生物制剂治疗类风湿关节炎的最新进展

１８４２塞旦匿堂盘查２Ｑ！Ｑ生箜！ｉ鲞筮！Ｑ塑ａ１．ＴｈｅＣＤｌ６＋ｍｏｎｏｃｙｔｅｓｕｂｓｅｔｐｅｒｍｉｓｓｉｖｅｔＯｉｓｍｏｒｅＩｍｍｕｎｅ５５３—５５９．ＤｅｆｉｃＳ，ｎｄｒ。

２００９。

５２（５）：ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｏｎｓｔａｇｅｓｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｃｕｔｅｉｎｆｅｃｔｉｏｎａｎｄｐｒｅｆｅｒｅｎｔｉａｌｌｙｃｈｒｏｎｉｃｌｉｖｅｒｆａｉｌｕｒｅ［Ｊ］．ＣｌｉｎＥｘｐｈａｔｅｒｓＨＩＶ—Ｉｉｎｖｉｖｏ［Ｊ］．ＪＩｍｍｕｎｏｌ，２００７，１７８（１０）：６５８１－６５８９．［１５］ＷａｓｍｕｔｈｅｔＨＥ，ＫｕｎｚＤ，Ｙａ掣ｎｕｒＥ，ａｃｕｔｅｏｎＩｍｍｕｎｏｌ。

２００６，１４７（１）：１８４一１８８．［１７］ＬｉｎＣＹ。

ＴｓａｉＩＦ，ＨｏＹＰ，ｅｔａ１．ＥｎｄｏｔｏｘｅｍｉａｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓｐａｒａｌｙｓｉｓＪｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｔ０ａ１．Ｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｆａｉｌｕｒｅｃｈｒｏｎｉｃ［１４］ＨａｎＪ，ＷａｎｇＢ，ＨａｒｔＮ，ｅｔａ１．ＣＤｌ４ｒａｔｈｅｒｔｈａｎＣＤｌ４ｌｉｖｅｒｄｉｓｐｌａｙ”ｓｅｐｓｉｓ—ｌｉｋｅ’’ＪＨｅｐａｔｏｌ，ｔｈｅｉｍｍｕｎｅ（ｈｉｇｈ）ＣＤｌ６（４－）（１０ｗ）ＣＯｌ６（＋）ｗｉｔｌｌｄｉｓｅａｓｅＨＩＶ－ｉｎｆｅｃｔｅｄｉｍｍｕｎｅｐａｒａｌｙｓｉｓ［Ｊ］．ｗｉｔｈｃｉｒｒｈｏｓｉｓ［Ｊ］．ｍｏｎｏｅｙｔｅｓｉｎｃｏｒｒｅｌａｔｅｃｈｒｏｎｉｃ２００５，４ｚ（２）：１９５—２０１。

［１６］ＸｉｎｇＴ，ＬｉＬ，ＣａｏＨ，ｅｔａ１．ＡｌｔｅｒｅｄＨｅｐａｔｏｌ，２００７，４６（５）：８１６－８２６．（收稿：２００９—１０—２７编辑：杜冠辉）ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．ＪＡｃｑｕｉｒｉｍｍｕｎｅｆｕｎｃｔｉｏｎｏｆｍｏｎｏｃｙｔ∞ｉｎ生物制剂治疗类风湿关节炎的最新进展隗佳张胜桃类风湿关节炎（ＲＡ）是一类以关节炎为主要临床表现的慢性炎性疾病．以手、足的小关节受累为主．并可累及全身其他系统。

