
1.2 脓毒症的临床发病机制分析脓毒症的临床发病机制尚未完全明确，与全身炎症效应、免疫功能异常、凝血障碍、组织损伤、基因多态性等多方面机制相关。
血液吸附临床治疗进展
部分毒物清除临床验证结果 部分毒物清除临床验证结果
军事医学科学院附属医院 全军中毒救治专科中心
血液灌流治疗急性中毒的治疗方案
普通药物、 一、普通药物、毒物中毒 经首次血液灌流治疗后病情稳定者， 1、经首次血液灌流治疗后病情稳定者，于次日 及第三天分别再行一次血液灌流，全程治疗总共3 及第三天分别再行一次血液灌流，全程治疗总共3 次。 2、经首次血液灌流治疗后病情仍未得到明显改 善者，进行血液灌流每4小时1 善者，进行血液灌流每4小时1次，入院当天总共 完成3 次日根据患者的病情再决定治疗方案。 完成3次，次日根据患者的病情再决定治疗方案。
日本学者治疗： 日本学者治疗：连续血液灌流 早期进行血液灌流是目前公认的清除毒物的 最佳方法。 最佳方法。 血液灌流的清除能力是透析的 5 ～ 7 倍。
• Yang TS， Chang YL ，Yen CK. Haemoperfusion treatment in TS， paraquat［ pigs ，experimentally intoxicated by paraquat［J］. Hum Exp Toxicol，1997，16（12）：709）：709 Toxicol，1997，16（12）：709-715.
2、维持及替代重要脏器功能，特别是肾脏、肝脏功能。 维持及替代重要脏器功能，特别是肾脏、肝脏功能。
治疗中毒导致的肾功能衰竭： 治疗中毒导致的肾功能衰竭： 急性肾功能衰竭: 不论其病因为何，由于可很快引起高血钾、 ①急性肾功能衰竭: 不论其病因为何，由于可很快引起高血钾、 水中毒、急性肺水肿、尿毒症等严重并发症，常可导致病人迅速死亡， 水中毒、急性肺水肿、尿毒症等严重并发症，常可导致病人迅速死亡， 故一旦诊断成立，即应采用透析等血液净化措施。 故一旦诊断成立，即应采用透析等血液净化措施。在尿毒症尚未发生 前之“预防性透析”对改善预后往往有决定性作用。 前之“预防性透析”对改善预后往往有决定性作用。 慢性肾功能衰竭：用于终末期病人的生命维持、 ②慢性肾功能衰竭：用于终末期病人的生命维持、可逆性尿毒症 病人危象期。 病人危象期。 治疗中毒导致的肝功能衰竭、肝性脑病。 治疗中毒导致的肝功能衰竭、肝性脑病。 治疗MODS MODS。 治疗MODS。 3、维持内环境平衡:生命体征；水、电解质平衡。 维持内环境平衡:生命体征； 电解质平衡。
血液净化技术在脓毒症中的应用进展研究
World Latest Medicne Information (Electronic Version) 2018 Vo1.18 No.4834投稿邮箱：zuixinyixue@·综述·血液净化技术在脓毒症中的应用进展研究何五建1，张斌2（通讯作者）（1.青海大学，青海 西宁 810016；2.青海省人民医院，青海 西宁 810007）0 引言脓毒症实际上是因感染诱发的全身炎性反应，导致促炎以及抗炎细胞因子明显增加，造成机体免疫功能出现紊乱的一种综合性疾病。
有研究发现，在ICU 患者中有相当一部分患者均患有脓毒症，其比例高达37.3%[1]。
脓毒症病情通常较重，极易诱发死亡，随着医疗技术的不断发展和进步，近几年来脓毒症的病死率已经有所下降，但是也仍高达27.8%。
有报道称，国外住院患者每天的脓毒症发生率都在持续增长，脓毒症仍是诱发脓毒症患者死亡的重要因素[2]。
对于脓毒症的治疗，临床上仍主张以感染源控制为主，同时对其开展抗生素治疗，然而，目前临床上尚未有针对脓毒症炎性反应的确切对症治疗方法。
