新版GMP疑难问题及解答16

♦问题517:已对供应商进行审计，是否可以直接采用供应商报告（鉴别自己做)？

答：鉴别可以自己做，供应商的检验报告可以用来替代其他项目的测试。

点评：药品生产企业建立的物料入厂检验放行程序应考虑对物料质量控制的有效性，结合物料对产品质量的影响程度、供应商审计效果、供应商的服务质量等信患综合评定，确定不同物枓入厂检验、放行的操作程序。通常情况下，企业不应首选只进行鉴别实验。如通过评估已确定入厂只做鉴别实验，其他项目測试采用供应商报告代替，则企业最好定期（按时间或批次数）进行规定的其他项目检验，以确保投入生产的物料达到规定的质量要求。

【附录2原料药第十六条】工艺助剂、有害或有剧毒的原料、其他特殊物料或转移到本企业另一生产场地的物料可以免检，但必须取得供应商的检验报告，且检验报告显示这些物料符合规定的质量标准，还应当对其容器、标签和批号进行目检予以确认。免检应当说明理由并有正式记录。

♦问题518: 化学原料药合成过程中可能会有多种溶剂，用量大、品种多，但不直接参与化学反应（仅仅作为溶剂，为什么按原辅料处理），本人觉得没必要要求这么严格。

答：考虑原料药生产过程中的特殊情况，有关原料药生产中所使用物料应按照附录 2 第四章相关规定执行化学原料药合成过程中使用的多种溶剂应按原料药的原料的管理要求进行管理。

点评：溶剂本身的质量也需控制以确保不会因溶剂的原因给原料药质量带来影响，例如：溶剂带来的杂质可能使产品产生现有分析方法无法检测出的未知杂质或异物。

【附录2 原料药第二十九条】生产的中间控制和取样：

(一) 应当综合考虑所生产原料药的特性、反应类型、工艺步骤对产品质量影响的大小等因素来确定控制标准、检验类型和范围。前期生产的中间控制严格程度可较低，越接近最终工序（如分离和纯化），中间控制越严格。

(二）有资质的生产部门人员可进行中间控制，并可在质量管理部门事先批准的范围内对生产操作进行必要的调整。在调整过程中发生的中间控制检验结果超标通常不需要进行调查。

(三）应当制定操作规程，详细规定中间产品和原料药的取样方法。(四）应当按照操作规程进行取样，取样后样品密封完好，防止所取的中间产品和原料药样品被污染。

♦问题519:原料药中间体的放行谁负责？中间体的质量控制可否定期按照标准全检，日常检測关键项目如水分、含量等？

答：中间体放行可以由质量保证部门的专人负责；中间体检验必须按照企业制订的质量标准进行全检。

点评：企业应当依据药品GMP的要求，结合产品特性、企业的组织管理模式，建立企业针对性的产品、物料、中间体放行程序，确定产品、物料、中间体的放行负责人，并明确规定此类人员的资质、能力要求。企业应当根据自身产品的特性及工艺要求，并经过充分验证，制订切实可行的中间体质量标准（包括取样及检验方法等内容），此标准应当符合药品研制中已确定的中间体标准。已经批准的中间体检验标准，企业必须遵照执行，不得随意删减项目，企业在生产、质量管理的技术更新与提升中，也可以对原有的中间控制标准在充分验证后进行变更。变更如涉及注册工艺与标准事项，应按照《药品注册管理办法》的相关要求执行。

♦问题520:非无菌原料药（用于口服固体制剂）生产时，环境检测可否不必每次都监测微生物项目，环境温湿度范围？工厂可否根据产品情况自行制订？

答：在洁净级别、空调净化系统验证或确认时，企业应按照GMP 或相关文件要求进行检查。同时，企业应根据质量风险管理的原则设计日常监测的项目、标准、频次，以确保系统的有效运行；企业可以根据自身的产品情况制订适合的温湿度控制范围。

点评：对于D级环境的微生物监测，企业应根据质量风险管理的原则，结合自身的产品特点、空调系统净化能力、人员、物料、设备污染控制水平，制订微生物监测要求，确定监测项目、频次及指标。对于某些口服固体制剂 (如口腔贴片、阴道片、外用可溶片等局部用药），药典中有明确的微生物限度要求，其所用原料也需要达到一定微生物限度控制指标，因而不能因为企业生产非无菌原料药就降低对原料药生产环境的微生物监控。2010年版药品 GMP第四十二条规定：“厂房应当有适当的照明、温度、湿度和通风”，企业可以结合产品、工艺特点，以及相关法的规要求，制订适合的温湿度控制范围，其结果应当确保生产和贮存的产品质量以及相关设备性能不会直接或间接受到影响。

♦问题521:关于筛选后不同目数的但同一批次的原料药是否需要分目数规格分别进行取样和检验？

答:如企业同一原料药有不同目数的要求，应分别设立亚批号，并按照不同的亚批次进行取样、检验、放行。

点评：对于多数固体制剂药品生产，所用不同目数的原料药，可能会带来药品吸收与分布的差异，因而粒度分布也是原料药的关键质量指标之一。为确保药品质量的稳定性、均一性，应对不同目数的同一批次原料药分别编制亚批号，按照亚批号进行取样、检验、放行，以保证其可追溯性。亚批号的检验项目可以根据亚

(八）混合可能对产品的稳定性产生不利影响的，应当对最终混合的批次进行稳定性考察。

(九）混合批次的有效期应当根据参与混合的最早批次产品的生产日期确定。

♦问題522:可混合的批数是否有限制？

答：规范并未限定混合的批次。原料药或中间产品的混合未限定混合的批次，但应以一次混合为一批，不可以多次混合为一批。

点评：原料药生产企业在采用混合的生产操作时，应考虑混合批次过多是否会带来产品质量的风险（如对产品杂质、溶剂残留、粒径变化等项目的影响），同时原料药混合批产品需要按照参与混合的最早批次产品的生产日期确定有效期。这样会缩短产品的市场效期。

企业应当综合产品质量风险以及是否便于生产管理，经过充分评估

后确定具体的执行方法。

♦问题523:原料药、中间品、待包装产品或成品的尾料（零头）应如何处理？

答：零头可按预定要求加入下一批号继续使用，也可多个批号的零头混合作为一批使用，此部分零头的使用均需符合“回收”的相关要求。

点评：对于连续生产工艺，企业应当根据产品的质量特性、批间质量指标的一致性以及尾料的质量一致性，经过预先验证，确定尾料的合并使用方法（如数量限制）。在实际生产中，待前批生产结束，经“小清场”后，即可直接开始下一批号产品生产，此时企业还应根据产品、工艺、设备情况尽力降低尾料在全批量产品中所占比例。对于非连续生产工艺，所产生的合格的尾料（零头）可按照2010年版GMP第六章第七节中要求按照回收进行处理。

♦问题524:在原料药生产中，最后成品包装时剩余的少量成品（如0.1〜0,5kg)该如何处理？是跟下一批混批处理，还是做零头销毁处理？或是车间留样做实验研发使用？

答：都可以。

点评: 企业无论采取何种方法处理，均应按照预先批准的文件执并记录其处理过程。如企业决定将零头加入下一批次应按照回收的原则处理；如销毁应当按产品销毁相关程序执行；如转做研发使用，也应符合研发的相关要求，要有正式的文件规定其管理过程，并进行记录。