循证医学证实。

合理使用缓解病情的抗风湿药（ＤＭＡＲＤｓ）可以缓解ＲＡ患者病情，延缓骨破坏。

在生物制剂出现以前，传统的抗风湿治疗药物主要帮助患者缓解症状．减轻疼痛、僵硬和关节肿胀，但对关节的损害仍在继续。

随着近年来对ＲＡ发病机制的进一步认识。

生物制剂在近年来逐渐被应用于ＲＡ的治疗。

本文综述近年来用于ＲＡ患者中的生物制剂，探讨其在临床中的最新进展。

ｌ肿瘤坏死因子一ａ拮抗剂在治疗ＲＡ的生物制剂中。

研究最多的是肿瘤坏死因子一ｑ（ＴＮＦ．ｄ）拮抗剂。

研究表明。

病变部位ＴＮＦ．ｑ浓度明显升高时ＲＡ发病的核心因素。

此外。

ＴＮＦ．ｔ＇ｖ拮抗剂是首批在美国上市的治疗ＲＡ的生物制剂．主要包括：英夫利昔单抗、依那西普和阿达木单抗。

Ｉ．１英夫利昔单抗（ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ）英夫利昔单抗（商品名：类克）是－ｒＮＦ．ｄ的全球使用英夫利昔单抗的患者已经超过１００万，其直接针对免疫系统内的特定炎症介质．有助于迅速控制炎症进展。

大量的Ｉ临床研究表明，联合甲氨蝶呤（ＭＴＸ）能快速缓解ＲＡ患者的症状。

降低疾病的活动度［ｉ－ｚ］。

还有对青少年型ＲＡ有效的报道［３】。

由于英夫利昔反复静脉给药可产生抗英夫利昔单抗抗体，应用甲氨蝶呤可减少抗体产生（“，并且随着剂量的增加．ＲＡ患者的ＡＣＲ２０改善率提高．疾病活动指数（ＤＡＳ２８）也明显下降［５。

１．２依那西普（ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ）依那西普是一种人工合成的可溶性ＴＮＦ．Ｑ受体ｐ７５和人免疫球蛋白ＩｓＧｌＦｃ段融合表达形成的蛋白。

其机制为通过特异性地与ＴＮＦ．ａ结合．竞争性地阻断ＴＮＦ．俚与细胞表面的肿瘤坏死因子受体结合．从而阻断体内过高的肿瘤坏死因子作用，抑制由肿瘤坏死因子受体介导的异常免疫反应及炎症过程。

Ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ是第一个被美国ＦＤＡ批准使用于ＲＡ的生物制剂。

其不但能降低炎症指标的水平，还能明显延缓骨质破坏的过程旧７１。

许多临床试验表明，ＥＴＡ联合ＭＴＸ早期应用在ＲＡ患者中要优于单一药物治疗，其长期安全性和疗效已在临床上得到了证明ｉｓ－ｓ］。

１．３阿达木单抗（ａｄａｌｉｍｕｍａｂ）阿达木单抗是一种完全人源化的重组ＴＮＦ－ｅｔ性较好［ｍ】。

在对４０７例ＲＡ患者的研究。

包括７８例早期ＲＡ（４１例ａｄａｌｉｍｕｍａｂ．３７例安慰）和３２９例晚期ＲＡ（１６６例ａｄａｌｉｍｕｍａｂ，１６３例安慰）。

结果显示，早期ＲＡ患者ＡＣＲ２０、５０、７０为６１％、４６．３％和２４．４％，而在晚期ＲＡ中。

ＡＣＲ２０、５０、７０为５６％、３７．３％和１９．９％。

ＨＡＱ在早期ＲＡ患者（０．４４）中也高于晚期患者（Ｏ．２５）。

研究表明，ａｄｌｉｍｕｍａｂ对任何时期的ＲＡ均有效．但对早期ＲＡ患者效果似乎更明显…］。

综上所述。

以上三种药物的安全性和疗效基本相当，当应用英夫利昔单抗治疗效果不佳时．改用依那西普治疗仍能取得很好效果㈦。

应用ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ和ａｄａｌｉｍｕｍａｂ对ＲＡ患者治疗。

其ＨＲＱｏＬ在最初的３个月就已经有很明显的改善［１３】。

在副作用方面，三者略有不同［“】。

有学者［巧］对ＲＡ和强直性脊柱炎患者应用依那西普（５３例）及阿达木单抗（４３例）并进行１年随访，结果显示１４例依那普利患者（２６％）及１７例（加％）阿达木单抗患者停药，有６例服用依那西普患者和１１例服用阿达木单抗的患者因为副作用而停药（主要是感染和输液反应）。