近年来，临床上对于脓毒症的治疗积累了不少经验，血液净化技术在脓毒症治疗中的应用也越来越广泛，但是，目前还没有具体的临床研究数据表明其有效性。
1 血液净化的理论依据根据国外关于峰浓度的假说，通过运用相关技术能够实现对血液中包含的炎性介质以及细胞因子的有效清除，从而改善患者预后，同时还能够帮助促炎介质以及抗炎介质调整到平衡状态，避免对机体器官造成严重损害，减少病亡现象[3]。
还有国外研究发现，对人体血液中的炎性介质等进行清除后，会造成其在间质以及血液间的水平出现改变，间质内的炎性介质会逐渐转移至血液内，之后被清除至某个水平，处于该水平的炎性介质不会对组织器官造成损害[4]。
国外学者关于炎性介质传递假说的研究表明，借助高容量血液滤过技术，将置换流量控制在3 L/h 至5 L/h 范围内，可促进机体淋巴流动急剧加快，待炎性介质以及细胞因子逐步传至血液，能够帮助其慢慢被清除[5]。
最新：脓毒症血液净化治疗技术临床研究现状
最新：脓毒症血液净化治疗技术临床研究现状脓毒症是宿主对感染的免疫反应失调引起的危及生命的器官功能障碍，是危重症患者最主我国重症监护室要的死因。
CHESS研究(Chineseepidemio1ogica1studyofsepsis)发现z (intensivecareunit,ICU)的患者中脓毒症的发病率为20.6%,90d病死率为35.5%o脓毒症严重威胁着人民健康，给我国带来了沉重的经济和卫生保健负担。
近年来，研究发现血液净化在危重症脓毒症患者中应用时可降低患者炎症因子水平、改善血流动力学及替代功能障碍的器官，具有良好的临床应用前景。
1脓毒症血液净化治疗原理急性肾损伤(acutekidneyinjury,AKI)是脓毒症最常见的并发症之一，脓毒症相关性急性肾损伤是脓毒症患者死亡的独立危险因素。
在脓毒症休克患者中，合并有AKI的患者60d病死率是不合并AKI患者的3~5倍。
连续性肾脏替代治疗(continuousrena1rep1acementtherapy,CRRT)和间歇性血液透析治疗均可用于脓毒症合并AKI患者的肾脏替代治疗。
针对血流动力学不稳定的脓毒症患者，CRRT有利于患者液体平衡管理和血流动力学稳定。
近年来，随着血液净化治疗技术的发展，除传统的肾脏替代作用外，血液滤过和血液吸附等新型血液净化治疗技术还可显著地清除脓毒症患者血液循环中异常的细胞因子、内毒素等炎症介质。
目前，血液净化治疗调节脓毒症免疫反应的主要假说包括“细胞因子峰值假说”（2003年）、“阈值免疫调节假说”（2004年）及“白细胞趋化动力学模型”（2011年）0鉴于此,Monard等提出脓毒症患者血液净化治疗的潜在靶点主要包括：（1）清除血液循环中的病原体（细菌、真菌及病毒等）；（2）清除血液循环中的炎症细胞因子；（3）清除血液循环中的内毒素和其他损伤相关模式分子；（4）清除被异常激活的白细胞或重组白细胞。
Moriyama等进一步认为高迁移率族蛋白B1（high-mobi1itygroupbox-1,HMGB1）和组蛋白等损伤相关模式分子同样可作为血液净化技术治疗脓毒症的靶点。
2023体外血液吸附治疗脓毒症的研究进展(全文)
2023体外血液眼附治疗服毒症的研究避展（全文）1农毒症是由机体对感染的反应失调所致，可导致多脏器的功能受损。
一项基于高收入国家流行病学资料的研究估算，全球范围内，每年至少奇530万例患者死于隙毒症及真相关井发症，真住院病死率达17%，是重症患者死亡的最主要原因之一，也是当前全球医疗卫生系统面｜｜伍的严峻挑战之一。
随着研究的深入对真发病机制高了更进一步的认识，临床救治手段不断完善。
近年来，体外血液吸附作为隙毒症的一种非药物治疗措施逐渐受到重视。
基础和临床研究证明，对于陈毒症特别是陈毒性休克等危重症，体外吸附是一种积极可行的｜｜伍床选择。
