药物相互作用引起的药物不良反应病例分析

案例1 螺内酯联合地高辛致地高辛中毒
【药代动力学】：关键点：一种药物引起另一种药物靶部位浓 度变化。
地高辛说明书表明：血管紧张素转换酶抑制（雷米普利）及其受体拮抗 剂可使地高辛血药浓度增高。 阿司匹林肠溶片与地高辛合用：会减少肾对地高辛的清除而增加地高辛 的血浆浓度
文献表明：地高辛与螺内酯联用时，螺内酯可抑制肾小管对地高辛的清 除，导致地高辛血药浓度增加2~3 倍! 地高辛与螺内酯联用时，地高辛 用量应减半；与呋 噻 米长期合用，可引起低血钾 、低血镁 和 地 髙 辛 肾 排 泄 减 少 ， 使 地 髙 辛的 疗 效 和 毒性 均 增 强 。
案例2 华法林联合莫西沙星和阿奇霉素致 血尿
患者 ，女，71 岁，因“肺栓塞”服用华法林治疗，剂量调整 范围在 1. 5 ～ 4. 5 mg qd。服用 8 个月时，因“肺部感染” ，加用莫西沙星 0. 4 g qd 及阿奇霉素0. 5 g qd，此时华法林 剂量为 1. 5 mg qd。7 d 后，出现血尿。立即停用华法林，2 d 后好转。
它们5个在这个老人体内与地高辛发生了什么？
氯沙坦钾 阿司匹林 螺内酯 呋塞米
雷米普利
药物相互作用
药剂学的相互作用 药代动力学的相互作用 药效学的相互作用

一、药代动力学的相互作用

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指某些药物（A）影响另一些药物（B） 的吸收、分布、代谢、排泄，引起B在 其作用靶部位的浓度改变，从而影响药 效。

参考文献：[1]纪丹参.米普利 联合氯沙坦钾治疗原发性高 血压的临床疗效分析[J].中国 医药指南,2014.12(8):125
[2]陈群.雷米普利和氯沙坦钾 对小鼠心肌缺血-再灌注损伤 的心肌保护作用比较[J].中国 现代医生，2012.

地高辛不良反应



（1）常见的反应包括：出现新的 心律失常、胃纳不佳或恶心、呕吐、 下腹痛、异常的无力软弱（电解质 失调）。 （2）洋地黄中毒表现的观察：促 心律失常最重要，最常见者为室性 早搏，其次为房室传导阻滞，阵发 性或非阵发性交界性心动过速，阵 发性房性心动过速伴房室传导阻滞、 心室颤动等；） 胃肠道反应：食欲下降、恶心、呕 吐和中枢神经系统反应：如视力模 糊或“黄视”等在维持量相对少见。
药物相互作用引起的药物不良反应病例分析
案例1 螺内酯联合地高辛致地高辛中毒
患者 ，男，72 岁，4 年前诊断为“扩张型心肌病、左心室附 壁血栓、心律失常”，开始服用地高辛 0. 125mg bid，未监测 血药浓度; 同时服用雷米普利 1. 25 mg qd、氯沙坦钾 25 mg qd、阿司匹林 100 mg qd、螺内酯20 mg qd、呋塞米 20 mg qd。近 1 个月，患者出现喘憋伴双下肢水肿、恶心、厌食、饮 水呛咳、视物发黄，体重减轻约 15 kg。偶有发作性黑曚，晕 倒，呼之不应，持续 3 ～ 5 s 后自行恢复。目前患者地高辛服 用剂量为0. 125 mg qd。 入 院 查 地 高 辛 血 药 浓 度 ﹥ 4.0ng·m L－ 1。考虑为地高辛中毒，停用地高辛，予以补液等 对症治疗，复查地高辛血药浓度 1. 2 ng·m L－ 1，患者病情明 显好转，无喘憋、恶心、厌食等。
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联合应用雷米普利、氯沙坦钾是否安全？


1、采用雷米普利联合氯沙坦钾对原 发性高血压进行治疗能够获得显著疗 效,且治疗过程中患者不良反应发生 率低,症状较轻,因此具备安全性与可 行性。[1] 2、雷米普利和氯沙坦钾对心肌缺血再灌注损伤的心肌均具有保护作用, 但联用并无更优作用[2]
案例2 华法林联合莫西沙星和阿奇霉素致 血尿
分析其原因: 阿奇霉素与莫西沙星与华法林合用时，可导致华 法林的抗凝效果增强。 药动力学改变： 华法林是维生素K 的结构类似物，通过抑制维生素 K 环氧化物 还原酶而发挥药理作用，而阿奇霉素作为广谱抗生素，可杀灭 肠道内产生维生素 K 的肠道菌群，导致体内维生素 K 摄入量 减少，从而使华法林的抗凝效果增强。
血钾低至 2～3 mmol· L-1时，肾小管排出地高辛的功能几 乎完全受阻，使得地高辛肾清除率减低，半衰期延长，故 利尿剂与地高辛合用时，应注意及时补钾。