另一项病例对照研究还发现应用英夫利昔单抗或者阿达木单抗相比依那西普是感染结核的高危因素［１６】。

对ｌ１１４例ＲＡ的研究ｃ１７】（包括５１９例ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ，３０３例ａｄａｌｉｍｕｍａｂ及２４２例ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ）有７３例（６．９％）发生了严重的感染，大部分患者是下呼吸道感染（３４．２％）或者皮肤和软组织感染（２０．５％），５例患者有活动性结核。

但ＴＮＦ．ａ的类型与感染及感染部位的发生率没有很大关人鼠嵌合的（２５％鼠蛋白和７５％人蛋白）ＩｇＧＩｋ单克隆抗体，其１９９８年在美国上市，２００７年底在中国上市。

目前．ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００６－５７２５．２０１０．１０．０７６作者单位：４３００３０武汉市．华中科技大学同济医学院附属同济医院血液内科（隗佳），风湿内科（张胜桃）ＩｇＧｌ单克隆抗体。

相比英夫利昔单抗有较低的免疫原性，故较少引起自身免疫样综合征。

为２００２年获ＦＤＡ批准用于治疗对一种或多种抗风湿药物治疗疗效欠佳的中重度活动性ＲＡ。

与ＭＴＸ连用有更好的Ｉｌ缶床疗效并且患者耐受通信作者：张胜桃Ｅ．ｍａｉｌ：ｓ汕∞ｇ＠ｌｊｈ．ｔｊｍｕ．ｅｄｕ．ｃｎ万方数据塞旦匿堂鍪查２Ｑ！Ｑ笙釜堑鲞整！Ｑ塑联。

时都接受１０—２５ｍＳ／周的ＭＴＸ治疗。

２人重组白介素．１受体拮抗剂（ｍ．研究结果显示．在２４周Ｔｏｃｉｌｉｚｕｍａｂ治ＩＲＡ）疗组较安慰剂组出现更多ＡＣＲ２０反应人重组白介素～１受体拮抗剂患者；在不良反应方面．Ｔｏｃｉｌｉｚｕｍａｂ治（ａｎａｋｉｎｒａ，商品名ｋｉｎｅｒｅｔ）是一种天然疗组较之安慰剂组有更多患者发生了的抗急性炎症蛋白．可以调节ｌＬ．１ｑ和至少一个不良事件（８ｍｇ／ｋｇ组１４３ＩＬ一１Ｂ的功能，使ＩＬ．１恢复平衡而发挥例；４ｍｓ／ｋｇ组１５１例；安慰剂组１２９作用。

Ａｎａｋｉｎｒａ于最近获ＦＤＡ批准。

例）。

最为常见的严重不良事件是严重用于改善中重度活动性ＲＡ患者的症感染或虫害侵扰性疾病．其中８ｍｓ／ｋｇ状和体征，减慢关节炎损害的进展，提组有６人报告．４ｍｇ／ｋｇ组有３人报高患者的生活质量。

该药适用人群为年告，安慰剂组有２人报告。

总之，研究结龄≥１８岁、经一种或一种以上抗类风果显示．Ｔｏｃｉｌｉｚｕｍａｂ可作为中重度活动湿药物治疗无效的ＲＡ患者。

应用性ＲＡ患者一个有效的治疗途径。

还有Ａｎｋｉｎｒａ能明显改善活动期ＲＡ患者的一些散在的报道显示．Ｔｏｃｉｌｉｚｕｍａｌ旷对临床症状，延缓Ｘ线骨质破坏进展，减ＲＡ导致的胃肠道淀粉样变性所致的威少致残，从而提高生活质量｜１８］。