本篇综述主要阐述了已有研究报道或已在临床应用的几种体外血液吸附技术及真相关研究进展。
1 体外血液吸附体外血液吸附技术是f旨在体外循环中，通过血液与不同吸附材料的接触，选择性或非选择性地结合清除血液中的毒素或真他有害物质，真主要原理是静电吸引、范德华力、亲脂疏水特性以及三维网状分子筛结构等。
相较于常规血液透析及血液滤过，血液吸附技术真奇更强的大、中分子及脂溶性物质清除能力。
理论上而言，通过吸附治疗及时去除血液中的陈毒症相关溶质分子，就再可能阻断一系列的炎症级联反应，恢复促炎和抗炎细胞因子之间的生理平衡，限制疾病的进－步发展。
截至目前，已开发出多种墓于不同作用机制的体外血液吸附装置，研究结果亦不尽相同，高待进一步深入探讨。
2 体外血液吸附治疗隙毒症的机制2.1 病原体吸附FcMBL磁性颗粒及滤器Kang等将墓因工程改良的甘露糖结合凝集素FcMBL包覆在磁’性纳米颗粒表面，利用甘露糖结合凝集素与PAMPs的结合特性，设计出了一种新型病原微生物捕获装置。
经体外研究及动物实验验证，该吸附装置具有较好的生物相窑性，可以高效清除血液中的大肠忏菌、金黄色葡萄球菌等多种病原体和毒素，但由于FcMBL磁性颗粒的复杂性及高昂的成本，限制了真临床应用。
该研究团队在此基础上加以改进，制备了FcMBL涂装的聚翻，中空纤维滤器。
2024脓毒症期间吸附性血液滤过治疗的实施
2024脓毒症期间吸附性血液滤过治疗的实施治疗启动时机：在治疗启动时机上，欧洲和亚太专家推荐意见均建议，若临床判断应使用吸附性血液滤过开展CRRT z则应尽快启动治疗。
滤器更换频率：在滤器更换频率上，OXiriS使用说明书规定使用时间最长不超过72h,欧洲专家未对此提出推荐意见，他们认为滤器治疗持续时间和使用过滤器数量不应固定，而应取决于治疗疗效。
而亚太专家经过讨论，推荐在CRRT启动12~24h内更换，尤其在细胞因子水平持续较高，即出现细胞因子风暴的情况下，并提出可根据临床情况提高更换频率。
另外，如果患者病情显著改善或CRRT即将停机，也可延长使用时间至72h。
治疗初期12~24h内更换滤器的意见与华西医院的临床经验相符,其认为是否需要更换滤器主要取决于滤器膜吸附的饱和程度，因此可以提高更换频率。
尤其是在治疗初期，可有利于保证充分的吸附效果。
血流速度设定:在血流速度设定上，欧洲专家未提出推荐意见，亚太专家会上多数专家认为血流速度在150~200mL/min较为合适，通常可达到预期的治疗剂量，且对血流动力学影响较小。
部分专家认为起始血流量设定可略低，如80mL/min,再根据患者血流动力学状态逐渐调至150mL∕min o达成剂量:在达成剂量上，欧洲专家推荐意见未提及，亚太专家会议上，大部分专家认为废液剂量应为KDIGO指南建议的20~25mL∕(kg∙h),处方剂量则为30-35mL∕(kg∙h\抗凝方式选择:在抗凝方式选择上，欧洲专家推荐意见建议使用局部枸椽酸抗凝(regionalcitrateanticoagulation,RCA),尤其在合并凝血功能障碍的患者中，亚太专家推荐意见未提及抗凝，但在讨论中专家提出应根据患者病情选择抗凝方案。
OXiriS膜材上带有肝素涂层，在治疗过程中亦可吸附肝素，因此，部分专家认为即使无抗凝方案也能实现较满意的治疗。
然而，重症患者常处于高凝状态，对于无出血风险的患者，可考虑使用RCA0治疗效果和停止时机:判断在判断治疗效果和停止时机上，欧洲专家推荐意见提出了具体指标，建议以血管升压药剂量调整作为判断吸附性血液滤过治疗成功的首要指标，这一点与欧洲专家将改善血流动力学参数作为治疗关键目标的考虑一致。
oXiris脓毒症AKI治疗新进展
Rimmelé, et al. NDT. 2023.
Bagshaw SM, Kidney Int. 2023.