总结：地高辛与雷米普利、阿司匹林、螺内酯、呋塞米发生 了药代动力学作用；同时与呋塞米可能发生药效学作用。 所以在老年人使用地高辛时，尤其是70岁以上老人和联合用 药时应特别注意监测地高辛血药浓度及电解质浓度，注意观 察地高辛中毒早期表现。
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二、药效学的相互作用

药物（A）与药物（B）作用于同一受 体或不同受体（某些药可改变组织或 受体对另一些药的敏感性，改变体液、 电解质平衡），导致B的药理效应发生 了改变，但血药浓度无明显改变。
案例1 螺内酯联合地高辛致地高辛中毒

【药效学改变】：关键点：血药浓度不变，药物效果改变 地高辛与呋塞米联用时，由于在低血钾状态下，心肌对地 高辛敏感性增强，因此常规剂量的地高辛也易发生中毒， 导致患者心律失常等。
案例1 螺内酯联合地高辛致地高辛中毒
原因分析：以地高辛为主角 【药代动力学】：关键点：一种药物引起另一种药物靶部位浓度变化。 地高辛为由毛花洋地黄提纯制得的强心苷，其特点是排泄较快而蓄积性 较小，临床使用比洋地黄毒苷安全。 吸收：口服主要经小肠上部吸收，吸收不完全，也不规则，口服吸收率 约75%。 分布：吸收后广泛分布到各组织，总体组织分布以肾、心为高，（但骨 骼肌容量大，人体内约50％的地高辛与骨骼肌结合），而老年人肌肉组 织较少，使得地高辛与骨骼肌结合减少，容易导致其血药浓度增高。 代谢与排泄：地高辛在体内转化代谢很少，主要以原形由肾排除，尿中 排出量为用量的50%～70%。


患者不良反应： 出现喘憋伴双下肢水肿、恶心、 厌食、饮水呛咳、视物发黄， 体重减轻约15KG； 偶有发作性黑曚，晕倒，呼之 不应，持续 3~5s 后自行恢复!
这个老人果然是地高辛中毒了。。。。。。

血清治疗窗浓度范围 0.5～ 2ng· L-1。地高辛治疗安全范 围窄，治疗量与中毒量相互 重叠，长期使用易发生蓄积 中毒。中毒症状一般发生在 血药浓度大于2ng· L-1 ）， 正常情况下宜控制在 1.5ng· L-1以下较为安全。

如中毒一旦确诊，必须立即停药，并根据具体情况应用下列药物：①轻 者，口服氯化钾，每次1g，一日3次；若病情紧急，如出现精神失常及严 重心律失常，则用1.5～3g氯化钾，溶于5%葡萄糖500ml中，缓慢静脉滴 注；同时也需补充镁盐，可使用硫酸镁或L-天门冬氨酸钾镁。但肾功能不 全、高钾血症或重症房室传导阻滞者不宜用钾盐。②强心苷引起的房室 传导阻滞、窦性心动过缓、窦性停搏等，可静脉注射阿托品1～5mg， 2～3小时重复1次。③洋地黄苷引起的室性心律失常，以用苯妥英钠效果 较好。对紧急病例，一般先静脉滴注250mg，然后再根据病情继续静脉 滴注100mg或肌内注射100mg，此后可改口服，每日400mg分次服用。 对非紧急病例，仅口服给药即可。利多卡因亦可用于洋地黄苷引起的室 性心律失常和心室颤动。④用药期间忌用钙注射剂。
结论：
通过对上述 2例 ADＲ 的分析发现，药物相互作用导致的 ADＲ 是 联合用药时不容忽视的问题。此时，药师在与医师共同评估患者 的病情是否确实需要联合用药治疗的同时，还应充分分析联合用 药之间的可能发生的相互作用。如存在可能发生的不良相互作用， 应权衡利弊，为患者确定更加合理的药物治疗方案.
案例2 华法林联合莫西沙星和阿奇霉素致 血尿
华法林药动学论： 华法林是一种消旋混合物，由两种具有光学活性的同分异构体R型和S型 等比例构成，通过消化道迅速吸收，具有很高的生物利用度，健康志愿 者口服给药后在体内90分钟即可达到最大血药浓度。消旋华法林的半衰 期是36~42小时，通过结合血浆蛋白(主要是白蛋白)在体内循环。华法林 几乎完全通过肝脏代谢清除，代谢产物具有微弱的抗凝作用。主要通过 肾脏排泄，很少进入胆汁，只有极少量华法林以原形从尿排出，因此肾 功能不全的病人不必调整华法林的剂量。华法林可通过胎盘，胎儿血药 浓度接近母体值，但人乳汁中未发现有华法林存在。