在～项胁生命的腹泻有一定疗效㈣。

澳大利为期４８周的前瞻性研究中［１９】，２４周和亚最近一项ＡＭＢｍＯＮ研究［斟】对比了４８周的ＡＣＲ２０为５７％和７３％．ＡＣＲ５０ＭＴＸ与Ｔｏｃｉｌｉｚｕｍａｂ在活动性ＲＡ中的为３３％和４ｌ％．ＡＣＲ７０为１５％和作用，结果显示。

单用Ｔｏｃｉｌｉｚｕｍａｂ优于２３％。

关节疼痛明显改善。

ＤＡＳ２８在２４单用ＭＴＸ．尤其在改善ＲＡ的症状和体周（一１．６８）及４８周（一２．２４）均明显改征方面非常迅速。

在对Ｔｏｃｉｌｉｚｕｍａｂ的善。

最常见的不良反应为输液反三期临床试验中（ＴＯＷＡＲＤ研究）‘引。

应，共有１７例患者退出了临床试验。

Ｔｏｃｉｌｉｚｕｍａｂ联合ＤＭＡＲＤｓ比单纯的其中６例患者是因为无效退出。

试验ＤＭＡＲＤｓ有更高的疗效。

在对其不良反过程中没有发现有机会感染。

研究表应的评估中，尽管有少数患者有感染、明，在传统ＤＭＡＲＤｓ基础上应用ＡＮＫ中性粒细胞减少，肝酶或脂酶增高，但对大多数对ＤＭＡＲＤｓ不敏感ＲＡ患总体不良反应较少。

者是一种有效的并且易耐受的治疗４ＣＤ２０靶向生物制剂选择。

而一项大型的多中心开放的研利妥昔单抗（Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ，美罗华）是究【∞］表明，１００ｍｇ／ｄ的ａｎａｋｉｎｒａ联合一种特异性针对Ｂ淋巴细胞（ＣＤ２０）的ＤＭＡＲＤｓ能改善活动性ＲＡ患者的功人鼠嵌合单克隆抗体．１９９７年获美国能状态。

食品和药品管理局（ＦＤＡ）批准用于治３抗儿－６受体单克隆抗体疗人类恶性、顽固性低分化非霍奇金淋（Ｔｏｃｉｌｉｚｕｍａｂｌ巴瘤。

２００１年ＥｄｗａＭｓ等首次将其试用ＩＬ．６在ＲＡ的发病中起着一定的于ＲＡ患者，取得了满意的疗效．特别作用。

ＴＮＦ．ｄ和ＩＬ．１都可上调ＩＬ．６的是对于难治性和侵蚀性ＲＡ。

表达，诱发一些炎症反应。

ＴｏｃｉｌｉｚｕｍａｂＲｉｔｕｘｉｍａｂ于２００６年被美国ＦＤＡ批准目前在国内尚未上市，但国外的许多多用于治疗ＲＡ。

有研究表明，Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ中心临床试验均证实Ｔｏｃｉｌｉｚｕｍａｂ在对抗肿瘤坏死因子治疗失败的ＲＡ患ＲＡ中的疗效［２１］。

２００９年１月，罗氏公者治疗有效㈨．尤其与ＭＴＸ合用能增司开发的Ｔｏｃｉｌｉｚｕｍａｂ获得欧盟批准．强Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ的疗效［ｍ２８１。

Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ用于治疗中到重度ＲＡ。

研究证实，无论最常见的副作用是输液反应．大约有患者的疾病活动度如何及是否接受过３０％左右患者在第一次用药时发生，ＤＭＡＲＤｓ治疗，Ａｃｔｅｍｒａ单药、Ａｅｔｅｍｒａ＋但通常都是轻到中度，很少会导致停ＭＴＸ、以及Ａｃｔｅｍｒａ＋其他ＤＭＡＲＤｓ能药。

在Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ组尽管机会感染比明显降低患者的临床症状［：－氆］。