22
治疗剂量 | 提议 20-25ml/kg·h 旳达成剂量
IVOIRE 研究
• HVHF（70ml/kg·h）相比原则剂量 HF （35ml/kg·h）未能改善 28d 生存率、血 流动力学指标以及器官功能
• 肾血管 & 肾小管内皮损害 • 肾内血液重分布 & 微循环障碍 • 肾小球灌注压下降 & 滤过压下降 • ……
Kellum JA. Nat Rev Nephrol. 2023
5
1
脓毒症 & 脓毒症 AKI 病理生理
2
脓毒症 AKI 旳血液净化治疗
3
oXiris 技术原理 & 有关研究
4
oXiris 临床应用教授提议
HVHF: 高容量血液滤过； CPFA: 连续性血浆滤过吸附； RAD: 肾小管细胞辅助装置； SCD: 选择性细胞分离装置
7
脓毒症 AKI 血液净化 — 治疗靶标
预防
抗菌药物 &
感染源控制
优化血流 动力学
液体、血管活 性药等
免疫调整 &
靶向治疗
血液净 化治疗
内毒素清除
机制：吸附、灌流吸附、血浆置换、杂合疗法 代表：oXiris、Toraymyxin、TPE、CPFA
Rimmelé, et al. NDT. 2023.
17
临床研究：oXiris 明显改善脓毒症休克AKI患者 SOFA 评分
Shum HP et al.Hong Kong Med J2023 ;19:491-7
脓毒血症的治疗新进展
ｔ ａｍｅ ｔ ｆ ｅ ｖｃ ｌ ｒｄ ｃ ｏ ａ ｒ ｔ ｎ ｏ ｃ ｒ ｉａ ａ ａ ｐ ￣ｙ： ｐ ｒ １ 一 ｄｓ — ｐ ｅ ｅｖｎ ｅ ｉ ｌ ａｔ ｉｃ ｒ ｓｒ ｉｇ
ｆｎｔ ｎｌ ｅ ｉ ｉ ｕｇｒ［］Ｎ ｕｏ ｇｒ，０２ ５ （ ｕ ｐ） ｕｃｏａ ｃｒ ｃ ｄ ｃｓｒ ｙＪ ．ｅｒ ｕ ｅ ２０ ，１５Ｓｐ１： ｉ ｖ ａ ｓ ｌ ｅ ｓ ｙ ｒ
吉林医学 ２１ ０２年 ４月 第 ３ 第 １ 期 ３卷 １
究， 确立 重要 的体 表 和 骨 性 结 构 间关 系 ， 于 推 进 内镜 下 手 术 对 进 一 步 发 展 有 重 要 作 用 ， 时 应设 立 内 镜 模 拟 手 术 器 械 ， 化 同 强 术者手术技巧熟练程度 的训练 ， 以期 进 一 步 减 少 术 中 操 作 的 偏 差 和 缩 短 手 术 时 间 ， 少 术 区 出血 和 对 周 围 软 组 织 牵 拉 造 减
血液吸附的临床应用及新进展
幼儿中毒病例简介
（暨南大学附属第一医院血液透析中心 李佛兰等）
患儿，男，18个月。2003年5月14日9点半 左右家人发现其误服氯氮平80多片。当时神 清，立送医院。约10点到达急诊，神志不清， 呼之不应，浅昏迷，四肢抽搐。入院后，患 儿病情加重，出现呼吸困难，三凹征阳性， 意识障碍加重，中昏迷。给予面罩吸氧，心 电监护。下午2点40行树脂血液吸附一次。 次日晨清醒，生命体征恢复。住院6天，痊 愈出院。
血滤机
CRRT机
5
（二）体外循环设备
MARS 机
人工肝机
6
(四)血液净化的主要方法
血液透析（HD） 血液滤过（HF） 血液吸附/血液灌流（HP） 血浆置换（PE） 人工肝支持系统（ALSS） 连续性血液净化（CBP）
7
二、血 液 吸 附 （Hemoadsorption）
的临床应用
定义：
又叫血液灌流 （hemoperfusion, HP）， 是一种在体外循环中，应用高分子材 料吸附剂清除人体血液中的外源性和 （或）内源性的毒物的一种血液净化 手段。
应用
血液净化治疗
血液净化是目前唯一被证实能有效的清 除体内毒物的方法，特别对分布容积小于 1L/Kg的毒物有非常理想的效果。 用于急性中毒的血液净化方法主要有3种：
血液透析（HD） 血液吸附（HA） 血浆置换（PE）
15
血液透析（HD）： 适用于水溶性的小分子毒物的清除。目前
证实有绝对透析指征的毒物有：甲醇、乙醇 和锂盐。绝大多数毒物无透析指征。
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血液吸附的治疗时间
一般血液吸附120-150min左右 ， 吸附剂已接近吸附平衡，若有必要继 续吸附治疗，则可在120min后换用 新的灌流器。
脓毒症体内外模型研究进展
·综述·脓毒症体内外模型研究进展 李 晗1，2， 田李均2， 韩旭东2关键词： 脓毒症； 动物模型； 细胞模型中图分类号：R631 文献标识码：A 文章编号：1009-7708 ( 2020 ) 01-0102-05DOI: 10.16718/j.1009-7708.2020.01.019Research update on in vivo and in vitro models of sepsisLI Han, TIAN Lijun, HAN Xudong （Medical School of Nantong University, Nantong Jiangsu 226001, China）基金项目： 江苏省南通市卫健委市级重点学科支持项目（w x 2017002）；南通市科技计划项目（MS12017004-2，MS12018040）。
作者单位：1. 南通大学医学院，江苏南通 226001； 2. 南通市第三人民医院重症医学科。
第一作者简介： 李晗（1993—），女，硕士，住院医师，主要从事脓毒症相关研究。
通信作者：韩旭东，E-mail：hanxudong9610@。
脓毒症（sepsis）被定义为机体对感染反应失调所致的危及生命的器官功能障碍 [1]，是危重症患者死亡的主要原因。
近年来，脓毒症的患病率和脓毒症相关死亡人数一直在增加 [2]。
Fleischmann等 [3]研究指出，脓毒症的总体院内病死率约为25%～30%，当存在休克时，则高达40%～50% [4-5]，迄今为止还没有有效的特异性抗脓毒症治疗措施，脓毒症及其相关并发症仍是当代医学的一大挑战，也是全世界重症监护病房长期存在的问题。
然而脓毒症潜在的病理生理学机制至今仍知之甚少。
为了研究脓毒症复杂的分子学机制、深入了解脓毒症期间机体损伤后发生的病理生理变化，进而发现潜在的治疗药物，各种实验模型相继出现。
本文将对脓毒症体内外实验模型分别进行阐述，为适宜而准确地应用实验模型去研究脓毒症的病理生理学机制和测试潜在的新型治疗药物提供理论依据。
2023脓毒症患者的免疫治疗(全文)
2023脓毒症患者的免疫治疗（全文）随着人口的老龄化、肿瘤发病率上升及侵入性医疗手段的增加，脓毒症的发病率不断上升，每年全球新增数百万脓毒症患者，其中超过1/4患者死亡。
经各国学者的深入研究，目前对脓毒症病理生理机制的认识取得长足进步，临床诊治也取得了显著进展。
免疫损伤在脓毒症发生发展中的机制既往研究发现，脓毒症患者大多可以度过早期的全身炎症反应期（SIRS），但后期代偿性抗炎反应期（CARS）引起的免疫麻痹是脓毒症患者死亡的主要原因，且宿主应对各种刺激因素的免疫功能紊乱和免疫反应失调是脓毒症发病的关键机制。
早期炎症反应过度激活在炎症反应过度激活阶段，中性粒细胞大量产生可损伤正常机体组织，M1型巨噬细胞以及DC通过激活Toll样受体的表达均可释放肿瘤坏死因子α等促炎细胞因子，机体炎症反应过度激活，最终形成“炎性因子风暴”，严重影响机体的正常免疫功能。
后期免疫抑制/免疫麻痹随着脓毒症的进展，逐渐出现免疫抑制，主要表现为机体固有免疫和获得性免疫细胞数量的减少及免疫功能障碍。
中性粒细胞的凋亡增加，M2型巨噬细胞分泌大量抗炎细胞因子，同时，未成熟DC可诱导调节性T细胞的分化与分泌IL-10、IL-35、转化生长因子β等抑制性细胞因子。
获得性免疫细胞也是引起免疫抑制的重要成分，主要表现为T淋巴细胞的凋亡增加、调节性T淋巴细胞的分化增加、辅助性T淋巴细胞（Th1/T h2）比例失调。
上述机制共同作用，使机体丧失正常的免疫功能，逐渐进入免疫麻痹或者免疫抑制阶段（见图1）。
（图1 脓毒症免疫麻痹的生物标志物免疫紊乱与自噬）免疫紊乱与自噬脓毒症发生时，自噬功能障碍导致细胞代谢废物和生物大分子无法得到及时清除，免疫细胞线粒体损伤影响能量的正常生成，线粒体自噬障碍无法及时降解损伤的线粒体，加重了机体的免疫紊乱。
脓毒症的免疫治疗策略早期抗炎治疗效果不佳早期学者认为脓毒症是基于过度炎症反应机制，因此抗炎治疗、抑制非特异性免疫应答、静脉注射免疫球蛋白等免疫调理策略被用于脓毒症治疗。
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2023体外血液吸附治疗脓毒症的研究进展(全文)
脓毒症是由机体对感染的反应失调所致，可导致多脏器的功能受损。
一项基于高收入国家流行病学资料的研究估算，全球范围内，每年至少有530万例患者死于脓毒症及其相关并发症，其住院病死率达17%，是重症患者死亡的最主要原因之一，也是当前全球医疗卫生系统面临的严峻挑战之一。
随着研究的深入对其发病机制有了更进一步的认识，临床救治手段不断完善。
近年来，体外血液吸附作为脓毒症的一种非药物治疗措施逐渐受到重视。
基础和临床研究证明，对于脓毒症特别是脓毒性休克等危重症，体外吸附是一种积极可行的临床选择。
本篇综述主要阐述了已有研究报道或已在临床应用的几种体外血液吸附技术及其相关研究进展。
1 体外血液吸附
体外血液吸附技术是指在体外循环中，通过血液与不同吸附材料的接触，选择性或非选择性地结合清除血液中的毒素或其他有害物质，其主要原理是静电吸引、范德华力、亲脂疏水特性以及三维网状分子筛结构等。
相较于常规血液透析及血液滤过，血液吸附技术具有更强的大、中分子及脂溶性物质清除能力。
理论上而言，通过吸附治疗及时去除血液中的脓毒症相关溶质分子，就有可能阻断一系列的炎症级联反应，恢复促炎和抗炎细胞因子之间的生理平衡，限制疾病的进一步发展。
截至目前，已开发出多种基于不同作用机制的体外血液吸附装置，研究结果亦不尽相同，有待进一
步深入探讨。
2 体外血液吸附治疗脓毒症的机制
2.1 病原体吸附
FcMBL磁性颗粒及滤器Kang等将基因工程改良的甘露糖结合凝集素FcMBL包覆在磁性纳米颗粒表面，利用甘露糖结合凝集素与PAMPs的结合特性，设计出了一种新型病原微生物捕获装置。
经体外研究及动物实验验证，该吸附装置具有较好的生物相容性，可以有效清除血液中的大肠杆菌、金黄色葡萄球菌等多种病原体和毒素，但由于FcMBL磁性颗粒的复杂性及高昂的成本，限制了其临床应用。
该研究团队在此基础上加以改进，制备了FcMBL涂装的聚砜中空纤维滤器。
改良后的装置在5 h内可去除体外血液中90%以上的病原微生物和内毒素，在脓毒症大鼠模型中，这一数据更是高达99%以上。
类似的研究还有将咪唑类离子液体等其他合成配体固定在磁性颗粒表面，以期更高效地清除血液中的各种病原物质及毒素，但这些新的吸附技术目前仍处于探索阶段。
2.2 内毒素吸附
固定多黏菌素B吸附柱：多黏菌素B固定纤维（polymyxin B-immobilized
fiber, PMX）血液灌流是目前最常用的内毒素去除手段之一。
多黏菌素B 是一种阳离子多肽抗生素，能够特异性地结合内毒素分子，进而抑制内毒素活性，但是由于较强的肾毒性和神经毒性，其静脉应用受到了一定限制。
日本东丽公司生产的Toraymyxin是一种在聚苯乙烯纤维上固定多黏菌素B的直接血液灌流柱，可以在选择性吸附内毒素的同时，有效避免多黏菌素B的肾脏及神经损害。
在日本，这种疗法被广泛应用于内毒素血症和脓毒性休克患者，然而，关于其改善患者临床预后等方面的有效性，最近越来越多的临床研究给出了相反的结论。
Nakata等在一项前瞻性队列研究的事后分析中评估了PMX治疗与患者预后之间的关系，结果表明，PMX 血液灌流并不能降低脓毒性休克患者的总体住院病死率，但高龄和高疾病严重程度的群体有可能从中获益更多。
由于缺乏高质量的临床证据，在2021年的国际脓毒症和脓毒性休克管理指南中，并不推荐使用多黏菌素B 血液灌流。
此外，人血清白蛋白、壳聚糖、组氨酸、L-丝氨酸等氨基酸及其他多肽类分子，亦可作为配基固定于不同载体上，通过理化及生物相互作用发挥对内毒素的吸附特性，这些内毒素吸附技术在众多的体内外实验中均展现出了广阔的应用前景。
2.3 细胞因子吸附
2.3.1 PMMA膜
聚甲基丙烯酸甲酯（polymethylmethacrylate, PMMA）膜是一种非选择性高吸附膜，可以捕获相对分子质量高达65 000的介质，除了细胞因子，其对免疫球蛋白轻链以及β2-微球蛋白等中、高相对分子质量物质亦具有较高的吸附能力。
Stasi等报道，PMMA治疗还可以通过调控循环白细胞的基因表达，发挥重要的免疫调节作用。
值得注意的是，PMMA膜高吸附血液滤过进行一段时间后，膜上的结合位点趋于饱和，其清除效率亦随之下降。
此外，由于PMMA膜对血浆蛋白的非选择性吸附，以及因蛋白结构变化而继发的血小板黏附，其堵塞率通常很高。
2.3.2 AN69 ST膜
AN69 ST膜即表面经过特殊处理的聚丙烯腈（AN69）膜，其表面嫁接了一层带正电荷的聚乙烯亚胺（PEI），可以增加膜表面的极性并减少缓激肽的产生，从而解决了原AN69膜生物相容性差的问题。
与聚砜膜等传统滤膜相比，AN69 ST膜具有更强的高迁移率族蛋白B1（HMGB1）及成纤维细胞生长因子-23（FGF-23）清除能力，这或许可以部分解释患者临床症状及预后的改善，但其相关性仍有待更进一步研究来证实。
2.3.3 CytoSorb吸附柱
CytoSorb是一种全血吸附器，具有较高的吸附表面积，其主要由表面覆盖聚乙烯吡咯烷酮的聚苯乙烯二乙烯苯多孔微球组成。
作为一种非选择性
吸附柱，CytoSorb可以从血液中去除多种5 000~60 000范围内的分子，包括各种促炎和抗炎细胞因子、胆红素、胆汁酸等，然而有研究报道，CytoSorb在清除细胞因子的同时，还有可能导致某些治疗性药物及血浆蛋白的大量丢失。
需要注意的是，炎症级联反应是一个极其复杂的过程，各种促炎和抗炎介质之间的动态平衡及相互作用对于维持机体正常的免疫反应、恢复生理稳态至关重要。
不加选择地去除循环细胞因子反而可能不利于炎症的消退，甚至加重炎症损伤，因此，未来应该更倾向于选择性细胞因子吸附装置的开发。
2.4 内毒素兼细胞因子吸附
oXiris膜：同AN69 ST膜相似，oXiris膜也是一种增强型的聚丙烯腈膜，其表面的PEI涂层浓度约为前者的三倍，这使其能够选择性地吸附带负电荷的内毒素分子。
此外，oXiris膜表面接枝有大量肝素，赋予其较强的局部抗凝特性，并且可以减少全身的肝素用量，但也正因如此，oXiris膜并不适用于有肝素过敏史或肝素引起的血小板减少症患者。
oXiris膜是一种半选择性高吸附膜，也是目前市面上唯一一种能够同时吸附内毒素和细胞因子的CRRT滤膜。
Malard等在一项体外研究中将三种不同的体外血液吸附装置进行了比较，结果发现，oXiris具有与Toraymyxin相似的高内毒素吸附性能，此外，其对细胞因子及其他炎症介质的清除效果亦与
CytoSorb相当。
近些年来，oXiris膜被越来越多地用于脓毒症AKI及高内毒素/炎症介质患者的肾脏替代治疗，尤其是在一些欧洲和亚洲国家。
3 结语
血液吸附是一种有前景的辅助治疗策略，其在脓毒症患者的救治中发挥了积极的作用。
但其具体作用机制仍有待进一步探讨，降低患者体内炎症介质负荷及调控白细胞基因表达或许并不能完全解释其治疗效应和临床转归，此外，具体的应用指征、停止时机和抗凝策略等也应是后续研究的焦点。
未来需要学科交叉，期待材料学新的突破并将血液吸附与其他类型的血液净化方式合理优化组合，以求达到更为理想的治疗效果。